長效支氣管擴張劑噻托溴銨陳巍;時國朝【摘要】Chronicobstructivepulmonarydiseaseandasthmaareachronicrespiratorydiseasecharacterizedbyairlfowobstruction,forwhichbronchodilatorisoneoftheprimarytherapies.Tiotropiumbromideisalong-actinganticholinergicbronchodilator.Thisreviewdescribesitspharmacologicalcharacteristics,clinicalresearches,tolerabilityandcombinedtreatmentwithotherdrugs.% 慢性阻塞性肺病和哮喘都是以氣流受限為特征的肺部疾病，支氣管擴張劑是主要治療藥物類別之一。噻托漠銨為長效抗膽堿能藥，能持續(xù)擴張支氣管。本文就噻托漠銨的藥理學(xué)性質(zhì)、臨床研究、不良反應(yīng)及與其他藥物聯(lián)合治療的研究進展作一概要介紹?！酒诳Q】《上海醫(yī)藥》【年(卷)，期】2013(000)015【總頁數(shù)】5頁(P6-9,10)【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺病;哮喘;支氣管擴張劑;抗膽堿能藥;噻托漠銨【作者】陳巍;時國朝【作者單位】上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科上海200025;上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科上海200025【正文語種】中文【中圖分類】R974人的氣道具有靜態(tài)張力，主要受膽堿能神經(jīng)（迷走神經(jīng)）的控制。抗膽堿能藥可阻斷膽堿能受體、改變迷走神經(jīng)的張力，不僅可擴張支氣管、而且可使氣道的幾何形狀趨于正常，從而改善肺功能。因此，抗膽堿能藥已廣泛用于慢性阻塞性肺?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD）的治療［1］。異丙托漠銨是短效抗膽堿能藥，而噻托漠銨則是一種長效、高度選擇性的抗膽堿能藥，已被證實治療COPD有效，對哮喘的治療作用也逐漸為人所認識。本文概要介紹噻托漠銨的藥理學(xué)性質(zhì)、臨床研究、不良反應(yīng)及與其他藥物聯(lián)合治療的研究進展。1藥理學(xué)性質(zhì)1.1化學(xué)結(jié)構(gòu)噻托漠銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)中臨近酮基的碳原子上的取代基為2個噻吩基和1個羥基，故空間位阻大而使之其與受體的結(jié)合具有一定的特異性，同時藥代動力學(xué)性質(zhì)也與異丙托漠銨不同［2］。1.2高度選擇性目前已確認有5種膽堿能受體亞型（M1~M5）,其中人氣道中至少存在M1、M2和M33種膽堿能受體亞型，三者的生理功能不同。其中，M1受體主要分布于副交感神經(jīng)節(jié)，介導(dǎo)神經(jīng)節(jié)中的信息傳遞、增強氣道中的膽堿能神經(jīng)反射；M2受體主要分布于節(jié)后膽堿能神經(jīng)的突觸前膜，對乙酰膽堿釋放具有反饋性的抑制作用；M3受體主要分布于氣道平滑肌、黏膜下腺體和杯狀細胞，介導(dǎo)乙酰膽堿及膽堿能神經(jīng)激動所導(dǎo)致的支氣管收縮及黏液分泌。噻托漠銨對人氣道中的膽堿能受體有高親和力且解離緩慢，能長時間地阻滯膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮，但噻托漠銨與M2受體的解離較與M1和M3受體的解離快（半衰期分別為3.6、14.6和34.7h）［3-4］。因此，噻托漠銨對M3受體的高度選擇性拮抗作用可持續(xù)更長的時間［4］。1.3持久支氣管擴張噻托漠銨對M1和M3受體的解離較慢，是一種長效支氣管擴張劑，而其對M2受體解離較快的性質(zhì)還避免了M2受體被阻斷后可能導(dǎo)致的部分患者支氣管反常收縮的情況［5］。研究顯示，患者吸入1次噻托漠銨后，噻托漠銨的支氣管擴張作用可持續(xù)24h［4］。1.4抗炎作用乙酰膽堿能通過激動M受體而促進炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)、引起炎癥反應(yīng)。用人肺泡巨噬細胞A549細胞、MonoNac6細胞和人肺纖維細胞與乙酰膽堿共同培養(yǎng)，可見這些細胞釋放白介素（interleukin,IL）-8、白三烯B4和單核細胞趨化蛋白-1等炎癥介質(zhì)，促進中性粒細胞游走，引起炎癥反應(yīng)，而加入噻托漠銨不僅可抑制這些細胞釋放炎癥介質(zhì)，且可抑制中性粒細胞游走［6］。乙酰膽堿還會誘導(dǎo)氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞的趨化物質(zhì)并加強這些炎癥細胞的活性，而抗膽堿能藥在理論上能通過拮抗作用抑制炎癥［7-10］。然而，也有研究證實，COPD患者接受噻托漠銨每日1次18pg吸入治療1年后，其氣道炎癥標(biāo)志物（如痰液IL-6,IL-8或髓過氧化物酶）或全身性炎癥指標(biāo)（如血清IL-6或C-反應(yīng)蛋白）并未減少［11］。因此，有關(guān)噻托漠銨的抗炎作用仍需更多的臨床觀察。1.5抑制氣道重塑當(dāng)支配支氣管平滑肌細胞的膽堿能神經(jīng)興奮時，支氣管平滑肌細胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸含量增高、氣道張力增高，導(dǎo)致支氣管痙攣。同時，乙酰膽堿也可誘導(dǎo)成纖維細胞和肌纖維母細胞增殖，導(dǎo)致氣道重塑。因此，阻斷膽堿能神經(jīng)功能還可能具有抑制氣道重塑的作用［12-13］。2臨床研究2.1治療COPD2.1.1改善肺功能COPD是以肺功能損害為特征的慢性疾病。許多研究證實，與安慰劑相比，使用噻托漠銨每日1次18pg吸入治療12周或1年，中、重度COPD患者的1秒用力呼氣容積(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)和用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)均較基線值明顯上升(FEV1上升0.08~0.13L、FVC上升0.09~0.23L)，且吸煙和非吸煙患者的FEV1與FVC均明顯改善(均P<0.05);使用噻托漠銨治療患者的早晨及夜間呼氣峰流量(peakexpiratoryflowrate,PEFR)亦明顯上升［14-17］°"UPLIFT”研究是一項為期4年的國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，是迄今唯一一項評價噻托漠銨長期療效的臨床研究。該研究結(jié)果顯示，COPD患者吸入噻托漠銨前及吸入后的FEV1均值較對照組分別增加87~103ml和47~65ml(均P<0.001)，且FEV1的改善與患者的性別、吸煙狀況或人種無關(guān)。亞組分析還提示，初始治療的中度COPD患者使用噻托漠銨治療后的FEV1年下降率較對照組明顯降低［18］。2.1.2改善癥狀有學(xué)者使用《轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)(TransitionDyspneaIndex,TDI)》來評估COPD癥狀，并定義《TDI》改變超過1個單位為有臨床意義。一項以《TDI》改變?yōu)檠芯拷K點的6個月的臨床研究證實，噻托漠銨組的《TDI》改變較安慰劑組明顯更大(兩組差值1.02單位,P=0.01)，但與沙美特羅組無明顯差異［19］。《COPD癥狀評分》亦是常用的COPD癥狀評估方法。一項為期1年的研究證實，使用噻托漠銨聯(lián)合福莫特羅治療患者的晨間和夜間癥狀評分(分別為-1.13和-1.40分)均較單用噻托漠銨組(分別為-0.59和-0.88分)有明顯改善［20］。2.1.3改善生活質(zhì)量最常用的COPD患者健康狀況和生活質(zhì)量評估工具為《St.George呼吸問卷(St.George’sRespiratoryQuestionnaire,SGRQ)》，《SGRQ》評分下降24分是判斷COPD患者的生活質(zhì)量得到改善的標(biāo)準(zhǔn)。一項以《SGRQ》評分為研究終點的9個月的噻托漠銨與安慰劑對照研究證實，治療組《SGRQ》評分下降的患者比例明顯高于安慰劑組（分別為59.1%和48.2%,P=0.029），且治療組患者的《SGRQ》評分下降更大（分別下降8.50和4.32分P=0.001）［16］°"UPLIFT”研究也顯示，噻托漠銨治療組的《SGRQ》評分較安慰劑組明顯下降（P<0.001）,且接受噻托漠銨聯(lián)合沙美特羅或氟替卡松-沙美特羅治療1年的COPD患者的《SGRQ》評分較噻托漠銨聯(lián)合安慰劑組明顯下降［18］。2.1.4減少急性加重COPD急性加重是加快COPD患者肺功能損害和生活質(zhì)量下降的重要因素。“POET”研究是一項為期1年的隨機、雙盲、雙模擬、平行分組研究，結(jié)果顯示與對照藥物沙美特羅相比，噻托漠銨能夠顯著延緩患者至首次COPD急性加重發(fā)生的時間，使患者的急性加重風(fēng)險下降17%（P<0.0001）、中度急性加重風(fēng)險下降14%（P<0.001）、需住院治療的重度急性加重風(fēng)險下降28%（P<0.001）［21］。為期2年的“INSPIRE”研究比較了氟替卡松-沙美特羅（2次/d、每次氟替卡松/沙美特羅500/50pg）與噻托漠銨減少COPD急性加重的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在急性加重發(fā)生方面無顯著差異［22］。2.2治療哮喘—項研究在經(jīng)低劑量吸入皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroids/ICS）治療控制不佳的哮喘患者中考察了聯(lián)合吸入噻托漠銨的作用。該研究共納入210例經(jīng)低劑量ICS（倍氯松，2次”、80pg/次）治療仍然不能完全控制的哮喘患者，比較了ICS聯(lián)合噻托漠銨（1次”、18pg/次）、ICS劑量加倍（倍氯松，2次/d、160四/次）和ICS聯(lián)合長效P2-受體激動劑（long-actingbeta2-agonists,LABA）（沙美特羅，2次”、50pg/次）3種治療方案的臨床療效。研究結(jié)果顯示，ICS聯(lián)合噻托漠銨治療組患者的PEFR和FEV1改善、哮喘癥狀評分以及哮喘控制天數(shù)等均明顯優(yōu)于ICS劑量加倍組，總體治療效果與ICS聯(lián)合沙美特羅治療組相當(dāng)［23］。近期，一些設(shè)計良好的噻托漠銨治療中至重度哮喘患者的臨床研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。Kerstjens等［24］考察了對經(jīng)高劑量ICS-LABA復(fù)方制劑治療仍不能很好控制的重度哮喘患者加用2種劑量的噻托漠銨(5和10凹/d)的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)噻托漠銨治療組患者的FEV1改善峰值明顯高于安慰劑組(5pg/d組為139ml,95%CI為96~181ml;10pg/d組為170ml,95%CI為128~213ml;均Pv0.0001)。Bateman等［25］以388例單用ICS無法良好控制的Arg16純合子中度哮喘患者為研究對象，結(jié)果顯示噻托漠銨維持肺功能改善的療效優(yōu)于安慰劑而等同于沙美特羅，且安全性好。3不良反應(yīng)3.1安全性噻托漠銨的抗膽堿能不良事件主要包括咽炎、口干、便秘、胃腸梗阻和尿潴留［26］。在COPD患者中，噻托漠銨的使用與COPD急性加重、呼吸衰竭或肺炎的發(fā)生都無關(guān)［26］°"UPLIFT”研究證實，與安慰劑組相比，噻托漠銨治療組發(fā)生COPD急性加重(分別為64.8%和66.1%;RR=0.84,95%CI為0.79~0.89)、呼吸困難(分別為12.2%和14.7%;RR=0.75,95%CI為0.65~0.86)和呼吸衰竭(RR=0.67,95%CI為0.51~0.89)的風(fēng)險較低，發(fā)生肺炎的風(fēng)險無差異(分別為14.5%和13.9%)［18］。3.2心血管不良反應(yīng)早期研究提示，噻托漠銨治療會增加患者的心血管疾病風(fēng)險［27］，但“UPLIFT”研究等長期隨訪研究及此后的薈萃分析并不支持這一結(jié)論［18,28］°"UPLIFT”研究顯示，與安慰劑組相比，噻托漠銨組發(fā)生心血管不良事件(RR=0.84,95%CI為0.73~0.98)和充血性心力衰竭(RR=0.59,95%CI為0.37~0.96)的風(fēng)險更低。4聯(lián)合其他藥物治療抗膽堿能藥與陽-受體激動劑、ICS和茶堿類藥物的作用機制不同，這為聯(lián)合用藥提供了理論依據(jù)和基礎(chǔ)。對單用某一類藥物不能很好控制的COPD患者，可推薦聯(lián)合用藥治療。噻托漠銨聯(lián)合其他支氣管擴張劑治療COPD患者的肺功能改善作用較單用噻托漠銨時更好。一項為期12周的臨床研究顯示，使用噻托漠銨聯(lián)合福莫特羅治療可較單用噻托漠銨更明顯地增加COPD患者的FEV1和FVC［20］。噻托漠銨聯(lián)合氟替卡松-沙美特羅治療也獲得了同樣的結(jié)果。一項為期1年的臨床研究顯示，使用噻托溴銨聯(lián)合氟替卡松-沙美特羅治療的COPD患者因COPD急性加重或其他原因的住院率較單用噻托漠銨組明顯下降(RR=0.53,95%CI為0.33~0.86)［29］。另有研究證實，與單用噻托漠銨組相比，噻托漠銨聯(lián)合布地奈德-福莫特羅治療的COPD患者的COPD急性加重次數(shù)(RR=0.38,95%CI為0.25~0.57)、住院和急診次數(shù)(RR=0.35,95%CI為0.16~0.78)均明顯下降［30］。5結(jié)語噻托漠銨是一個長效抗膽堿能藥，具有確切的支氣管擴張作用，治療COPD有較好的療效，可明顯改善患者的肺功能、癥狀和生活質(zhì)量并減少患者的COPD急性加重和住院次數(shù)，聯(lián)合ICS和LABA治療的療效更好，已得到有關(guān)COPD診療指南的明確推薦。噻托漠銨對哮喘的治療作用也逐漸為人所認識，目前正在進行大樣本的臨床研究。參考文獻［1］ 馬培奇，編譯.慢性阻塞性肺病治療藥物及其臨床療效［J］.上海醫(yī)藥,2009,30(4):172-175.［2］ 龍懷聰.噻托漠銨在慢性阻塞性肺病中的應(yīng)用［J］.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊,2001,28(12):511-514.DisseB,ReichalR,SpeckG,etal.Ba679BR,anovelanticholinergicbronchodilator:preclinicalandclinicalaspects[J].LifeSci,1993,52(5-6):537544.DisseB,SpeckGA,RomingerKL,etal.Tiotropium(Spiriva):mechanisticalconsiderationsandclinicalprofileinobstructivelungdisease[J].LifeSci,1999,64(6-7):457-464.TakahashiT,BelvisiMG,PatetH,etal.EffectofBa679BR,anovellong-actinganticholinergicagent,oncholinergicneurotransmissoninguineapigandhumanairways[J].AmJRespirCritCareMed,1994,150(6Pt1):1640-1645.BuhlingF,LiederN,KuhlmannVCetal.Tiotropiumsuppressesacetylcholine-inducedreleaseofchemotacticmediatorsinvitro[J].RespirMed,2007,101(11):2186-2194.KoyamaS,SatoE,NomunaH,eta1.AcetylcholineandsubstancePstimulatebronchialepithelialcellsreleaseeosinophilchemotacticactivity[J].JApplPhysiol,1998,84(5):1528-1534.SatoE,KoyamaS,OkuboY,etal.Acetylcholinestimulatesalveolarmacrophagestoreleaseinflammatorycellchemotacticactivity[J].AmJPhysiol,1998,274(6Pt1):L970-L979.KoyamaS,RennardSI,RobbinsRA.Acetylcholinestimulatebronchialepithelialcellstoreleaseneutrophilandmonocytechemotacticactivity[J].AmJPhysiol,1992,262(4Pt1):L466-L471.PereraWR,HurstJR,WilkinsonTM,eta1.Inflammatorychanges,recoveryandrecurrenceatCOPDexacerbation[J].EurRespirJ,2007,29(3):527-534.PowrieDJ,WilkinsonTMA,DonaldsonGC,etal.EffectoftiotropiumonsputumandseruminflammatorymarkersandexacerbationsinCOPD[J].EurRespirJ,2007,30(3):472-478.PieperMP,ChaudharyNI,ParkJE.Acetylcholine-inducedproliferationoffibroblastsandmyofibroblastsinvitroisinhibitedbytiotropiumbromide[J].LifeSci,2007,80(24-25):2270-2273.GosensR,BosIS,ZaagsmaJ,etal.Protectiveeffectsoftiotropiumbromideintheprogressionofairwaysmoothmuscleremodeling[J].AmJRespirCritCareMed,2005,17l(10):1096-1102.FreemanD,LeeA,PriceD.EfficacyandsafetyoftiotropiuminCOPDpatientsinprimarycare:theSprivaUsualCare(SPRUCE)study[J].RespirRes(Lond),2007,8(1):45.CasaburiR,BriggsDD,DonohueJF,etal.Thespirometricefficacyofonce-dailydosingwithtiotropiuminstableCOPD:a13-weekmulticentertrial[J].Chest,2000,118(5):1294-1302.TonnelAB,PerezT,GrosboisJM,etal.Effectoftiotropiumonhealth-relatedqualityoflifeasaprimaryefficacyendpointinCOPD[J].IntJChronObstructPulmonDis,2008,3(2):301-310.CasaburiR,MahlerDA,JonesPW,etal.Along-termevaluationofonce-dailyinhaledtiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease[J].EurRespirJ,2002,19(2):217-224.TashkinDP,CelliB,SennS,etal.A4-yeartrialoftiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease[J].NEnglJMed,2008,359(15):1543-1554.DonohueJF,vanNoordJA,BatemanED,etal.A6-month,placebo-controlledstudycomparinglungfunctionandhealthstatuschangesinCOPDpatientstreatedwithtiotropiumorsalmeterol[J].Chest,2002,122(1):47-55.TashkinDP,PearleJ,IezzoniD,etal.FormoterolandtiotropiumcomparedwithtiotropiumalonefortreatmentofCOPD[J].COPD,2009,6(1):17-25.VogelmeierC,HedererB,GlaabT,etal.TiotropiumversussalmeterolforthepreventionofexacerbationsofCOPD[J].NEnglJMed,2011,364(12):1093-1103.WedzichaJA,CalverleyPMA,SeemungalTA,etal.Thepreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseexacerbationsbysalmeterol/fluticasonepropionateortiotropiumbromide[J].AmJRespirCritCareMed,2008,177(1):19-26.PetersSP,KunselmanSJ,IcitovicN,etal.Tiotropiumbromidestep-uptherapyforadultswithuncontrolledasthma[J].NEnglJMed,2010,363(18):1715-1726.KerstjensHA,DisseB,Schroder-BaboW,etal.Tiotropiumimproveslungfunctioninpatientswithsevereuncontrolledasthma:arandomizedcontrolledtrial[J].JAllergyClinImmunol,2011,128(2):308-314.BatemanED,KornmannO,SchmidtP,etal.TiotropiumisnoninferiortosalmeterolinmaintainingimprovedlungfunctioninB16-Arg/Argpatientswithasthma[J].JAllergyClinImmunol,2011,128(2):315-