醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)MedicalGenetics第4版王培林傅松濱主編科學(xué)出版社

第一章緒論

Introduction

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）：應(yīng)用遺傳學(xué)的理論和方法研究人類遺傳性疾病和人類疾病發(fā)生的遺傳學(xué)問題的一門綜合性學(xué)科。第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其發(fā)展簡史一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)是研究遺傳病的發(fā)生機制、遺傳規(guī)律、流行病學(xué)、診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防等問題，為控制遺傳病的發(fā)生和其在群體中的流行提供理論依據(jù)，并且提供遺傳病診斷、治療與預(yù)防的方法和措施，為改善人類健康，提高人口素質(zhì)作出貢獻(xiàn)。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究領(lǐng)域涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的各學(xué)科。所以，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)既是一門重要的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課程，也是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁課程。

近年來,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)取得了巨大的成就。㈠揭示遺傳病的發(fā)生機制與傳遞規(guī)律1.遺傳病是常見病和多發(fā)病由于我國有效地控制了一些危害人民健康的傳染?。ɡ缃Y(jié)核病、乙型肝炎等）的發(fā)生和發(fā)展，使得這些疾病在人群中的發(fā)病率逐漸降低。但是遺傳病的發(fā)生率不斷升高，對人類健康的危害日益嚴(yán)重。根據(jù)2015年6月18日孟德爾人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM)，人類的單基因異常已經(jīng)為22975種，其中有臨床意義的遺傳病6000多種。從人群中的發(fā)病率估計，約有3％～5％的人患某種單基因病，15％～20％的人患某種多基因病，約1％的人患染色體病。經(jīng)典遺傳病總的發(fā)病率估計，人群中約有20％～25％的人患某種遺傳病。當(dāng)然如加上作為體細(xì)胞遺傳病中惡性腫瘤的人群，發(fā)生率將會更高。根據(jù)中國腫瘤登記中心2015年報發(fā)布，我國惡性腫瘤發(fā)病率為235.23/10萬,其中：男性為268.65/10萬，女性為200.21/10萬，相當(dāng)于每分鐘就有6.4個人患惡性腫瘤。還有2.2%的兒童智力發(fā)育不全，其中1/3以上是遺傳因素造成的。因此人群中實際遺傳病的發(fā)病率還要高。顯然，遺傳病已經(jīng)是常見病和多發(fā)病。其種類之多，發(fā)病率之高，給社會和家庭帶來的沉重地負(fù)擔(dān)重大。應(yīng)用遺傳學(xué)的理論和方法研究遺傳病的發(fā)生機制和遺傳規(guī)律，有助于降低其發(fā)生率，為遺傳病干預(yù)和改善人體素質(zhì)奠定理論基礎(chǔ)，對于提高人群健康具有重要的意義。2.不斷揭示新遺傳病的發(fā)生機制與傳遞規(guī)律近年來，世界上遺傳病發(fā)生率逐年攀升。根據(jù)2015年3月OMIM報道，人類的單基因異常2015年比去年同期多了557種，增加2.5%。惡性腫瘤的人群發(fā)生率在我國呈上升趨勢，逐年增加。惡性腫瘤的人群發(fā)生率在我國呈上升趨勢，逐年增加。根據(jù)北京市衛(wèi)計委對外發(fā)布2014年《北京市衛(wèi)生與人群健康狀況報告》指出，2012年北京市戶籍居民新發(fā)惡性腫瘤40307例,發(fā)病率為313.02/10萬，比2011年（303.25/10萬）增長3.22%。10年來年平均增長率為2.58%。人類單基因異常種類增加和惡性腫瘤發(fā)病率的增加的根本原因在于基因突變率和染色體畸變率的增加所致。人類生存環(huán)境中致癌劑（carcinogen）、致突變劑（mutogen）和致畸劑（teratogen）——“三致”物質(zhì)種類和濃度的不斷增加是引起基因突變率和染色體畸變率增加的源泉。世界大多數(shù)國家自1997年12月《《聯(lián)合國氣候變化框架公約的京都議定書》到2009年12月的哥本哈根聯(lián)合國氣候大會，承諾和倡導(dǎo)低碳經(jīng)濟、節(jié)能減排、應(yīng)對氣候變暖，保護環(huán)境，被認(rèn)為低碳革命。顯然實施低碳經(jīng)濟，降低和減少“三致”物質(zhì)產(chǎn)生與排放，保護人類賴以生存的環(huán)境已經(jīng)到了“世紀(jì)救贖”的嚴(yán)重程度。例如1986年4月26日前蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站核泄露和2011年3月11日日本福島核電站伴隨著9級地震的核泄露，這種核能技術(shù)不安全的使用已經(jīng)和必將給人類帶來巨大的災(zāi)難。核輻射污染環(huán)境，威脅人類及其所有生物物種的生存，引起包括人類在內(nèi)的全部生物物種遺傳物質(zhì)改變，即基因突變或染色體畸變。對于因“三致”物質(zhì)所發(fā)生的新遺傳病，應(yīng)用遺傳學(xué)的理論和方法研究其發(fā)生機制和遺傳規(guī)律，對于降低其發(fā)生率和改善環(huán)境具有重要的意義。

3.個體化用藥的推動基因組醫(yī)學(xué)研究的深入促進(jìn)了醫(yī)學(xué)模式的改變，產(chǎn)生的預(yù)測性、預(yù)防性、個體化和參與性(predictive，preventive,personalizedandparticipatory

，4P)4P醫(yī)學(xué)模式，為解決長期困擾人類的惡性腫瘤等體細(xì)胞遺傳病,糖尿病、神經(jīng)和精神疾病等多基因遺傳病的早期預(yù)防、早期診斷和早期治療開辟了新途徑。近幾年，國際上提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療（precisionmedicine）”的概念，是新興的疾病治療和預(yù)防方法。是以個體化醫(yī)療（personalizedmedicine）為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）或稱轉(zhuǎn)化研究,是近兩三年來國際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念，同個體性化醫(yī)療、可預(yù)測性醫(yī)學(xué)等一同構(gòu)成系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（包括系統(tǒng)病理學(xué)、系統(tǒng)藥物學(xué)、系統(tǒng)診斷與綜合治療等）的體系，建立在基因組遺傳學(xué)、組學(xué)芯片等系統(tǒng)生物學(xué)與技術(shù)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個重要的支撐學(xué)科。個體化用藥是利用先進(jìn)的遺傳學(xué)方法和技術(shù)（包括基因芯片技術(shù)）對不同個體的藥物相關(guān)基因（藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體基因）進(jìn)行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者的基因型資料實施給藥方案，并“量體裁衣”式地對患者合理用藥，以提高藥物的療效，降低藥物的毒副反應(yīng)，同時減輕患者的痛苦和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，這就是基因?qū)虻膫€體化用藥。對于促進(jìn)個體化用藥和3P醫(yī)學(xué)模式的深入開展具有至關(guān)重要的意義。㈡遺傳學(xué)診斷遺傳學(xué)診斷包括經(jīng)典的系譜分析、細(xì)胞遺傳學(xué)診斷與基因診斷。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的進(jìn)展已經(jīng)可對經(jīng)典遺傳病和體細(xì)胞遺傳病提供細(xì)胞遺傳學(xué)診斷、基因診斷、鑒別診斷、產(chǎn)前診斷和植入前診斷。㈢基因治療

近年來由于基因治療技術(shù)發(fā)展，伴隨著1990年AndersonWF首例腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）缺乏癥基因治療成功，一些遺傳?。ㄌ貏e是一些惡性腫瘤）已經(jīng)實施了基因治療，患者得到痊愈或減輕了癥狀。根據(jù)靶細(xì)胞的類型包括生殖細(xì)胞基因治療和體細(xì)胞基因治療。㈣遺傳咨詢

遺傳咨詢充分體現(xiàn)遺傳學(xué)基本理論和知識與臨床實踐的密切結(jié)合與應(yīng)用，圍繞遺傳病發(fā)病原因、遺傳規(guī)律、子女中發(fā)病的再發(fā)風(fēng)險、治療和預(yù)防的方法以及預(yù)后等問題與患者或其親屬交談，同時給以婚姻、生育等方面的建議和指導(dǎo)。有助于減少遺傳病兒出生．降低遺傳性疾病發(fā)生率，提高人群遺傳素質(zhì)和人口質(zhì)量。主要包括婚前咨詢、出生前咨詢、再發(fā)風(fēng)險咨詢等。㈤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個重要的支撐學(xué)科。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）或稱轉(zhuǎn)化研究,是近兩三年來國際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念，同個體化醫(yī)療、可預(yù)測性醫(yī)學(xué)等一同構(gòu)成系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（包括系統(tǒng)病理學(xué)、系統(tǒng)藥物學(xué)、系統(tǒng)診斷與綜合治療等）的體系，建立在基因組遺傳學(xué)、組學(xué)芯片等系統(tǒng)生物學(xué)與技術(shù)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的主要分科

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，已經(jīng)建立了許多分支學(xué)科。㈠人類細(xì)胞遺傳學(xué)

研究人類染色體的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)以及染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)異常與染色體病關(guān)系的學(xué)科。

1923年P(guān)ainterTS用組織連續(xù)切片分析法研究人類細(xì)胞染色體，首次提出人類體細(xì)胞中染色體為48條，性染色體為XX，或XY。

1952年徐道覺用低滲處理法制備染色體標(biāo)本，使染色體制備方法得到重大改進(jìn)。

1956年蔣有興和LevanA發(fā)現(xiàn)，人類體細(xì)胞染色體數(shù)目為46。1959年LejuneJ發(fā)現(xiàn)Down綜合征是由于細(xì)胞中多了一條21號染色體--21三體。

FordCF發(fā)現(xiàn)Turner綜合征的核型為45，X；

JacobPA則發(fā)現(xiàn)Klinefelter綜合征的核型為47，XXY。隨后又迅速發(fā)現(xiàn)了其它染色體異常:Patau綜合征（13三體）、Edward綜合征（18三體）等。1959年NowellP在美國費城研究慢性粒細(xì)胞白血病(CML)時發(fā)現(xiàn)了Ph染色體。這是染色體異常與腫瘤關(guān)系的第一個例證。

1961年LyonM在研究小鼠斑色遺傳的，提出了“Lyon（賴昂）假說”。

1969年，CasperssonT用喹吖因處理細(xì)胞染色體后，在熒光顯微鏡下在染色體縱軸上出現(xiàn)一條條熒光強弱不同的帶紋，稱為Q顯帶。

以后相繼出現(xiàn)C顯帶和G顯帶技術(shù)。

上個世紀(jì)80年代出現(xiàn)熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，用特異的DNA片段作為探針與中期染色體上的DNA進(jìn)行原位分子雜交，可準(zhǔn)確檢測染色體微小片段改變和基因定位。

染色體涂染㈡生化遺傳學(xué)研究人類遺傳物質(zhì)的性質(zhì)，以及遺傳物質(zhì)對蛋白質(zhì)合成和對機體代謝的調(diào)節(jié)控制。

1902年Garrod提出了“先天性代謝缺陷”的概念，但直到1941年BeadleGW和TatumEL研究鏈孢霉的營養(yǎng)缺陷型突變種，提出了“一個基因一種酶”學(xué)說以后，對基因通過控制酶的合成影響代謝過程才有了深入理解。

1952年CoriGT首先發(fā)現(xiàn)糖原貯積病I型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。

1953年JervisGA發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥患者缺乏苯丙氨酸羥化酶。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種代謝病缺乏的酶。

1963年GuthrieR提出了遺傳性代謝病的新生兒篩查法，為控制某些遺傳性代謝病的發(fā)生提供了有效手段。PaulingL于1949年發(fā)現(xiàn)，鐮狀細(xì)胞貧血癥患者的血紅蛋白在電泳時，與正常血紅蛋白遷移率不同，他認(rèn)為這是由于兩種血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不同所致。首次提出“分子病”的概念。

血紅蛋白病、各種血漿蛋白異常、免疫球蛋白異常和受體異常等均為分子病。㈢分子遺傳學(xué)是生化遺傳學(xué)的新發(fā)展，從基因水平探討遺傳病的本質(zhì)，開辟了遺傳病基因診斷、基因治療的新途徑。

1953年，WatsonJD和CrickFHC研究DNA分子結(jié)構(gòu)，提出了雙螺旋結(jié)構(gòu)模型。

1957年JacobF和MonadJ研究大腸桿菌的乳糖代謝，提出了“操縱子模型”，建立了基因調(diào)控的概念。

1967年，KhoranaHG等破譯了全部遺傳密碼。

1968年ArberW和NathansD發(fā)現(xiàn)了限制性核酸內(nèi)切酶。

1970年BaltimoreD和TeminHM發(fā)現(xiàn)了反轉(zhuǎn)錄酶。

1975年KhoranaHG首先人工合成了酵母丙氨酸t(yī)RNA基因。

1977年SangerF提出了DNA序列分析方法。

1978年簡悅威(KanYW)用限制性片段長度態(tài)性（RFLP）連鎖分析法首先對鐮狀細(xì)胞貧血癥進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。

1983年Adrian首先用反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)法對腺苷脫氨酶（ADA）缺乏癥患兒進(jìn)行了基因治療。

1985年Saiki創(chuàng)建了聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法。

90年代，國際協(xié)作研究“人類基因組計劃”。2004年10月,國際人類基因組測序協(xié)作組（IHGSC）公布了人類全基因組高精度序列圖，表明人類基因的數(shù)量僅為20000～25000個。近幾年來，各數(shù)據(jù)庫根據(jù)最新版本的人類基因組參考序列，不斷適時更新人類基因數(shù)目，但數(shù)據(jù)略有差異，一致性編碼序列（consensus-codingsequence,CCDS)數(shù)據(jù)庫(2015年7月29日）注釋了18826個基因；ENCODE數(shù)據(jù)庫(2012年9月）為20689個。疾病基因組學(xué)表觀遺傳學(xué)優(yōu)生科學(xué)遺傳倫理學(xué)藥物遺傳學(xué)體細(xì)胞遺傳學(xué)

從不同角度研究人類遺傳與疾病的關(guān)系。

腫瘤遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)群體遺傳學(xué)生物信息學(xué)生態(tài)遺傳學(xué)發(fā)育遺傳學(xué)㈣醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)其他分科三、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡史

1865年孟德爾（MendelG）發(fā)表了“植物雜交試驗”論文，揭示了生物遺傳性狀的分離和自由組合規(guī)律。奠定了現(xiàn)代遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。

1900年瑞典學(xué)者LandsteinerK發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)并認(rèn)為是遺傳決定的。以后BernsteinF闡明ABO血型是受一組復(fù)等位基因控制。

MendelG.1902年德國醫(yī)生GarrodA研究黑尿病、白化癥等病，首次提出先天性代謝病概念，并認(rèn)為這些病按孟德爾定律隱性方式遺傳。

1908年HardyGH和WeinbergW研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)。

1909年Nilsson-EhleH研究數(shù)量性狀的遺傳，提出多基因遺傳理論，為研究常見的多基因遺傳病奠定了基礎(chǔ)。1910年摩爾根（MorganTH）及其學(xué)生發(fā)現(xiàn)果蠅的連鎖遺傳，將遺傳學(xué)研究與細(xì)胞學(xué)研究相結(jié)合，創(chuàng)立了“染色體遺傳學(xué)說”。MorganTH.

以后，由于新技術(shù)的不斷發(fā)展和研究方法的改進(jìn)，對遺傳現(xiàn)象研究逐漸深入，在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中形成了各分支學(xué)科。近年來，由于新技術(shù)、新理論和新方法的不斷發(fā)展，對遺傳病的發(fā)生機制和和人類疾病發(fā)生的遺傳學(xué)因素研究的逐漸深入，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)取得了豐碩研究成果（表1-1）。表1-1醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)近年來主要研究成果大事記年份主要研究者重大研究成果19441953195619591968197019721975197619771979198519861989199020012003200420082010AveryOTCrickFHC,WatsonJD蔣有興（TjioJH）,LevanALejeuneJArberW,NathansD,SmithHOBaltimoreD,TeminHM,DulbeccoRBergPKohler.GJF,MilsteinC,JerneNBishopJM,VarmusHSangerF,GilberWKanYW(簡悅威)MullisKBBlackburnE,GreiderCCollinsFWatsonJD，CollinsFAndersonWF國際人類基因組測序協(xié)作組（IHGSC），Celara公司中國大陸、臺灣、香港科學(xué)家IHGSC深圳華大基因研究院牽頭EdwardsR首次證明DNA是遺傳信息的載體。DNA就是遺傳物質(zhì)。首先建立了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，并提出了DNA的復(fù)制機制。1962年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎確認(rèn)人體的46條染色體,開創(chuàng)了人類細(xì)胞遺傳學(xué)的歷史發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征是由于人體的第21對染色體變異造成的發(fā)現(xiàn)限制酶及其在分子遺傳學(xué)方面的應(yīng)用。1978年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎分別獨立地發(fā)現(xiàn)RNA病毒中存在逆轉(zhuǎn)錄酶，可以催化以RNA為模板合成DNA的反應(yīng)。1975年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎首次將剪切后的不同DNA分子連接組成新的DNA分子，首創(chuàng)基因重組技術(shù)。發(fā)明單克隆抗體技術(shù)。1984年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的癌基因原是細(xì)胞中的正?；?。1989年比夏普和佛莫斯獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎發(fā)明用酶法測定DNA序列。1980年獲諾貝爾化學(xué)獎實現(xiàn)首例DNA診斷發(fā)明聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，可以在體外大量地擴增微量的DNA。1993年獲諾貝爾化學(xué)獎發(fā)現(xiàn)能合成染色體端粒的端粒酶。2009年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎發(fā)現(xiàn)遺傳病囊性纖維變性的基因美國正式啟動人類基因組計劃。隨后，德國、日本、英國、法國和中國也相繼加入該計劃?；虔煼ㄊ状潍@得批準(zhǔn)并首例腺苷脫氨酶缺乏癥基因治療成功2月12日人類基因組序列草圖公布聯(lián)手啟動“中華人類基因組單體型圖”計劃。10月21日完成人類基因序列圖?！把S計劃”發(fā)現(xiàn)了首個亞洲人基因序列的研究成果，中國完成第3例個人基因測序在體外受精技術(shù)領(lǐng)域做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎第二節(jié)遺傳與疾病遺傳因素在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，在18世紀(jì)以前就已有記載，但是直到20世紀(jì)初孟德爾遺傳定律重新發(fā)現(xiàn)以后，醫(yī)學(xué)上才開始運用遺傳學(xué)規(guī)律進(jìn)一步認(rèn)識遺傳因素在疾病發(fā)生中作用的機制。20世紀(jì)50年代以來隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，許多基本的遺傳原理已經(jīng)闡明，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展到一個嶄新的階段，不僅揭示了許多遺傳病的傳遞規(guī)律和發(fā)病機制，而且提出了一些有效的診斷、治療和預(yù)防遺傳病的方法，在人類與疾病斗爭過程中發(fā)揮愈來愈重要的作用。20世紀(jì)70年代重組DNA技術(shù)（基因工程）建立以后，人們已從DNA分子水平上進(jìn)行研究、甚至改變遺傳物質(zhì)，進(jìn)行基因診斷和基因治療，從根本上治療遺傳病。

從疾病的發(fā)生角度，所有疾病的發(fā)生都與基因直接或間接相關(guān)?？梢赃M(jìn)一步說，人類的每一種疾病的發(fā)生、發(fā)展和康復(fù)都與遺傳因素相關(guān)。二、遺傳病及其特征

遺傳病:

遺傳物質(zhì)改變(基因突變或染色體畸變)所導(dǎo)致的疾病。遺傳病的主要特征：①垂直傳遞：遺傳病是在上、下代之間垂直傳遞。在顯性遺傳病常?？梢钥吹竭B代遺傳，但在隱性遺傳病基因的垂直傳遞在外部表型不能察覺，因為攜帶者并不發(fā)病；②基因突變或染色體畸變是發(fā)生遺傳病的根本原因，也是遺傳病不同于其他疾病的主要特征；③只有生殖細(xì)胞或受精卵發(fā)生的遺傳物質(zhì)改變才能遺傳，體細(xì)胞中遺傳物的改變，并不能向后代傳遞；④遺傳病常有家族性聚集現(xiàn)象，遺傳病患者家系中，親緣關(guān)系越近，發(fā)病機率越高，隨著親緣關(guān)系疏遠(yuǎn)，發(fā)病率降低。

遺傳病應(yīng)與下列疾病相區(qū)別：

1.遺傳病與先天性疾病遺傳病不應(yīng)與先天性疾病等同看待。先天性疾病是指個體出生后即表現(xiàn)出來的疾病。據(jù)估計，在先天性疾病中，肯定是遺傳因素引起的約占10%，肯定是在胎兒發(fā)育過程中環(huán)境因素引起的約占10%，原因不明約占80%。

有許多先天性疾病是在胎兒發(fā)育過程中受某種環(huán)境因素的作用而形成的。如某些藥物(孕婦服用反應(yīng)停）引起的畸形、孕婦在孕早期感染風(fēng)疹病毒引起的胎兒出生缺陷等。這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型或表現(xiàn)型模擬。相反有些遺傳病在出生時并未表現(xiàn)出來，發(fā)育到一定年齡才會發(fā)病，如DMD在5、6歲以后才逐漸發(fā)病，Huntington遺傳性舞蹈癥在30～40歲以后才會發(fā)病。

2.遺傳病與家族性疾病家族性疾病:指某些表現(xiàn)出家族性聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個家族中有多人患同一種疾病。許多遺傳病，特別是AD遺傳病，常看到連續(xù)傳遞的家族性聚集。但是也有不少遺傳病，特別是AR遺傳病，常常為散發(fā)的，無家族發(fā)病史。相反，一些傳染?。ㄈ绺窝住⒔Y(jié)核病等）和某些維生素缺乏癥（如夜盲）可有家族性聚集現(xiàn)象，但這類疾病可能不是遺傳病。所以遺傳病