藥品的質(zhì)量控制

邵穎國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2004－7－82004－7－81

目錄

一、藥品質(zhì)量控制的幾個階段二、藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體三、藥品質(zhì)量控制的科學(xué)基礎(chǔ)四、藥品質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容與原則五、需要強(qiáng)調(diào)并明確的幾個問題

2004－7－82一、藥品質(zhì)量控制的幾個階段

1、生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制－－操作規(guī)范（GMP）

2、生產(chǎn)終點(diǎn)的質(zhì)量控制－－藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、流通過程的質(zhì)量控制－－藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP)

4、使用時的質(zhì)量控制2004－7－83二、藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。

藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責(zé)任主體落實(shí)其責(zé)任。2004－7－84藥品質(zhì)量控制的要素：

1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性－－事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實(shí)－－監(jiān)督管理－－事后控制。2004－7－85三、藥品質(zhì)量控制的科學(xué)基礎(chǔ)

－－－－質(zhì)量控制研究的科學(xué)與規(guī)范性2004－7－86科學(xué)與規(guī)范的質(zhì)量控制研究：

藥物安全性與有效性研究的基礎(chǔ)。

為確定可行的生產(chǎn)工藝，并制定相應(yīng)的操作規(guī)范提供試驗(yàn)依據(jù)。

為制定科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供試驗(yàn)依據(jù)。

－－－－由此以保證藥品生產(chǎn)與上市質(zhì)量的事前控制。2004－7－87四、藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容和基本原則2004－7－88（一）、藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容

（化學(xué)藥為例）

原料藥的制備工藝研究

原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究劑型的選擇和處方工藝的研究質(zhì)量控制的方法學(xué)研究穩(wěn)定性研究包材的選擇研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂2004－7－891、原料藥制備工藝的研究

－－－－是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)

為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。

為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息支持。

提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－810主要內(nèi)容：：(1)確定目標(biāo)化化合物(2)設(shè)計合成路路線(3)制備目標(biāo)化化合物(4)結(jié)構(gòu)確證(5)工藝優(yōu)化(6)中試放大研研究、工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－811核心內(nèi)容和和要求主要要有：（1）工藝路線線的選擇（2）起始原料料、試劑、、有機(jī)溶劑劑的要求（3）中間體質(zhì)質(zhì)量控制的的研究（4）工工藝藝的的優(yōu)優(yōu)化化與與放放大大（5）工工藝藝數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的積積累累和和分分析析（6）雜雜質(zhì)質(zhì)分分析析（7）產(chǎn)產(chǎn)品品的的精精制制（8）工工藝藝的的綜綜合合分分析析（9）““三三廢廢””處處理理方方案案藥品品質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究的的內(nèi)內(nèi)容容2004－－7－－812評價價要要素素：：確定定的的目目標(biāo)標(biāo)化化合合物物工藝藝選選擇擇的的依依據(jù)據(jù)不同同規(guī)規(guī)模模的的真真實(shí)實(shí)與與完完整整的的制制備備工工藝藝中間間體體的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制有機(jī)機(jī)溶溶劑劑的的使使用用情情況況關(guān)鍵鍵原原料料和和試試劑劑的的來來源源及及標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)可能能的的有有機(jī)機(jī)和和無無機(jī)機(jī)雜雜質(zhì)質(zhì)真實(shí)實(shí)完完整整系系統(tǒng)統(tǒng)的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累藥品品質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究的的內(nèi)內(nèi)容容2004－－7－－8132、原原料料藥藥結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)確確證證的的研研究究目的的：：對于于首首次次獲獲得得的的化化合合物物，，明明確確其其結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特征征確認(rèn)認(rèn)制制備備工工藝藝研研究究中中所所制制備備的的化化合合物物是是需需要要的的目目標(biāo)標(biāo)化化合合物物指導(dǎo)制備工藝藝研究為質(zhì)量研究提提供如化學(xué)命命名、熔點(diǎn)、、光學(xué)純度、、晶型、結(jié)晶晶水或結(jié)晶溶溶劑等信息或或數(shù)據(jù)；保證證不同批次產(chǎn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一一致性藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－814基本內(nèi)容：骨架結(jié)構(gòu)：分子中各原子子之間的連接接順序和方式式構(gòu)型：分子中各原子子之間的空間間相對位置結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：與水、有機(jī)溶溶劑通過氫鍵鍵等結(jié)合晶型：分子（或原子子）在晶體中中的排列方式式藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－815評價要素：使用方法的有有效性數(shù)據(jù)的完整性性解析的正確性性藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－8163、劑型的選擇擇和處方工藝藝的研究目的：提供臨床需要要的合理的劑劑型提供可順利工工業(yè)化生產(chǎn)的的制備工藝為質(zhì)量研究提提供可能引入入的雜質(zhì)信息息以及分析方方法建立時需需考慮的諸如如輔料的干擾擾等問題藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－817主要內(nèi)容：（1）選擇合理的的劑型－－保證藥物的藥藥效，降低毒毒副作用，提提高臨床用藥藥的順應(yīng)性。。（2）確定科學(xué)學(xué)的處方－－－通過科學(xué)的的試驗(yàn)設(shè)計和和有效的指標(biāo)標(biāo)考察，確定定處方。（3）工藝研究－－－制備工藝藝的選擇、工工藝參數(shù)的確確定、工藝的的驗(yàn)證。藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－818評價要素：劑型與規(guī)格的的選擇依據(jù)處方的設(shè)計與與選擇依據(jù)制備工藝的選選擇依據(jù)不同規(guī)模的真真實(shí)與完整的的制備工藝原料來源與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)輔料來源與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)真實(shí)完整系統(tǒng)統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累累等藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－8194、質(zhì)量控制的的方法學(xué)研究究目的：制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)指導(dǎo)生產(chǎn)工藝藝的完善研究內(nèi)容：與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相相關(guān)的理化性性質(zhì)研究鑒別研究檢查研究含量（效價））測定研究藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－820要求：研究內(nèi)容的全全面性（充分分考慮藥物的的化學(xué)特征、、劑型特征、、工藝過程、、標(biāo)準(zhǔn)要素等等）方法學(xué)研究的的科學(xué)性與可可行性（1）充分體現(xiàn)方方法學(xué)研究的的規(guī)范化過程程，包括方法法的選擇、方方法的驗(yàn)證、、數(shù)據(jù)的積累累。（2）充分體現(xiàn)方方法學(xué)研究的的階段性與系系統(tǒng)性的統(tǒng)一一。藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－8215、穩(wěn)定性研究究目的：通過對藥品在在不同條件（（如溫度、濕濕度、光線等等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進(jìn)進(jìn)行的科學(xué)研研究，為制劑劑處方工藝的的選擇、藥品品的包裝形式式、保存條件件和有效期的的確定提供依依據(jù)。藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－822內(nèi)容：影響因素試驗(yàn)驗(yàn)加速試驗(yàn)長期留樣試驗(yàn)驗(yàn)藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－823特點(diǎn)：具有整體性和和系統(tǒng)性－－－與制備工藝藝、質(zhì)量研究究相互關(guān)聯(lián)(1)所使用的分析析方法應(yīng)是質(zhì)質(zhì)量研究中經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的方方法(2)結(jié)果為處方工工藝的選擇、、質(zhì)控方法和和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建建立提供依據(jù)據(jù)藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－824穩(wěn)定性研究具具有階段性穩(wěn)定性研究貫貫穿藥品研發(fā)發(fā)的始終藥品上市后仍仍需繼續(xù)進(jìn)行行產(chǎn)品的穩(wěn)定定性研究。臨床前的穩(wěn)定定性結(jié)果應(yīng)能能保證臨床用用樣品的穩(wěn)定定，申請生產(chǎn)產(chǎn)提交的穩(wěn)定定性資料應(yīng)能能支持將來上上市產(chǎn)品的穩(wěn)穩(wěn)定此二階段的穩(wěn)穩(wěn)定性研究要要求不同藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－－7－－825評價要要素：：樣品的的要求求考察項項目的的設(shè)置置處置條條件的的選擇擇考察時時間點(diǎn)點(diǎn)的設(shè)設(shè)置分析方方法的的要求求結(jié)果的的表述述與分分析藥品質(zhì)質(zhì)量控控制研研究的的內(nèi)容容2004－－7－－8266、包材材的選選擇研研究目的：：通過包包括穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究在內(nèi)內(nèi)的科科學(xué)、、規(guī)范范的試試驗(yàn)以以證實(shí)實(shí)所選選的包包裝材材料的的科學(xué)學(xué)合理理性，，從而而保證證藥品品的質(zhì)質(zhì)量。。藥品質(zhì)質(zhì)量控控制研研究的的內(nèi)容容2004－－7－－827評價要要素：：包材選選擇的的依據(jù)據(jù)包材的的來源源和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)質(zhì)量控控制研研究的的內(nèi)容容2004－－7－－8287、質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的建建立和和修訂訂質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的的建立立和修修訂是是在質(zhì)質(zhì)量控控制方方法學(xué)學(xué)研究究的基基礎(chǔ)上上，充充分考考慮藥藥品安安全有有效性性的要要求，，以及及生產(chǎn)產(chǎn)、流流通和和使用用環(huán)節(jié)節(jié)的影影響，，確定定控制制藥品品質(zhì)量量的項項目和和限度度，制制定出出合理理、可可行，，并能能反映映藥品品特征征的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)隨著藥藥物研研發(fā)進(jìn)進(jìn)程的的深入入，方方法學(xué)學(xué)研究究的完完善和和技術(shù)術(shù)發(fā)展展的要要求，，須對對藥品品的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)進(jìn)行修修訂。。藥品質(zhì)質(zhì)量控控制研研究的的內(nèi)容容2004－－7－－829評價要要素：：項目設(shè)設(shè)定的的針對對性和和全面面性檢測方方法的的科學(xué)學(xué)和可可行性性限度確確定的的依據(jù)據(jù)及合合理性性質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的的格式式和用用語起草草說說明明的的規(guī)規(guī)范范性性等等藥品品質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究的的內(nèi)內(nèi)容容2004－－7－－830（二二））、、質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究的的基基本本原原則則尊重重客客觀觀規(guī)規(guī)律律具體體問問題題具具體體分分析析2004－－7－－8311、藥藥品品的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究貫貫穿穿于于藥藥物物研研發(fā)發(fā)、、上上市市與與存存在在過過程程的的始始終終藥品品的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究的的最最終終目目的的：：藥藥品品工工業(yè)業(yè)化化生生產(chǎn)產(chǎn)的的正正常常進(jìn)進(jìn)行行和和質(zhì)質(zhì)量量可可控控。。藥物物研研發(fā)發(fā)從從立立項項到到上上市市，，質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究始始終終存存在在，，目目的的是是為為生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的可可行行性性和和質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的科科學(xué)學(xué)與與適適用用性性進(jìn)進(jìn)行行數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的積積累累。。質(zhì)量量控控制制研研究究的的基基本本原原則則2004－－7－－8322、藥藥物物的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究具具有有階階段段性性臨床前質(zhì)質(zhì)量控制制研究臨床期間間的質(zhì)量量控制研研究上市后的的質(zhì)量控控制研究究質(zhì)量控制制研究的的基本原原則2004－7－－833每一個階階段的研研究結(jié)果果和數(shù)據(jù)據(jù)積累為為其相應(yīng)應(yīng)階段的的藥物制制備和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的建立立提供依依據(jù)。質(zhì)量控制制研究的的基本原原則2004－7－－8343、藥物的質(zhì)質(zhì)量控制制研究具具有系統(tǒng)統(tǒng)性質(zhì)量控制制研究過過程中各各階段的的關(guān)聯(lián)性性：如從立項項到上市市過程中中的工藝藝研究的的系統(tǒng)性性、穩(wěn)定定性研究究的系統(tǒng)統(tǒng)性、質(zhì)質(zhì)量控制制方法學(xué)學(xué)研究的的系統(tǒng)性性（保證證樣品質(zhì)質(zhì)量的一一致性、、方法適適用性研研究的系系統(tǒng)性））等。。質(zhì)量控制制研究的的基本原原則2004－7－－835各研究階階段中各各研究方方面的相相互關(guān)聯(lián)聯(lián)性：研究階段段內(nèi)的結(jié)結(jié)構(gòu)確證證、工藝藝研究、、穩(wěn)定性性研究、、包材的的選擇研研究為質(zhì)質(zhì)量控制制方法學(xué)學(xué)研究提提供全面面的信息息。質(zhì)量控制制研究的的基本原原則2004－7－－836具體的方法學(xué)學(xué)研究的完整整性：具體的方法學(xué)學(xué)研究中方法法的選擇、建建立與驗(yàn)證等等。質(zhì)量控制研究究的基本原則則2004－7－837要求：在研究開始時時應(yīng)全盤考量量、總體設(shè)計計，研究過程程中應(yīng)嚴(yán)格分分工、密切交交流與分析，，研究結(jié)束后后應(yīng)綜合總結(jié)結(jié)，以歸納各各研究結(jié)果的的科學(xué)性和有有效性。質(zhì)量控制研究究的基本原則則2004－7－8384、階段性與系系統(tǒng)性的有機(jī)機(jī)統(tǒng)一要求質(zhì)量控制制研究要綜合合考慮，科學(xué)學(xué)設(shè)計。要明確不同階階段的研究重重點(diǎn)。要明確并分析析不同研究階階段間的相互互關(guān)聯(lián)、以及及相互支持，，以體現(xiàn)研究究的整體性。。質(zhì)量控制研究究的基本原則則2004－7－8395、充分重視數(shù)數(shù)據(jù)的積累質(zhì)量控制研究究的過程是一一個數(shù)據(jù)積累累的過程，數(shù)數(shù)據(jù)的積累伴伴隨著質(zhì)量控控制研究的存存在而進(jìn)行。質(zhì)量控制研究究的基本原則則2004－7－840內(nèi)容：制備工藝研究究的數(shù)據(jù)積累累質(zhì)量控制方法法學(xué)研究的數(shù)數(shù)據(jù)積累穩(wěn)定性研究的的數(shù)據(jù)積累產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)數(shù)據(jù)積累質(zhì)量控制研究究的基本原則則2004－7－8416、研究與評價價的統(tǒng)一研究與評價是是對立的統(tǒng)一一體。評價是為研究究的科學(xué)性與與規(guī)范性服務(wù)務(wù)。研究者自身的的主動評價