納米藥物在乳腺癌治療中的應(yīng)用梅承翰;徐戎【摘要】納米醫(yī)學(xué)是納米技術(shù)的分支，其將納米技術(shù)的原理與方法應(yīng)用于醫(yī)學(xué)。納米粒子獨(dú)特的尺寸使其具有獨(dú)特和優(yōu)良的材料特性。納米粒子以最小的侵襲性進(jìn)行藥物遞送，提高了藥物治療的靶向性。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)發(fā)病率正逐年攀升。傳統(tǒng)的治療方法雖有效，但存在諸多不足。近年來納米藥物的快速發(fā)展，為解決這些難題提供了新的思路與方案。納米載藥系統(tǒng)種類繁多，包括脂質(zhì)體、聚合物、抗體、金屬、磁性物質(zhì)、碳、陶等多種有機(jī)或無機(jī)材料。納米藥物的靶向策略包括被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向等，均可增強(qiáng)藥物在腫瘤部位的蓄積。特定的納米粒子也可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。隨著納米藥物的快速發(fā)展，其在乳腺癌的臨床應(yīng)用也日趨廣泛，已有多種納米藥物進(jìn)入臨床研究或上市。%ObjectiveNanomedicineisabranchofnanotechnology;itappliesscientificprinciplesandestablishedmethodsofnanotechnologyinhealthcare.Smallsizednanoparticlesexhibituniquematerialproperties.Nanoparticletherapeuticagentscanbedeliveredwithminimalinvasivenessinvivo,andreactmorespecificallytotargettissues.Breastcanceristhemostcommoncanceramongwomen.Itsincidenceincreaseseveryyearglobally.Conventionaltherapeuticmethodsforbreastcancerareeffective,buthavemanylimitations.Inrecentyearstherapiddevelopmentofnanotechnologymedicineprovidesnewsolutionsforthoseproblems.Therearemanytypesofnanoengineereddrugdeliverysystems(nDDS),eachwithdistinguishingproperties,includingorganicandinorganicmaterials,forexampleliposomes,polymers,antibodies,metals,magnets,carbonsandceramics.Nanomedicinemayhavepassiveandactivetargetingstrategies.Bothcanenhancetheaccumulationofthedrugintumorsites.Specificnanoparticlescanalsokillordamagetumorcells.Asitsresearchadvancesfast,awideapplicationofnanomedicineintreatingbreastcancerisgettingadopted.Manyagentsandformulationsofnanomedicineareapprovedforclinicaltrialsorapprovedforprescription.【期刊名稱】《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》【年(卷)，期】2015(000)010【總頁(yè)數(shù)】5頁(yè)(P1267-1271)【關(guān)鍵詞】納米載藥系統(tǒng);癌,乳腺;納米醫(yī)學(xué);靶向治療【作者】梅承翰;徐戎【作者單位】華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，武漢430030;華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，武漢430030【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R945;R737.9納米材料有著特殊的尺寸依賴性，在某種尺度時(shí)物質(zhì)會(huì)表現(xiàn)出特殊的理化性質(zhì)。由不同材料組成，理化性質(zhì)和種類不同的納米載藥系統(tǒng)(nanoengineereddrugdeliverysystems，nDDS)已用于多種疾病的診斷和治療。運(yùn)用納米技術(shù)改變藥物性質(zhì)、增加溶解度、降低循環(huán)過程中的降解、將藥物富集于預(yù)定作用部位，可以在增加藥效的同時(shí)降低副作用。納米載藥系統(tǒng)中研究較為成熟的是脂質(zhì)體、納米聚合物、金納米殼、納米晶體、C-60、硅及二氧化硅納米粒和超順磁納米微粒。本文將介紹納米技術(shù)在乳腺癌治療中的進(jìn)展。1納米載藥系統(tǒng)活性分子因體內(nèi)滯留時(shí)間、溶解度、穩(wěn)定性、選擇性等問題，會(huì)限制它們的藥理作用。納米藥物的應(yīng)用旨在克服上述問題，使納米載體靶向輸送藥物到達(dá)作用部位。隨著20世紀(jì)60年代脂質(zhì)體的發(fā)現(xiàn)及20世紀(jì)70年代中葉出現(xiàn)的聚合物-藥物復(fù)合物，衍生出納米載藥系統(tǒng)。其粒徑更小，可特異靶向，因而具有降低毒副作用、延長(zhǎng)釋放時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。納米載藥系統(tǒng)的一些特性及其設(shè)計(jì)要求如下。①無毒材料和可降解制品，應(yīng)選擇無毒，特別是對(duì)人體健康無毒的原材料。②直徑(10~200nm)和形狀，何種大小最有效尚無定論，目前在眾多的遞送系統(tǒng)中，該直徑范圍的粒子最為有效，還應(yīng)注意顆粒形狀的影響。③活性藥物的包封，為保證有效性，活性藥物須包封于納米載體內(nèi)，表面修飾在體外效果較好，但體內(nèi)效果會(huì)因網(wǎng)狀內(nèi)皮組織而降低。④生理?xiàng)l件下的膠體穩(wěn)定性，納米載體表面修飾后，需在生理環(huán)境的相應(yīng)溶液pH、離子強(qiáng)度、分子相互作用和溫度條件下，抗沉聚。⑤清除機(jī)制:需有一可行的清除機(jī)制，以避免納米載體的蓄積和對(duì)全身的影響。⑥清除時(shí)間長(zhǎng)，納米粒子具有抗聚集效應(yīng)，且給藥后易被機(jī)體清除，應(yīng)盡量避免出現(xiàn)這些情況，以促進(jìn)其在循環(huán)系統(tǒng)中保持較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間，使盡可能多的納米粒子靶向腫瘤細(xì)胞。⑦體內(nèi)控制釋放藥物應(yīng)有一觸發(fā)機(jī)制，如腫瘤內(nèi)酸性環(huán)境、成熟內(nèi)涵體，以釋放包封藥物進(jìn)入靶組織。⑧選擇性靶向細(xì)胞或組織，納米粒子應(yīng)與表面靶分子結(jié)合，以使癌變組織有最高的攝取量，并對(duì)健康組織的副作用降至最低［1］。已有大量的納米載藥系統(tǒng)如脂質(zhì)體、納米粒(nanoparticles)、樹狀大分子、膠束、納米棒等，用于疾病治療，其中已有一些治療癌癥、傳染病、內(nèi)分泌失調(diào)的納米藥物上市。納米載藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、生物降解/不可降解聚合物、抗體、金屬、磁性物質(zhì)、碳、陶瓷、病毒衣殼蛋白等多種材料［2］。多種納米載藥系統(tǒng)的異同見表1。2納米藥物的乳腺癌治療作用納米技術(shù)通過增加腫瘤治療位點(diǎn)的藥物遞送，提高乳腺癌的治療效果。藥物遞送可通過以下幾種機(jī)制:被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、腫瘤部位直接注射、光療和放療［3］。被動(dòng)靶向作用充分利用腫瘤組織的增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)。主動(dòng)靶向基于腫瘤組織中高表達(dá)的生物標(biāo)志物和受體。納米粒與抗體或者化學(xué)治療（化療）藥物連接，可特異性地將藥物遞送至病變組織。腫瘤直接治療包含微創(chuàng)治療和高選擇性靶向腫瘤組織的無創(chuàng)方法。2.1被動(dòng)靶向很多對(duì)乳腺癌有效的化療藥物，因副作用嚴(yán)重，而使其臨床應(yīng)用受限。多柔比星?？赡軐?dǎo)致患者心臟毒性和心臟衰竭。將多柔比星與聚乙烯亞胺共載入人血清清蛋白納米粒，與游離的多柔比星比較，對(duì)乳腺癌細(xì)胞毒性作用更強(qiáng)［4］。多柔比星納米粒攝入細(xì)胞后，相較于快速釋放的游離多柔比星，納米粒子裝載的藥物釋放更為緩慢。清蛋白結(jié)合型紫杉醇是另一被動(dòng)靶向，且能顯著提高療效的納米藥物［5］。透過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入癌組織的清蛋白結(jié)合型紫杉醇，在腫瘤內(nèi)藥物濃度更高，較游離型高出5倍［6］。且治療后乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)，低劑量組生存期也顯著延長(zhǎng)［7］。表1各類納米粒子載藥系統(tǒng)的特性比較Tab.1Comparisonofnano-engineereddrugdeliverysystems*1PRINT:非濕潤(rùn)模板粒子復(fù)制技術(shù)納米顆粒材料粒徑/nm攜帶的治療藥物優(yōu)勢(shì)缺陷可生物降解的聚合物10~100質(zhì)粒DNA，蛋白質(zhì)，低分子量有局部藥物持續(xù)遞送，可達(dá)數(shù)周不溶顆粒的胞吐作用;合成后功能固化；若調(diào)整表面功能特性，可能需要新的合成通路。陶瓷材料＜100蛋白質(zhì)，DNA,化療藥，高分子量易制備，水分散性，在生物環(huán)境中材料毒性;不溶顆粒的胞吐作用;有機(jī)化合物穩(wěn)定合成耗時(shí);表面修飾而非包封。金屬＜50蛋白質(zhì)，DNA，化療藥顆粒小，表面修飾后遞送表面積材料毒性;不溶顆粒的胞吐作用;大合成耗時(shí)；表面修飾而非包封聚合物膠束＜100蛋白質(zhì)，DNA，化療藥其疏水核心適合水溶性低的藥物材料毒性;合成耗時(shí);合成后功能固化。樹狀大分子＜10化療藥，抗菌藥、抗病毒藥，DNA，適用于疏水性和親水性藥物可能使用有毒材料;合成耗時(shí)；合高分子量有機(jī)化合物成后功能固化;若調(diào)整表面功能特性，可能需要新的合成通路。脂質(zhì)體50~100化療藥，蛋白質(zhì)，DNA全身毒性降低，循環(huán)時(shí)間增加合成后功能固化;包封藥物會(huì)有一些泄漏;膠體穩(wěn)定性差。PRINT*120-2000化療藥，蛋白質(zhì)，DNA，顯影劑可精確控制大小、形狀及表面功材料依賴性毒性能特性鈣、磷、硅20~60化療藥，RNA，高低分子量的有機(jī)制備簡(jiǎn)單，適用于親水性或疏水包封材料限制了在水或有機(jī)溶劑機(jī)化合物化合物，顯影劑性藥物，生理環(huán)境具膠體穩(wěn)定中的溶解性，溶解與pH相關(guān)，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)藥物遞送，由生物可吸收材料組成2.2主動(dòng)靶向乳腺癌等多種腫瘤中，存在過度表達(dá)的生物素受體，將生物素連接到納米藥物，可增強(qiáng)納米粒的胞內(nèi)攝取，攝取量可增加6倍。介孔硅顆粒容積大，可裝載多種治療和成像藥物。還可與靶向藥物如抗體、肽、核酸、生物素等連接。近來研究者采用介孔硅顆粒裝載多柔比星，利用寡核苷酸適配子靶向至乳腺癌細(xì)胞，熒光成像結(jié)果顯示其可被乳腺癌細(xì)胞大量攝取，而無寡核苷酸適配子的納米粒和帶陰性對(duì)照寡核苷酸適配子的納米粒則攝取極少［8］。某些乳腺癌細(xì)胞亞型中HER2/neu受體過度表達(dá)。將納米粒共載紫杉醇及特異靶向HER2/neu受體的曲妥株單抗(赫賽汀)，抗腫瘤療效可顯著增強(qiáng)，較單用曲妥株單抗的細(xì)胞毒作用增加4倍，較單用紫杉醇的細(xì)胞毒作用增加2倍［9］。西羅莫司的腫瘤組織特異性差、溶解度低、毒副作用大，故其應(yīng)用受限。羥基乙酸共聚物［poly(lactic-coglycolicacid),PLGA］納米粒裝載西羅莫司，細(xì)胞攝取量可增加3倍。進(jìn)一步耦聯(lián)EGFR抗體靶向至乳腺癌細(xì)胞，細(xì)胞攝取量可增加50倍［10］。納米載體可使干擾RNA的體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性提高、免受降解［11］。GREBOWSKI等［12］用超順磁性氧化鐵納米粒攜載靶向癌癥抗凋亡基因BIRC5的siRNA，可使腫瘤壞死增加、腫瘤體積明顯減小。2.3直接殺傷腫瘤細(xì)胞無毒輻射如近紅外(nearinfrared，NIR)、振蕩磁場(chǎng)，可被納米粒子，如富勒烯、碳納米管、金納米結(jié)構(gòu)、量子點(diǎn)、氧化鐵等吸收和轉(zhuǎn)換輻射能為活性氧或高熱，選擇性殺死癌細(xì)胞。納米粒的優(yōu)勢(shì)在于，可通過共價(jià)連接組織特異性分子或磁納米粒，在外磁場(chǎng)的輔助下，定位于腫瘤。這有助于減少非靶向性腫瘤治療的最危險(xiǎn)副作用——對(duì)健康組織的損害。2.4光動(dòng)力療法臨床上已將光動(dòng)力療法用于乳腺癌治療［13］。早期的光動(dòng)力療法利用聚合物和無機(jī)納米粒作為被動(dòng)載體，提升疏水性光敏劑的溶解性［14］。現(xiàn)在量子點(diǎn)、鈦氧化物及富勒烯已可直接作為光敏劑，其腫瘤細(xì)胞殺傷作用已為體外實(shí)驗(yàn)所證實(shí)［15-16］。為發(fā)揮光動(dòng)力療法的體內(nèi)作用，研究者提出了三步反應(yīng)策略［17］:位于腫瘤部位的納米粒被易穿過軟組織的外部輻射(如NIR)照射后，在腫瘤內(nèi)發(fā)出可見光;反過來又激活連接在粒子表面的光敏劑分子，產(chǎn)生殺傷細(xì)胞的單線態(tài)氧［14］。應(yīng)用NIR(980nm)照射產(chǎn)生的大量單線態(tài)氧，可高效誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231、4T1)死亡［18］，較傳統(tǒng)光動(dòng)力療法可更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)［19］。2.5隱型(stealth)納米載藥系統(tǒng)通過表面修飾或聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)聚合物連接，使納米載藥系統(tǒng)不被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)所發(fā)現(xiàn)，可以降低調(diào)理作用［20］。PEG因其柔性鏈、構(gòu)型多樣特性，能起到〃蛋白防護(hù)劑”的作用?？稍黾尤芙舛?、生物相容性、循環(huán)時(shí)間，并降低血小板聚集和免疫原性。PEG還可與小顆粒連接(如酶、細(xì)胞因子和抗體)，以增加分子量而高于腎過濾閾值。然而PEG化會(huì)降低內(nèi)吞效率。目前有很多商業(yè)化的PEG納米載藥系統(tǒng)(如Doxil?，Xyotax?，Lipoplatin?)。聚甲基丙烯酸羥丙酯是另一種隱型聚合物，目前在臨床試驗(yàn)階段(耦聯(lián)多柔比星、喜樹堿和紫杉醇)［21］。3納米藥物在乳腺癌中臨床應(yīng)用已有多種類型的納米藥物應(yīng)用于臨床腫瘤治療，包括病毒載體、藥物結(jié)合物、脂質(zhì)體、聚合物納米載體和無機(jī)納米粒子。多種治療乳腺癌的納米藥物也已上市，而一些尚處于臨床試驗(yàn)階段［22-23］，見表2。目前抗癌納米藥物中最為成功的是藥物結(jié)合物?；钚运幬锍煞止矁r(jià)連接靶向抗體、肽或聚合物。結(jié)合物通常是單或低聚物，旨在提高藥物的靶向遞送，但不影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性或生物降解。而基于脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、糖鏈或合成聚合物的納米載體包封藥物，無需共價(jià)連接藥物［23］。聚合物-藥物結(jié)合物納米載藥系統(tǒng)，通過增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)(EPR)效應(yīng)實(shí)現(xiàn)腫瘤中的蓄積。水解聚馬來酸酐(hydroxypropylmethacrylate，HPMA)共聚物-多柔比星結(jié)合物(PK1)是一新型抗癌藥，較游離多柔比星可顯著降低心臟毒性和禿頭癥。H期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其在乳腺癌中活性顯著［23］。與抗體-藥物結(jié)合物比較，脂質(zhì)體載藥量可高3~4倍°Doxil?是PEG化多柔比星脂質(zhì)體，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤和艾滋病相關(guān)卡波濟(jì)肉瘤治療。在B期臨床試驗(yàn)中，紫杉醇耐藥的乳腺癌患者應(yīng)用Doxil?,相較于用長(zhǎng)春瑞濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合絲裂霉素C,生存時(shí)間有所延長(zhǎng)［24］。在另一B期臨床試驗(yàn)中，Doxil?與傳統(tǒng)多柔比星療效相似，而心臟毒性、骨髓抑制、嘔吐和脫發(fā)等不良反應(yīng)明顯降低［25］。Abraxane?(ABI-007)即清蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel)，是目前上市的唯—聚合物納米粒。紫杉醇水溶性差，其可溶解于聚氧乙烯蓖麻油，而該溶劑恰易導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。將紫杉醇包裹入清蛋白納米粒，無需蓖麻油即可解決溶解性問題。在B期臨床試驗(yàn)中，Abraxane較于Taxol?(多柔比星)療效更佳，毒性更低［26］。由于Abraxane?的成功，推進(jìn)水溶性Genexol-PM?紫杉醇聚合物膠束的研究。該膠束由PEG、PLA共聚物組成，目前在韓國(guó)已批準(zhǔn)用于乳腺癌和肺癌治療，在美國(guó)和俄羅斯處于H期臨床試驗(yàn)階段。已開展的I期和H期臨床試驗(yàn)均證實(shí)Genexol-PM?具有顯著的抗腫瘤活性，提高最大耐受劑量[27]。表2用于乳腺癌治療的納米載藥系統(tǒng)的研發(fā)Tab.2Researchanddevelopmentonnano-engineereddrugfortreatingbreastcancer載體名稱名稱劑型藥物研發(fā)狀態(tài)脂質(zhì)體Doxil?(Caelyx?)PEG化脂質(zhì)體多柔比星上市Myocet?非PEG化脂質(zhì)體多柔比星上市2B3-101(to-BBB)谷胱甘肽配體多柔比星I/H期臨床DPX-0907復(fù)合脂質(zhì)體HLA-A2-限制性肽，I/H期臨床T輔助肽，多核苷酸佐劑Endo-Tag-1脂質(zhì)體紫杉醇H期臨床L-Annamycin脂質(zhì)體AnnamycinI期臨床LEP-ETU脂質(zhì)體紫杉醇I/H期臨床ThermodoxTM熱激活PEG化脂質(zhì)體多柔比星B期臨床聚合物納米粒子ABI-008清蛋白結(jié)合型(nab)多西紫杉醇H期臨床Abraxane?清蛋白結(jié)合型(nab)紫杉醇上市聚合物膠束NK-012PEG-PGA聚合物膠束SN-38H期臨床NK-105PEG-PAA聚合物膠束紫杉醇H/B期臨床Genexol-PM?PEG-PLA膠束紫杉醇上市/H期臨床聚合物-藥物復(fù)合納米粒PK1(FCE28068)HPMA-drug多柔比星H期臨床PEG-SN38PEG-drugSN-38H期臨床NKTR-102PEG-drug伊立替康B期臨床4結(jié)束語(yǔ)納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，有望解決某些長(zhǎng)期困擾臨床的難題。現(xiàn)已開發(fā)出大量獨(dú)特的納米粒，它們具有不同的粒徑、形狀、電荷、表面修飾、載藥量和治療效果。隨著研究的不斷深入與轉(zhuǎn)化，納米醫(yī)學(xué)將有更廣闊的發(fā)展前景，其在乳腺癌的治療中也會(huì)發(fā)揮更大的作用。參考文獻(xiàn)ADAIRJH,PARETTEMP,ALTNOGLUEI,etal.Nanoparticulatealternativesfordrugdelivery[J].AcsNano,2010,4(9):4967-4970.FELICEB,PRABHAKARANMP,RODRGUEZAP,etal.Drugdeliveryvehiclesonanano-engineeringperspective[J].MaterSciEnginC,2014,41:178-195.GROBMYERSR,MORSEDL,FLETCHERB,etal.Thepro-miseofnanotechnologyforsolvingclinicalproblemsinbreastcancer[J].JSurgOncol,2011,103(4):317-325.ABBASIS,PAULA,SHAOW,etal.Cationicalbuminnanoparticlesforenhanceddrugdeliverytotreatbreastcancer:preparationandinvitroassessment[J].JDrugDeliv,2012,2012:686108.doi:10.1155/2012/686108.CUCINOTTOI,FIORILLOL,GUALTIERIS,etal.Nanoparticlealbuminboundpaclitaxelinthetreatmentofhumancancer:nanodeliveryreachesprime-time?[J].JDrugDeliv,2013,2013:905091.doi:10.1155/2013/905091.DESAIN,TRIEUV,YAOZ,etal.Increasedantitumoractivity,intratumorpaclitaxelconcentrations,andendothelialcelltransportofcremophor-free,albumin-boundpaclitaxel,ABI-007,comparedwithcremophor-basedpaclitaxel[J].ClinCancerRes,2006,12(4):1317-1324.HUCMJ,ZHANGL.Nanoparticle-basedcombinationtherapytowardovercomingdrugresistanceincancer[J].BiochemPharm,2012,83(8):1104-1111.LEEAL,WANGY,CHENGHY,etal.Theco-deliveryofpaclitaxelandHerceptinusingcationicmicellarnanoparticles[J].Biomaterials,2009,30(5):919-927.HOGEMANN-SAVELLANOD,BOSE,BLONDETC,etal.Thetransferrinreceptor:apotentialmoleculari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