第十六章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病

GeneticDiseaseoftheNervousSystemDepartmentofNeurologySecondAffiliatedHospitalHarbinMedicalUniversity第十六章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病

GeneticDiseaseo1Geneticdiseaseofnervoussystem1、Introduction

2、FriedreichAtaxia3、SpinocerebellarAtaxia(SCA)4、Charcot-Marie-ToothDisease掌握：

1、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的主要臨床特征、臨床表現(xiàn)。2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷。Geneticdiseaseofnervoussys2熟悉：

1、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的病因、發(fā)病機(jī)制。2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的病因、發(fā)病機(jī)制。3、腓骨肌萎縮癥(CMT)的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷。熟悉：3第一節(jié)GeneralIntroduction1.ConceptionGeneticdiseaseofthenervoussystem是指由于生殖細(xì)胞（germcell）或受精卵（zygote）中的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)缺欠(deficiency)為主要臨床表現(xiàn)的疾病。

CongenitalDiseaseFamilyDisease第一節(jié)GeneralIntroduction1.Co4ClassificationandGeneticpatternMonogenicDisordersPolygenicDisordersMitochondrialDisordersChromosomeDisordersClassificationandGeneticpat51.Monogenicdisorders：Thebasereplacement,Insert,Deletion,repeatorabnormalexpansionofsinglegene.

Autosomaldominantdisorders

Autosomalrecessivedisorders

X-linkeddominantdisorders X-linkedrecessivedisorders

動(dòng)態(tài)突變性遺傳

CommonDiseases:Charcot-Marie-Tooth,Duchennemusculardystrophy,WilsonDisease,HereditaryAtaxia1.Monogenicdisorders：Thebase62.polygenicdisorders:areinfluencedbygenesincomplexwayswhicharepoorlyunderstoodbutinvolvetheinteractionofmultiplegenesandinteractionsbetweengenesandenvironmentalfactors

Thecommonpolygenicdisorders:

Epilepsy,migraineandarteriosclerosis.

2.polygenicdisorders:arei7

3.線粒體遺傳病(mitochondrialdisorders)Mitochondrialdisordersarecausedbymutationofmitochondrion(numberorstructure)，Theyarematernalinheritance.

opticatrophyandmitochondrialencephalomyopathy.

4.Chromosomedisorders Chromosomedisordersarecausedbythenumberorconstructionabnormalitiesofchromosome.forexample：Down’syndrome

3.線粒體遺傳病(mitochondrialdis8SymptomsandphysicalsignsClinicalfeaturesareofdiversity,includecommonandspecificsymptomsCommonsymptoms:Specificsymptoms

Symptomsandphysicalsigns91.Commonsymptoms:MentalretardationandDisturbanceofbehaviorLanguagedysfunction,dementiaSeizure、Nystagmus,Paraesthesia(感覺異常)Involuntarymovement(不自主運(yùn)動(dòng))、AtaxiaandDystonia(肌張力障礙)

Muscleatrophy

還可有五官畸形、脊柱裂、弓型足、指（趾）畸形、皮膚毛發(fā)異常和肝脾腫大；

第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件102.Specificsymptom：肝豆?fàn)詈俗冃浴狵-F環(huán)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥—結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張結(jié)節(jié)性硬化癥—面部皮脂腺瘤神經(jīng)纖維瘤—皮膚牛奶咖啡斑

第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件11第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件12第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件13第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件14第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件15

4.Diagnosis:(1).臨床資料的搜集：尤其是發(fā)病年齡、性別、獨(dú)特的癥狀和體征，如牛奶咖啡斑(2).系譜分析(pedigreeanalysis)可判斷有無(wú)遺傳病和區(qū)分類型(3).常規(guī)輔助檢查:Includebiochemistry,Electrophysiology,ImagingstudiesandPathology對(duì)診斷和鑒別診斷具有重要意義，如：假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良—血清學(xué)；肝豆?fàn)詈俗冃浴邈~蘭蛋白、血清銅和尿銅;腓骨肌萎縮癥—神經(jīng)活檢;脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),橄欖腦橋小腦萎縮的頭顱MRI;

4.Diagnosis:16(4).geneticdiagnosis：

1)染色體檢查(karyotypeanalysis)： 染色體數(shù)目異常； 染色體結(jié)構(gòu)畸變(constructiveaberration):2)基因診斷(genedetection)： 方法包括:SouthernHybridization，PCR3)Geneproductiondetection： 假性肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良--測(cè)定肌細(xì)胞膜上抗肌萎縮蛋白(dystrophin)

(4).geneticdiagnosis：175.treatmentandPrevention

Noeffectivetreatment基因治療(genetherapy)是指應(yīng)用基因工程技術(shù)來(lái)更換、校正或增補(bǔ)基因，以達(dá)到治療遺傳病的目的，但目前基因治療還很不成熟；其他治療包括：Operation;medicinetherapy；Diettherapy；symptomtherapy;rehabilitation。5.treatmentandPrevention18Prevention：important遺傳咨詢（geneticcounseling)；避免近親結(jié)婚；攜帶者檢測(cè)(carrierdetection)；產(chǎn)前診斷；選擇性人工流產(chǎn)(selectiveabortion)；Prevention：important19第二節(jié)hereditaryataxia1.Conception：HereditaryataxiaisagroupofinheritedanddegenerativedisordersofCNS.Characterizedbyslowlyprogressiveataxia.Thesedisordersshowconsiderableclinicvariability.But,geneticbackground,ataxiaandspinocerebellarlesionaremainlyclinicalfeaturesofthem.第二節(jié)hereditaryataxia1.C202.Classification:Traditionalclassificationbypathologicfindings:SpinalAtaxia;SpinocerebellarAtaxia;Cerebellarataxia;Newclassificationbytheonsetofage,clinicalfeatures,Geneticpatternandlocationofgenemutation（參考表16-1）byHarding(1993)p.2702.Classification:21Friedreich型共濟(jì)失調(diào)Friedreichreportthisdiseasefirstlyin1863，Itsincidencerateis2/100000，Itisaearly-onsetataxiaandtransmittedbyautosomalrecessiveinheritanceFriedreich型共濟(jì)失調(diào)221.EtioligyandPathogenesisFriedreichataxia(FRDA)是由位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q13-21.1)基因缺陷所致。95%以上的病人有該基因第18號(hào)內(nèi)含子(intron)GAA異常擴(kuò)增（66~1700次），正常人GAA重復(fù)42次以下，擴(kuò)增的GAA形成的異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄(genetranscription)。Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物Frataxin蛋白主要位于spinalcord、Skeletonmuscle、heartandliver細(xì)胞線粒體(mitochondrion)的內(nèi)膜，可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。1.EtioligyandPathogenesis232.Pathology

Posteriorcolumnsandlateralcolumnofspinalcordaremainlyinvolved，thespinalcordisthin，especiallyinthoracalspinalcord。Microscopecanfindthatcelllossofposteriorcolumn,spinocerebellartract,pyramidaltractdegenerate,dorsalrootgangliaandClarke’scolumn；peripheralnervedemyelinationandgliosis；brainstem、cerebellumandbrainarerarelyinvolved；Cardiomyopathyandheartcellhypertrophy。2.Pathology243.clinicalfindings(1)．Theageofonsetis8-15yearsoldercommonly,withmoreexpandedrepeatscorrelatingwithearlieronset。(2).Theinitialsymptomisprogressivegaitataxia,followedbyataxiaofalllimbswithin2years.usually,bothlegsareaffectedsimultaneously,difficultyinstandingandwalkingsteadily；thehandsusuallybecomeclumsymonthoryearsafterthegaitdisorderwithintentiontremor；Dysarthricspeechappearsafterthearmsareinvolved(rarelyisthisanearlysymptom)。3.clinicalfindings25(3)．Physicalexamination:可見水平眼震(horizontalnystagmus)，垂直性(vertical)和旋轉(zhuǎn)性(rotatory)眼震較少;雙下肢肌無(wú)力，肌張力低(muscletonedecreased)，跟膝脛試驗(yàn)(Heel-knee-shin)和閉目難立征(Rombergsign)陽(yáng)性；下肢音叉震動(dòng)覺(vibrationsense)和關(guān)節(jié)位置覺(jointpositionsense)減退是早期體征；后期可有Babinskisign,Muscleatrophy，occasionally,sphincterdistubances；(3)．Physicalexamination:26約25%患者有視神經(jīng)萎縮(opticatrophy);75%有上胸段脊柱側(cè)(kyphoscoliosis)，50%有弓形足(pescavus)；85%有心律紊亂、心臟雜音；10%~20%伴有糖尿病(diabetes)。(4)．通常起病15年后臥床（bedridden），多于40~50歲死于感染或心臟病。第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件274.investigativestudies(1).skeletonfilmshowskeletalabnormalities；CT或MRI示脊髓變細(xì)，cerebellumandbrainstemarerarelyinvolved；(2).心電圖(electrocardiograph):常有T波倒置、心律紊亂及傳導(dǎo)阻滯；(3).Echocardiography:Hypertrophy；(4).視誘發(fā)電位(visualevokedpotential):Amplitudedecreased；(5).腦脊液(cerebrospinalfluid):normalprotein；(6).DNA分析FRDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。4.investigativestudies285.Diagnosisanddifferentialdiagnosis(1).Diagnosis:Earlyonset;SlowlyProgressiveAtaxiafrombothlegstoarms;Dysarthria,Nystagmus,tendonreflexabsentandBabinskisign；lossofvibratoryandjointpositionsense;Kyphoscoliosis，Pesvacus，heartlesion;MRI顯示脊髓萎縮，則不難診斷;FRDA基因GAA異常擴(kuò)增，可確定診斷。

5.Diagnosisanddifferential29

(2)不典型病例需與其他疾病鑒別慢性變性疾病和脫髓鞘性疾病(demyelinativedisease),Charcot-Marie-ToothDisease；還應(yīng)與VitE缺乏和β-脂蛋白缺乏引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別，后兩者可查血清VitE和β-脂蛋白的含量以鑒別之。6.treatmentnoeffectivetreatmentisavailable，輕癥病人給予支持療法，康復(fù)(rehabilitation)治療；重癥者可手術(shù)矯治弓形足等畸形；用胞二磷膽堿、毒扁豆堿可能有一定的療效。

(2)不典型病例需與其他疾病鑒別30脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SpinocerebellarataxiaSCA）SCA是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，包括SCA1-10……………….Thecommonfeature:onsetinmiddlelife、autosomaldominanthereditaryandataxia.Harding根據(jù)有無(wú)眼肌麻痹(ophthalmoplegia)、錐體外系(extrapyramidal)癥狀及視網(wǎng)膜色素變性(retinalpigmentdegeneration)歸納為三組十個(gè)亞型(表16-1)，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)，SCA1-2在意大利、英國(guó)多見，中國(guó)、德國(guó)和葡萄牙以SCA3最常見。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（Spinocerebellaratax311.etiologyandpathogenesisSCA有共同的突變機(jī)制，即相應(yīng)的基因外顯子(exon)CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增,產(chǎn)生多聚谷氨酰胺鏈(SCA8除外)，產(chǎn)生毒性功能，共同的突變機(jī)制也是造成SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同的原因。然而，每一SCA亞型的基因位于不同的染色體，其基因大小及突變部位均不相同（見16-1表），SCA各亞型的臨床表現(xiàn)也有差異，如有的伴有眼肌麻痹(ophthalmoplegia)，有的伴有視網(wǎng)膜色素變性，病理?yè)p害的部位和程度也有所不同，這提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用之外，可能還有其它因素參與發(fā)病。1.etiologyandpathogenesis322.pathologyThecommonpathologicallesionofSCAisincerebellum、brainstem，withthedegenerativespinalcord.但各亞型也有其特點(diǎn)，如：

SCA1:lossofneuroninbrainstemandcerebellum，spinocerebellartractandposteriorcolumnareusuallyinvolved，很少累及黑質(zhì)（blackmatter）、basalgangliaandanteriorcorncell；SCA2:nucleiofinferiorolivary.Ponsandcerebellum；SCA3:pontineandspinocerebellartractSCA7:Retinalneuron

degeneration。2.pathology333.clinicalfindingsSCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型的癥狀相似，交替重疊，其共同臨床表現(xiàn)是：(1).一般在30~40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，但也有兒童期及70歲起病者。(2).首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而出現(xiàn)雙手笨拙及意向性震顫(intentiontremor);可見眼震,眼慢掃視運(yùn)動(dòng)陽(yáng)性,dementiaanddistalmuscleatrophy；Dystonia,increasedtendonreflex,pathologicalreflex,spasticgaitandsenseofvibrationandproprioceptionabsent。3.clinicalfindings34(3).均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同一SCA家系中發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重，是SCA非常突出的表現(xiàn)。一般起病后10~20年患者不能行走。(4).除了上述共同的癥狀和體征外，各亞型也具各自的特點(diǎn)而構(gòu)成不同的疾病。如SCA1的眼肌麻痹(ophthalmoplegia)，尤其上視不能較突出；SCA2的上肢腱反射減弱或消失，眼慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯；SCA3的肌萎縮、面肌(facial)及舌肌(glossal)纖顫(fasciculation)、眼瞼退縮形成凸眼；(3).均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同一SCA家系中發(fā)病年齡逐代35SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀也較輕；SCA6的早期大腿肌肉痙攣(spasm)、下視震顫、復(fù)視(diplopia)和位置性眩暈(vertigo)；SCA7的特征性癥狀是視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出;SCA8常有發(fā)音困難(dysarthria)；SCA10的純小腦征和癲(epilepsy)發(fā)作;SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀也較輕；364.Labstudies(1).CTorMRshowcerebellarandbrainstematrophy，especiallyponsandthemiddlepeduncleofcerebellumatrophy;(2).brainstemevokedpotentialmaybeabnormal;(3).Electromyographyshowperipheralnervelesion；(4).normalcerebrospinalfluid；(5).確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞進(jìn)行PCR分析，檢測(cè)相應(yīng)基因CAG擴(kuò)增的情況;4.Labstudies375.diagnosisanddifferentialdiagnosis根據(jù)典型的共性癥狀；結(jié)合(magneticresonanceimagingMRI)檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮；排除其它累及小腦和腦干的變性病即可確診;基因診斷確定其亞型及CAG擴(kuò)增次數(shù)是確診的goldenstandard。

5.diagnosisanddifferential38不典型病例需與多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、CJD及感染引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別。6.treatmentNospecifictreatmentavailableuntilnow.對(duì)癥及康復(fù)治療可緩解癥狀。不典型病例需與多發(fā)性硬化(multiplescl39第三節(jié)腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-ToothDiseaseCMT)Introduction:CMTorhereditarymotorsensoryneuropathy(HMSN).Charcot.MarieandToothreportitfirstlyin1886,Itisthemostcommontypeofhereditarymotorsensoryneuropathy.theincidencerateis1/2500。第三節(jié)腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Toot40Classification:I型:nerveconductionvelocitylessthan38cm/s.include3subtypes1A,1Band1Cbygenelocation.II型:nerveconductionvelocitynormalornearlynormal。Include4subtypes:2A、2B、2Cand2D.以CMT1A型最常見。Classification:411.etiologyandpathologenesis

ThemajorityofCMTisautosomaldominantheredity，Theminorityofitistransmittedbyotherhereditarypatterns.(1).CMT1A：致病基因定位于17p11.2-12，該基因編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22(PMP22)，它的重復(fù)突變導(dǎo)致PMP22基因過(guò)度表達(dá)(over-expression)，使周圍髓鞘蛋白(myelinprotein)增加；另有一小部分病人因周圍神經(jīng)髓鞘蛋白PMP22基因的點(diǎn)突變，產(chǎn)生異常PMP22蛋白而致??；(2).CMT2型：autosomaldominantheredity，與其有關(guān)的基因至少定位于三個(gè)位點(diǎn),分別位于1,3,7號(hào)染色體上.1.etiologyandpathologenesis422.PathologyTheaxonandmyelinsheathsofperipheralnerveareinvolved，thedistalpartsofnervemorethantheproximal。

I型神經(jīng)纖維呈對(duì)稱性節(jié)段性脫髓鞘，部分髓鞘再生，Schwann細(xì)胞增生與修復(fù)，形成“洋蔥頭”(onion-bulb)樣結(jié)構(gòu)，造成運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢

II型為軸突變性(axondegeneration)，運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變不明顯；前角細(xì)胞(anteriorhorncell)數(shù)量輕度減少，Themusclesoccurgroupatrophy(簇狀萎縮)。當(dāng)累及感覺后根纖維時(shí)，薄束變性比楔束更嚴(yán)重；theautosomalnervoussystemremainsrelativelyintact。2.Pathology433.clinicalfindingsCMTI型(脫髓鞘型)：(1)theageofonsetislatechildhoodandadolescence.thesymmetricalchronicdegenerationofperipheralnerveresultindistalmuscleatrophy，多數(shù)患者開始是足和下肢，數(shù)月至數(shù)年可波及到手肌和前臂肌，extensorsareinvolvedearly,Flexorisnormal,產(chǎn)生馬蹄內(nèi)翻足和爪形足(clawfoot)畸形，footdrop及跨閾步態(tài)。常伴有脊柱側(cè)彎。3.clinicalfindings44

(2)檢查可見受累肢體肌肉萎縮，小腿肌肉和大腿的下1/3肌肉(thelowerthirdofthethighmuscleweakandatrophy)，justlikestorklegorinvertedchampagnebottle，手肌萎縮，并波及前臂肌肉，變成爪形手。很少波及肘以上部分;Thetendonreflexareabsentintheinvolvedlimbs；深淺感覺減退可從遠(yuǎn)端開始，呈手套、襪子樣分布；伴有自主神經(jīng)功能障礙和營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，Rarely,thesensorylossissevere,andperforatingulcersmayappear。(2)檢查可見45(3)病程非常緩慢，在很長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)都很穩(wěn)定，顱神經(jīng)通常不受累。部分病人雖然存在基因突變，但無(wú)肌無(wú)力和肌萎縮，僅有弓形足或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，有的甚至完全無(wú)臨床癥狀。CMTII型(軸索型)：lateonset，muscleatrophyoccuratadult，clinicalfeaturesarethesameasCMTI型.Butlighterthanit；CSF:Proteinisnormal。(3)病程非常緩慢，在很長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)都很穩(wěn)定，464.Labstudies(1)．檢查神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NerveconductionvelocityNCV)對(duì)分型至關(guān)重要。CMT1型運(yùn)動(dòng)NCV從正常的50米/秒減慢為38米/秒以下，CMT2型NCV接近正常。(2)．X連鎖顯性遺傳患者腦干聽覺誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位異常，軀體感覺誘發(fā)電位的中樞和周圍傳導(dǎo)速度減慢。4.Labstudies47(3)．MuscleBiopsy:neurogenicatrophy;(4).NerveBiopsy:CMTI型的周圍神經(jīng)改變主要是脫髓鞘和雪旺氏細(xì)胞增生形成“onionbulb”；CMTII型主要是軸突變性。神經(jīng)活檢還可排除其他遺傳性神經(jīng)病。(5)．cerebrospinalfluid:normal，少數(shù)病例蛋白含量增高。(3)．MuscleBiopsy:neuroge485.Diagnosisanddifferentialdiagnosis臨床診斷依據(jù)：(1).兒童期或青春期出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的對(duì)稱性雙下肢無(wú)力；(2).Storkleg，footdrop,higharches可有脊柱側(cè)彎；(3).tendonreflexdecreasedorabsent，commonlywithparesthesia；(4).familyhistory；(5).theslownerveconductionvelocity;nervebiopsyshowneurogenicatrophy；(6).GenedetectionfindCMT1Agenerepeat。5.Diagnosisanddifferential49CMT1型與CMT2型的鑒別：(1).theageofonset：1型12歲左右，2型25歲左右；(2).NCV：1型明顯減慢，2型正?；蚪咏?；(3).基因診斷：1型為17號(hào)染色體短臂(17p11.2)1.5Mb長(zhǎng)片段(其中包含PMP22基因)的重復(fù)或PMP22基因的點(diǎn)突變(1A)；2型為1號(hào)染色體短臂(1p35～36)的基因突變(2A)。CMT1型與CMT2型的鑒別：50DifferentialDiagnosis:(1)遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(distalmusculardystrophy)：四肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力、肌萎縮、漸向上發(fā)展，需與CMT鑒別；但該病成年起病，肌電圖顯示肌源性損害，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正?？少Y鑒別。(2).家族性淀粉樣多神經(jīng)病(familymyeloidpolyneuropathy)：臨床較難區(qū)分，需借助神經(jīng)活檢或DNA分析。(3).慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy)：進(jìn)展相對(duì)較快，CSF蛋白含量增多，強(qiáng)的松治療效果較好。DifferentialDiagnosis:51(4)慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥(chronicprogressivespinalmuscularatrophy)：該病的肌萎縮分布和病程類似CMT病，但感覺一般不受累，EMG顯示為前角損害。(5)遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮(hereditaryataxiawithmuscularatrophy)：又稱Roussy-Lévy綜合征。兒童期緩慢起病，表現(xiàn)腓骨肌萎縮、弓形足、脊柱側(cè)凸、四肢腱反射減弱或消失、站立不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、手震顫等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，肌電圖運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢；與CMT不同或認(rèn)為是CMT變異型。(4)慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥(chronicprog527.treatmentandprevention(1).Nospecifictreatmentisknown，主要是對(duì)癥治療和支持療法，垂足或足畸形可穿著矯型鞋。(2).預(yù)防應(yīng)首先進(jìn)行基因診斷，確定先證者(proband)的基因型，然后利用胎兒絨毛、羊水或臍帶血，分析胎兒的基因型以建立產(chǎn)前診斷，終止妊娠。8.prognosisThisillnessprogressveryslowly.大多數(shù)患者可存活數(shù)十年，對(duì)癥處理可提高患者生活質(zhì)量。7.treatmentandprevention53第十六章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病

GeneticDiseaseoftheNervousSystemDepartmentofNeurologySecondAffiliatedHospitalHarbinMedicalUniversity第十六章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病

GeneticDiseaseo54Geneticdiseaseofnervoussystem1、Introduction

2、FriedreichAtaxia3、SpinocerebellarAtaxia(SCA)4、Charcot-Marie-ToothDisease掌握：

1、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的主要臨床特征、臨床表現(xiàn)。2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷。Geneticdiseaseofnervoussys55熟悉：

1、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的病因、發(fā)病機(jī)制。2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的病因、發(fā)病機(jī)制。3、腓骨肌萎縮癥(CMT)的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷。熟悉：56第一節(jié)GeneralIntroduction1.ConceptionGeneticdiseaseofthenervoussystem是指由于生殖細(xì)胞（germcell）或受精卵（zygote）中的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)缺欠(deficiency)為主要臨床表現(xiàn)的疾病。

CongenitalDiseaseFamilyDisease第一節(jié)GeneralIntroduction1.Co57ClassificationandGeneticpatternMonogenicDisordersPolygenicDisordersMitochondrialDisordersChromosomeDisordersClassificationandGeneticpat581.Monogenicdisorders：Thebasereplacement,Insert,Deletion,repeatorabnormalexpansionofsinglegene.

Autosomaldominantdisorders

Autosomalrecessivedisorders

X-linkeddominantdisorders X-linkedrecessivedisorders

動(dòng)態(tài)突變性遺傳

CommonDiseases:Charcot-Marie-Tooth,Duchennemusculardystrophy,WilsonDisease,HereditaryAtaxia1.Monogenicdisorders：Thebase592.polygenicdisorders:areinfluencedbygenesincomplexwayswhicharepoorlyunderstoodbutinvolvetheinteractionofmultiplegenesandinteractionsbetweengenesandenvironmentalfactors

Thecommonpolygenicdisorders:

Epilepsy,migraineandarteriosclerosis.

2.polygenicdisorders:arei60

3.線粒體遺傳病(mitochondrialdisorders)Mitochondrialdisordersarecausedbymutationofmitochondrion(numberorstructure)，Theyarematernalinheritance.

opticatrophyandmitochondrialencephalomyopathy.

4.Chromosomedisorders Chromosomedisordersarecausedbythenumberorconstructionabnormalitiesofchromosome.forexample：Down’syndrome

3.線粒體遺傳病(mitochondrialdis61SymptomsandphysicalsignsClinicalfeaturesareofdiversity,includecommonandspecificsymptomsCommonsymptoms:Specificsymptoms

Symptomsandphysicalsigns621.Commonsymptoms:MentalretardationandDisturbanceofbehaviorLanguagedysfunction,dementiaSeizure、Nystagmus,Paraesthesia(感覺異常)Involuntarymovement(不自主運(yùn)動(dòng))、AtaxiaandDystonia(肌張力障礙)

Muscleatrophy

還可有五官畸形、脊柱裂、弓型足、指（趾）畸形、皮膚毛發(fā)異常和肝脾腫大；

第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件632.Specificsymptom：肝豆?fàn)詈俗冃浴狵-F環(huán)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥—結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張結(jié)節(jié)性硬化癥—面部皮脂腺瘤神經(jīng)纖維瘤—皮膚牛奶咖啡斑

第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件64第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件65第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件66第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件67第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件68

4.Diagnosis:(1).臨床資料的搜集：尤其是發(fā)病年齡、性別、獨(dú)特的癥狀和體征，如牛奶咖啡斑(2).系譜分析(pedigreeanalysis)可判斷有無(wú)遺傳病和區(qū)分類型(3).常規(guī)輔助檢查:Includebiochemistry,Electrophysiology,ImagingstudiesandPathology對(duì)診斷和鑒別診斷具有重要意義，如：假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良—血清學(xué)；肝豆?fàn)詈俗冃浴邈~蘭蛋白、血清銅和尿銅;腓骨肌萎縮癥—神經(jīng)活檢;脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),橄欖腦橋小腦萎縮的頭顱MRI;

4.Diagnosis:69(4).geneticdiagnosis：

1)染色體檢查(karyotypeanalysis)： 染色體數(shù)目異常； 染色體結(jié)構(gòu)畸變(constructiveaberration):2)基因診斷(genedetection)： 方法包括:SouthernHybridization，PCR3)Geneproductiondetection： 假性肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良--測(cè)定肌細(xì)胞膜上抗肌萎縮蛋白(dystrophin)

(4).geneticdiagnosis：705.treatmentandPrevention

Noeffectivetreatment基因治療(genetherapy)是指應(yīng)用基因工程技術(shù)來(lái)更換、校正或增補(bǔ)基因，以達(dá)到治療遺傳病的目的，但目前基因治療還很不成熟；其他治療包括：Operation;medicinetherapy；Diettherapy；symptomtherapy;rehabilitation。5.treatmentandPrevention71Prevention：important遺傳咨詢（geneticcounseling)；避免近親結(jié)婚；攜帶者檢測(cè)(carrierdetection)；產(chǎn)前診斷；選擇性人工流產(chǎn)(selectiveabortion)；Prevention：important72第二節(jié)hereditaryataxia1.Conception：HereditaryataxiaisagroupofinheritedanddegenerativedisordersofCNS.Characterizedbyslowlyprogressiveataxia.Thesedisordersshowconsiderableclinicvariability.But,geneticbackground,ataxiaandspinocerebellarlesionaremainlyclinicalfeaturesofthem.第二節(jié)hereditaryataxia1.C732.Classification:Traditionalclassificationbypathologicfindings:SpinalAtaxia;SpinocerebellarAtaxia;Cerebellarataxia;Newclassificationbytheonsetofage,clinicalfeatures,Geneticpatternandlocationofgenemutation（參考表16-1）byHarding(1993)p.2702.Classification:74Friedreich型共濟(jì)失調(diào)Friedreichreportthisdiseasefirstlyin1863，Itsincidencerateis2/100000，Itisaearly-onsetataxiaandtransmittedbyautosomalrecessiveinheritanceFriedreich型共濟(jì)失調(diào)751.EtioligyandPathogenesisFriedreichataxia(FRDA)是由位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q13-21.1)基因缺陷所致。95%以上的病人有該基因第18號(hào)內(nèi)含子(intron)GAA異常擴(kuò)增（66~1700次），正常人GAA重復(fù)42次以下，擴(kuò)增的GAA形成的異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄(genetranscription)。Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物Frataxin蛋白主要位于spinalcord、Skeletonmuscle、heartandliver細(xì)胞線粒體(mitochondrion)的內(nèi)膜，可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。1.EtioligyandPathogenesis762.Pathology

Posteriorcolumnsandlateralcolumnofspinalcordaremainlyinvolved，thespinalcordisthin，especiallyinthoracalspinalcord。Microscopecanfindthatcelllossofposteriorcolumn,spinocerebellartract,pyramidaltractdegenerate,dorsalrootgangliaandClarke’scolumn；peripheralnervedemyelinationandgliosis；brainstem、cerebellumandbrainarerarelyinvolved；Cardiomyopathyandheartcellhypertrophy。2.Pathology773.clinicalfindings(1)．Theageofonsetis8-15yearsoldercommonly,withmoreexpandedrepeatscorrelatingwithearlieronset。(2).Theinitialsymptomisprogressivegaitataxia,followedbyataxiaofalllimbswithin2years.usually,bothlegsareaffectedsimultaneously,difficultyinstandingandwalkingsteadily；thehandsusuallybecomeclumsymonthoryearsafterthegaitdisorderwithintentiontremor；Dysarthricspeechappearsafterthearmsareinvolved(rarelyisthisanearlysymptom)。3.clinicalfindings78(3)．Physicalexamination:可見水平眼震(horizontalnystagmus)，垂直性(vertical)和旋轉(zhuǎn)性(rotatory)眼震較少;雙下肢肌無(wú)力，肌張力低(muscletonedecreased)，跟膝脛試驗(yàn)(Heel-knee-shin)和閉目難立征(Rombergsign)陽(yáng)性；下肢音叉震動(dòng)覺(vibrationsense)和關(guān)節(jié)位置覺(jointpositionsense)減退是早期體征；后期可有Babinskisign,Muscleatrophy，occasionally,sphincterdistubances；(3)．Physicalexamination:79約25%患者有視神經(jīng)萎縮(opticatrophy);75%有上胸段脊柱側(cè)(kyphoscoliosis)，50%有弓形足(pescavus)；85%有心律紊亂、心臟雜音；10%~20%伴有糖尿病(diabetes)。(4)．通常起病15年后臥床（bedridden），多于40~50歲死于感染或心臟病。第十六章-神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病課件804.investigativestudies(1).skeletonfilmshowskeletalabnormalities；CT或MRI示脊髓變細(xì)，cerebellumandbrainstemarerarelyinvolved；(2).心電圖(electrocardiograph):常有T波倒置、心律紊亂及傳導(dǎo)阻滯；(3).Echocardiography:Hypertrophy；(4).視誘發(fā)電位(visualevokedpotential):Amplitudedecreased；(5).腦脊液(cerebrospinalfluid):normalprotein；(6).DNA分析FRDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。4.investigativestudies815.Diagnosisanddifferentialdiagnosis(1).Diagnosis:Earlyonset;SlowlyProgressiveAtaxiafrombothlegstoarms;Dysarthria,Nystagmus,tendonreflexabsentandBabinskisign；lossofvibratoryandjointpositionsense;Kyphoscoliosis，Pesvacus，heartlesion;MRI顯示脊髓萎縮，則不難診斷;FRDA基因GAA異常擴(kuò)增，可確定診斷。

5.Diagnosisanddifferential82

(2)不典型病例需與其他疾病鑒別慢性變性疾病和脫髓鞘性疾病(demyelinativedisease),Charcot-Marie-ToothDisease；還應(yīng)與VitE缺乏和β-脂蛋白缺乏引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別，后兩者可查血清VitE和β-脂蛋白的含量以鑒別之。6.treatmentnoeffectivetreatmentisavailable，輕癥病人給予支持療法，康復(fù)(rehabilitation)治療；重癥者可手術(shù)矯治弓形足等畸形；用胞二磷膽堿、毒扁豆堿可能有一定的療效。

(2)不典型病例需與其他疾病鑒別83脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SpinocerebellarataxiaSCA）SCA是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，包括SCA1-10……………….Thecommonfeature:onsetinmiddlelife、autosomaldominanthereditaryandataxia.Harding根據(jù)有無(wú)眼肌麻痹(ophthalmoplegia)、錐體外系(extrapyramidal)癥狀及視網(wǎng)膜色素變性(retinalpigmentdegeneration)歸納為三組十個(gè)亞型(表16-1)，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)，SCA1-2在意大利、英國(guó)多見，中國(guó)、德國(guó)和葡萄牙以SCA3最常見。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（Spinocerebellaratax841.etiologyandpathogenesisSCA有共同的突變機(jī)制，即相應(yīng)的基因外顯子(exon)CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增,產(chǎn)生多聚谷氨酰胺鏈(SCA8除外)，產(chǎn)生毒性功能，共同的突變機(jī)制也是造成SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同的原因。然而，每一SCA亞型的基因位于不同的染色體，其基因大小及突變部位均不相同（見16-1表），SCA各亞型的臨床表現(xiàn)也有差異，如有的伴有眼肌麻痹(ophthalmoplegia)，有的伴有視網(wǎng)膜色素變性，病理?yè)p害的部位和程度也有所不同，這提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用之外，可能還有其它因素參與發(fā)病。1.etiologyandpathogenesis852.pathologyThecommonpathologicallesionofSCAisincerebellum、brainstem，withthedegenerativespinalcord.但各亞型也有其特點(diǎn)，如：

SCA1:lossofneuroninbrainstemandcerebellum，spinocerebellartractandposteriorcolumnareusuallyinvolved，很少累及黑質(zhì)（blackmatter）、basalgangliaandanteriorcorncell；SCA2:nucleiofinferiorolivary.Ponsandcerebellum；SCA3:pontineandspinocerebellartractSCA7:Retinalneuron

degeneration。2.pathology863.clinicalfindingsSCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型的癥狀相似，交替重疊，其共同臨床表現(xiàn)是：(1).一般在30~40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，但也有兒童期及70歲起病者。(2).首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而出現(xiàn)雙手笨拙及意向性震顫(intentiontremor);可見眼震,眼慢掃視運(yùn)動(dòng)陽(yáng)性,dementiaanddistalmuscleatrophy；Dystonia,increasedtendonreflex,pathologicalreflex,spasticgaitandsenseofvibrationandproprioceptionabsent。3.clinicalfindings87(3).均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同一SCA家系中發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重，是SCA非常突出的表現(xiàn)。一般起病后10~20年患者不能行走。(4).除了上述共同的癥狀和體征外，各亞型也具各自的特點(diǎn)而構(gòu)成不同的疾病。如SCA1的眼肌麻痹(ophthalmoplegia)，尤其上視不能較突出；SCA2的上肢腱反射減弱或消失，眼慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯；SCA3的肌萎縮、面肌(facial)及舌肌(glossal)纖顫(fasciculation)、眼瞼退縮形成凸眼；(3).均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同一SCA家系中發(fā)病年齡逐代88SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀也較輕；SCA6的早期大腿肌肉痙攣(spasm)、下視震顫、復(fù)視(diplopia)和位置性眩暈(vertigo)；SCA7的特征性癥狀是視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出;SCA8常有發(fā)音困難(dysarthria)；SCA10的純小腦征和癲(epilepsy)發(fā)作;SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀也較輕；894.Labstudies(1).CTorMRshowcerebellarandbrainstematrophy，especiallyponsandthemiddlepeduncleofcerebellumatrophy;(2).brainstemevokedpotentialmaybeabnormal;(3).Electromyographyshowperipheralnervelesion；(4).normalcerebrospinalfluid；(5).確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞進(jìn)行PCR分析，檢測(cè)相應(yīng)基因CAG擴(kuò)增的情況;4.Labstudies905.diagnosisanddifferentialdiagnosis根據(jù)典型的共性癥狀；結(jié)合(magneticresonanceimagingMRI)檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮；排除其它累及小腦和腦干的變性病即可確診;基因診斷確定其亞型及CAG擴(kuò)增次數(shù)是確診的goldenstandard。

5.diagnosisanddifferential91不典型病例需與多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、CJD及感染引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別。6.treatmentNospecifictreatmentavailableuntilnow.對(duì)癥及康復(fù)治療可緩解癥狀。不典型病例需與多發(fā)性硬化(multiplescl92第三節(jié)腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-ToothDiseaseCMT)Introduction:CMTorhereditarymotorsensoryneuropathy(HMSN).Charcot.MarieandToothreportitfirstlyin1886,Itisthemostcommontypeofhereditarymotorsensoryneuropathy.theincidencerateis1/2500。第三節(jié)腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Toot93Classification:I型:nerveconductionvelocitylessthan38cm/s.include3subtypes1A,1Band1Cbygenelocation.II型:nerveconductionvelocitynormalornearlynormal。Include4subtypes:2A、2B、2Cand2D.以CMT1A型最常見。Classification:941.etiologyandpathologenesis

ThemajorityofCMTisautosomaldominantheredity，Theminorityofitistransmittedbyotherhereditarypatterns.(1).CMT1A：致病基因定位于17p11.2-12，該基因編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22(PMP22)，它的重復(fù)突變導(dǎo)致PMP22基因過(guò)度表達(dá)(over-expression)，使周圍髓鞘蛋白(myelinprotein)增加；另有一小部分病人因周圍神經(jīng)髓鞘蛋白PMP22基因的點(diǎn)突變，產(chǎn)生異常PMP22蛋白而致??；(2).CMT2型：autosomaldominantheredity，與其有關(guān)的基因至少定位于三個(gè)位點(diǎn),分別位于1,3,7號(hào)染色體上