發(fā)布日期20040420欄目化藥藥物評價>>化藥質(zhì)量控制標(biāo)題ICH確定新的穩(wěn)定性試驗條件的背景介紹作者張明平霍秀敏部門正文內(nèi)容ICH確定新的穩(wěn)定性試驗條件的背景介紹

藥學(xué)組張明平霍秀敏

2003年2月，ICH發(fā)布了在第Ⅲ和第Ⅳ氣候區(qū)藥品注冊的穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則，這將是ICH成員國共同遵循的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。1993年10月頒布的ICHQ1A最初只是為其三個創(chuàng)始成員設(shè)定的，并不適用于地球上其他氣候條件更嚴(yán)酷的地區(qū)。新修訂的指導(dǎo)原則包括了潮濕炎熱的第Ⅳ氣候區(qū)和干燥炎熱的第Ⅲ氣候區(qū)。

一、為什么長期穩(wěn)定性試驗條件選擇30℃/RH65%，而不是30℃/RH70%？

WHO確定第Ⅳ氣候區(qū)穩(wěn)定性試驗條件是經(jīng)過了反復(fù)的科學(xué)驗證。首先列出屬于第Ⅳ氣候區(qū)的幾條標(biāo)準(zhǔn)：1、室外年平均溫度高于22℃；2、計算年平均溫度高于24℃；3、年平均水蒸氣壓高于15毫巴。

表1為在第Ⅳ氣候區(qū)中選出的12個具有代表性的城市，表2為在第Ⅳ氣候區(qū)中隨機(jī)選出的11個城市，表3為12個代表城市和11個隨機(jī)選出城市的平均值?？梢?，選定的12個代表城市與隨機(jī)選出的11個城市的數(shù)值具有很好的相似性。這一結(jié)果反過來也證明了最初選定的12個城市是極具代表性的，同時，也證明了選定的穩(wěn)定性試驗條件可以適用于包括東亞，東南亞，南美和非洲的赤道地區(qū)在內(nèi)的第Ⅳ氣候區(qū)。

表1第Ⅳ氣候區(qū)中選出的12個具有代表性的城市

表2第Ⅳ氣候區(qū)中隨機(jī)選出的11個城市

表3上述23個城市的平均值

第Ⅳ氣候區(qū)的平均測量溫度為26.3℃，平均熱力學(xué)溫度為27.1℃，將長期穩(wěn)定性試驗的溫度設(shè)定為30℃，還有一個安全的緩沖。目前這個設(shè)定溫度已被第Ⅳ氣候區(qū)和第Ⅲ氣候區(qū)的政府廣泛接受。還要為這些地區(qū)的長期穩(wěn)定性試驗設(shè)定一個相對濕度值。在溫度確定為30℃的情況下，空氣中的水分就必須是個恒定值。當(dāng)我們使用第Ⅳ氣候區(qū)的平均絕對濕度值（0.016319kg/kg）時，30℃的相對濕度就是61.3%（RH＝100×PD/PS其中PD為水蒸氣的分壓，PS為在指定溫度下的飽和水蒸氣壓）。因此，第Ⅳ氣候區(qū)的長期穩(wěn)定性試驗條件就設(shè)定為30℃/RH65%，浮動范圍2℃/RH5%。

二、為什么采用30℃/RH65%，而不是30℃/RH60%作為中間試驗條件？

為了減少穩(wěn)定性試驗中對保持不同溫度和濕度的測試樣品數(shù)量的要求，2003年2月ICH頒布的新版ICHQ1A（R）中規(guī)定中間試驗條件為30℃/RH65%，而不是30℃/RH60%。此結(jié)果是基于RH65%和RH60%對穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的影響可以忽略不計的基礎(chǔ)上。

如果測試樣品在加速試驗（40℃/RH75%）條件下6個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生顯著變化，建議在中間試驗（30℃/RH65%）條件下進(jìn)行至少12個月的穩(wěn)定性試驗。

三、為什么采用（50℃/環(huán)境濕度）作為更為劇烈的穩(wěn)定性試驗條件？

除了長期穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則外，ICH還頒布了一些特別的試驗方法以適應(yīng)“特殊運輸條件和氣候地區(qū)”的要求。例如，為了驗證藥品在特別干熱環(huán)境下的穩(wěn)定性，用1批樣品在（50℃/環(huán)境濕度）條件下進(jìn)行最多3個月的穩(wěn)定性試驗。在此情況下，溫度比加速試驗高了10度，濕度與真實環(huán)境相同，且濕度可能會非常低，甚至低于10%。在此條件下考察測試樣品耐干熱的情況。根據(jù)此項試驗結(jié)果，再結(jié)合長期、加速和影響因素試驗的結(jié)果，藥品制造商可以優(yōu)化那些可能在極端干熱環(huán)境下運輸或儲存的產(chǎn)品的包裝。

四、為什么采用25℃/RH80%作為更為劇烈的穩(wěn)定性試驗條件？

為了應(yīng)付濕度極大的情況，ICH指導(dǎo)原則中提出：一批樣品要在25℃/RH80%的條件下進(jìn)行最多3個月的穩(wěn)定性試驗。這種提法與巴西提出的以50℃/RH90%條件下3個月的試驗代替40℃/RH75%條件下6個月的加速試驗的建議是相悖的，而且WHO的指導(dǎo)原則中并不明確是否要在加速試驗以外再作其他試驗。矛盾的焦點是ICH的穩(wěn)定性試驗專家組要引入25℃/RH80%的試驗！這個問題在科學(xué)上和高濕地區(qū)進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗中得到了一些意外的結(jié)果。

格林研究了在不同條件下藥片吸水和解吸的情況，其研究結(jié)果如下：

表4不同條件下藥片吸濕增重的情況

由以上結(jié)果可以看出：1、溫度上升導(dǎo)致吸收的水分下降，16℃/RH60%比31℃/RH70%和41℃/RH84%條件下吸收更多的水分；2、溫度在31℃以上，吸收的水分可能少于溫度相對較低，但濕度恒定的情況，這是因為高溫條件下水的解吸過程也加快；3、在30℃以上，多數(shù)固體制劑的解吸比吸附進(jìn)行得要快。

從格林試驗中我們得到如下結(jié)論：1、30℃以下可以避免水過快地解吸；2、高濕可以促進(jìn)水的吸收，但高于80%便無實際意義，反而會使測試裝置被微生物污染；3、27℃/RH79%條件下吸水最多。

另一個試驗是將對濕敏感的藥物放在敞開的有蓋培養(yǎng)皿中，置于25℃/RH65%、30℃/RH70%和25℃/RH80%的條件下。4個星期后，25℃/RH80%條件下樣品的主藥含量下降了10%；而另外兩個條件下樣品的含量則沒有變化。因此，25℃/RH80%是極端高濕環(huán)境的最優(yōu)化條件。

為測試產(chǎn)品在極端高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性，建議擬上市包裝的一批樣品在25℃/RH80%的條件下進(jìn)行最多3個月的穩(wěn)定性試驗。另外，作為對比還可以測試同樣條件下除去包裝樣品和完全密封包裝樣品如雙層鋁箔）的穩(wěn)定性。

五、為什么長期穩(wěn)定性試驗條件選擇30℃/RH65%，而不是25℃/RH60%？

在ICH新頒布的穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則ICHQ1A（R2）和ICHQ1F中提出：在ICH三個成員的區(qū)域內(nèi)使用30℃/RH65%，而不是25℃/RH60%的長期穩(wěn)定性試驗條件。ICHQ1F指出：在第Ⅰ和第Ⅱ氣候區(qū)，30℃/RH65%是25℃/RH60%長期穩(wěn)定性試驗條件的一個合理的替代。簡言之，如今藥品制造商可能以一組相對簡化的穩(wěn)定性試驗條件來滿足全球各個地區(qū)的注冊要求。這個條件就是30℃/RH65%（長期穩(wěn)定性試驗）和40℃/RH75%（加速穩(wěn)定性試驗）。

但是，在30℃/RH65%條件下并不是所有的藥品都那么穩(wěn)定，且能滿足一定的貨架期要求。因此，對許多廠商來說更為合適的做法是繼續(xù)采用25℃/RH60%的條件來滿足他們的主要市場（美國、加拿大、歐洲、日本、澳大利亞、新西蘭），而僅僅對那些要出口到炎熱潮濕國家的藥品才采用30℃/RH65%的長期穩(wěn)定性試驗條件。

對近期的一些產(chǎn)品來說，可能會使用保護(hù)性更好的包裝，當(dāng)然，也更為昂貴。例如，固體制劑使用雙層鋁箔泡罩包裝。另外的選擇是采用比第Ⅰ和第Ⅱ氣候區(qū)更短的貨架期，或者在標(biāo)識中加入特別的提示。

為測試產(chǎn)品在第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ氣候區(qū)的穩(wěn)定性，并保證該產(chǎn)品有足夠的穩(wěn)定性，建議擬上市包裝的三批樣品在30℃/RH65%的試驗條件下進(jìn)行至少12個月的穩(wěn)定性試驗。

六、能用一組穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)滿足所有國家的注冊要求嗎？

通常，一些第Ⅲ和第Ⅳ氣候區(qū)的國家會要求申請者額外提供產(chǎn)品在高溫和高濕條件下的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)。將來，我們相信，用以上提到的更為劇烈的穩(wěn)定性試驗的正面結(jié)果來說服這些國家該產(chǎn)品是穩(wěn)定的，即使是一些氣候條件非常特別的國家的政府。一個產(chǎn)品如能在以下試驗條件下均能保持穩(wěn)定（30℃/RH65%的長期試驗，6個月40℃/RH75%的加速試驗，3個月50℃試驗，3個月25℃/RH80%試驗），則該產(chǎn)品應(yīng)該能在世界上任何一處的儲存和運輸中保持穩(wěn)定。

表5列出了一個準(zhǔn)備在所有氣候區(qū)銷售的固體制劑的穩(wěn)定性試驗設(shè)計方案。對于包裝于半通透性容器中的半固體制劑和水質(zhì)產(chǎn)品則應(yīng)考慮不同的試驗設(shè)計方案。

表5全球適用的穩(wěn)定性試驗設(shè)計樣例

以上介紹了ICH確定新的穩(wěn)定性試驗條件的經(jīng)過及試驗依據(jù)，目的是讓讀者了解ICH制訂該指導(dǎo)原則的思路和過程，并能在以后的研發(fā)工作中結(jié)合所研制產(chǎn)品的具體情況借鑒這種思路和有關(guān)的技術(shù)要求。

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審評二部張明平霍秀敏

2003年2月，ICH發(fā)布了在第Ⅲ和第Ⅳ氣候區(qū)藥品注冊的穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則，這將是ICH成員國共同遵循的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。1993年10月頒布的ICHQ1A最初只是為其三個創(chuàng)始成員設(shè)定的，并不適用于地球上其他氣候條件更嚴(yán)酷的地區(qū)。新修訂的指導(dǎo)原則包括了潮濕炎熱的第Ⅳ氣候區(qū)和干燥炎熱的第Ⅲ氣候區(qū)。

一、為什么長期穩(wěn)定性試驗條件選擇30℃/RH65%，而不是30℃/RH70%？

WHO確定第Ⅳ氣候區(qū)穩(wěn)定性試驗條件是經(jīng)過了反復(fù)的科學(xué)驗證。首先列出屬于第Ⅳ氣候區(qū)的幾條標(biāo)準(zhǔn)：1、室外年平均溫度高于22℃；2、計算年平均溫度高于24℃；3、年平均水蒸氣壓高于15毫巴。

表1為在第Ⅳ氣候區(qū)中選出的12個具有代表性的城