腎功與合理用藥藥劑科前言腎臟在物質(zhì)的排泄、體液的控制、電解質(zhì)平衡以及激素內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等方面均起重要作用。腎臟也是體內(nèi)特別易受到藥物毒性影響的器官之一。藥物可能通過直接或間接的毒性或者免疫學(xué)的影響，對(duì)腎臟產(chǎn)生損害。如果通過腎臟藥物濃度相對(duì)較高，腎組織要接受大量的藥物及代謝產(chǎn)物，加重了腎臟的負(fù)擔(dān)，從而造成腎臟損害。3提綱腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機(jī)制腎功不全患者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)腎功不全時(shí)藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因(一)腎臟是體內(nèi)各器官中血流最豐富者每分鐘流經(jīng)腎臟的血液占心搏量的25%，而腎臟只占體重的0.4%(二)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積很大約1.5平方米，增加了抗原抗體復(fù)合物在腎小球上沉積的機(jī)會(huì)(三)腎小管上皮細(xì)胞的表面積很大藥物與腎小管的作用機(jī)會(huì)增加(四)腎臟耗氧量大腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因(五)腎髓質(zhì)中對(duì)流濃縮系統(tǒng)的作用腎小管液中藥物濃度隨小管液的濃縮大大升高。(六)腎功能衰竭致藥物半衰期延長(zhǎng)藥在體內(nèi)蓄積引起腎中毒病變。(七)低蛋白血癥，使循環(huán)中游離型藥物濃度增加藥物從腎臟的排泄量增加，亦增加了腎損害的機(jī)會(huì)(八)腎血流量不足的影響一些藥物極容易引起腎血流動(dòng)力學(xué)異常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、顯影劑等。過度利尿脫水。腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因(九)老年人腎儲(chǔ)備力減退常已存在潛伏的腎病變（如高血壓、動(dòng)脈硬化或糖尿病等）。(十)腎內(nèi)的一些酶將藥物降解為有腎毒性的產(chǎn)物。例如對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁等(十一)腎有酸化功能，尿pH較低，一些藥物易沉淀析出。例如氨甲碟呤、磺胺類藥物等藥源性腎損害的發(fā)病機(jī)制腎缺血導(dǎo)致循環(huán)血容量減少和(或)腎血流量下降；直接腎毒性損傷腎小管上皮，通常與劑量及療程相關(guān)，有誘因時(shí)一般劑量也可致?。荒I小管梗阻：由藥物代謝產(chǎn)物形成結(jié)晶成分所致；免疫反應(yīng)I一Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)(I、Ⅲ型較常見)，藥物抗原(包括其有效成分或代謝產(chǎn)物、賦形劑及雜質(zhì)等)多為半抗原，與體內(nèi)組織或蛋白結(jié)合成為全抗原而誘發(fā)免疫反應(yīng)，多與藥物劑量不相關(guān)。A.影響藥物吸收：體液中尿素氮增加、胃PH升高惡心、嘔吐、腹瀉影響口服藥物吸收

肌肉、組織水腫肌注藥物吸收延遲。

腎功不全患者的

藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)腎功不全患者的

藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)B.影響藥物分布：腎衰白蛋白丟失、攝入減少血漿白蛋白下降活性的游離藥物濃度增高腎功不全患者的

藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)C.影響藥物代謝：腎衰代謝產(chǎn)物排泄受阻毒素潴留生物酶活性受影響（特別是肝微粒體酶系）影響藥物代謝腎衰腎性貧血組織供氧減少影響藥物氧化反應(yīng)、代謝

腎功不全患者的

藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)D.影響藥物排泄：

a主要以原型排泄的藥物減量或延長(zhǎng)給藥間隔

b活性或毒性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)排泄的藥物減量給藥

c主要通過肝臟代謝從體內(nèi)清除、僅15％以下以原型由腎排泄的藥物常用劑量腎功不全患者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)口服、肌注藥物可能吸收下降更改給藥方式例：強(qiáng)的松po甲基強(qiáng)的松龍ivgtt

游離藥物可能增加靜脈藥物代謝可能減慢減量或延長(zhǎng)間隔排泄可能減慢

具體方式可以通過公式計(jì)算Ccr或GFR再進(jìn)行調(diào)整！

13提綱案例分析腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機(jī)制腎功不全患者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)腎功不全時(shí)藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則腎功不全時(shí)藥物劑量的調(diào)整方法藥物以原型為主由腎排泄者藥物不以原型為主經(jīng)腎排泄腎功不全時(shí)藥物劑量的調(diào)整方法藥物以原型為主由腎排泄者藥物不以原型為主經(jīng)腎排泄腎功能不全患者藥物調(diào)整原則及方法調(diào)整原則根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原則維持足夠的療效最大限度減低副作用調(diào)整方法減少給藥劑量延長(zhǎng)藥物使用間期減量加延長(zhǎng)間期透析后補(bǔ)充維持量腎功能減退程度的估計(jì)表腎功能試驗(yàn)正常值腎功能減退輕度中度重度內(nèi)生肌酐清除率(ml/min)90-120>50-9010-50<10血肌酐μmol/L(mg/dl）88.4-132.6(1-1.5)132.6-176.(1.5-2.0)176.8-442(2.0-5.0)>442(>5)血尿素氮μmol/L(mg/dl)3.21-5.35(9-15)7.14-12.5(20-35)12.5-21.4(35-60)>21.4(>60)腎功能不全患者用藥調(diào)整流程確定藥物確定腎功能損傷程度確定首劑確定維持劑量及給藥間隔檢查藥物量的相互作用決定是否進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)計(jì)算血清肌酐值的

Cockoroft與Gault公式肌酐值以μmol/L表示時(shí)，K=0.814，如以mg/dl表示，K=72本公式應(yīng)用于女性值，求得值需乘以0.85確定藥物盡量選擇不以腎臟排泄的藥物藥物及其代謝產(chǎn)物非腎臟排泄的藥物，無需調(diào)整劑量藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)過腎臟排泄的藥物，則需調(diào)整劑量一般以原型經(jīng)腎臟排泄在40%以上的藥物，腎功能障礙時(shí)，竟導(dǎo)致藥物蓄積。藥物以原型為主由腎排泄者腎功能不全時(shí)調(diào)整藥物劑量的方法有二種①給常規(guī)劑量，延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間,②減小劑量，給藥的間隔時(shí)間不變。測(cè)定或以血清肌酐值估計(jì)病人的肌酐清除率（Ccr），再以下列公式計(jì)算用藥劑量或用藥間隔時(shí)間藥物以原型為主由腎排泄者DREM(dosinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)算式病人給藥間隔時(shí)間（小時(shí)）=常規(guī)間隔時(shí)間×（正常Ccr/病人Ccr

）病人用藥劑量=常規(guī)劑量×（正常Ccr/病人Ccr

）Ccr可以GFR代替，兩者的正常值通常都以100ml／min計(jì)對(duì)腎外清除分?jǐn)?shù)很小(主要由腎臟排泄)如青霉素G、氨芐青霉素、哌拉西林、頭孢羥氨芐、頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢呋辛等可直接參考DREM系算式。藥物不以原型為主經(jīng)腎排泄部分己在體內(nèi)降解者,則按下列公式計(jì)算給藥間隔時(shí)間=常規(guī)間隔時(shí)間×

1F(Kf-1)+1Kf=腎功不全患者Ccr正常腎功者Ccr病人用藥劑量=常規(guī)劑量×F(Kf-1)+1

1F為正常排泄百分率比(可在有關(guān)藥物文獻(xiàn)中查詢，如《新編藥物等夠)。如F無法查詢則可根據(jù)正常的藥物半衰期和腎功能終末期的藥物半衰期求算：F=1-T1/2正常/T1/2終末期維持劑量的給法每次給藥劑量不變，改變給藥間期1.適用于治療窗較寬的藥物2.適用于半衰期較短的藥物給藥間期不變，改變給藥劑量1.適用于治療窗較窄的藥物2.適用于半衰期較長(zhǎng)的藥物同時(shí)改變給藥間期和每次劑量腎功能減退時(shí)抗菌藥物選用腎功能減退時(shí)抗菌藥物給藥方案的調(diào)整腎功能障礙時(shí)的用藥原則.使用較低濃度時(shí)即可生效或毒性較低的藥物2.避免使用半衰期期長(zhǎng)的藥物3.禁用或慎用具有腎毒性的藥物如;氨基糖苷類抗生素萬古霉素重金屬鹽環(huán)孢素4.必須使用上述藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度及腎功能檢測(cè)5.按藥物由腎臟排泄的百分率及腎臟損害程度調(diào)整用藥劑量腎功能減退時(shí)抗菌藥物選用根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，對(duì)腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當(dāng)調(diào)整者劑量必須減少者不宜應(yīng)用者原劑量或劑量略減的抗菌藥物這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。腎功輕度損傷時(shí)可用原劑量，中度損傷時(shí)應(yīng)略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對(duì)血液和腎臟毒性，因此應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊后再予以減量應(yīng)用。劑量需適當(dāng)調(diào)整的抗菌藥物這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時(shí)藥物可在體內(nèi)積聚，t1/2延長(zhǎng)，因此在腎功減退時(shí)均需根據(jù)腎功能減退情況適當(dāng)調(diào)整劑量。如部分喹諾酮類藥物。如青霉素血藥濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l時(shí)則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U

，而患者的內(nèi)生肌酐清除率低于20ml/min時(shí)，則很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴(yán)重銅綠假單孢菌感染時(shí)劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。劑量必須減少的抗菌藥物這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和糖肽類如萬古霉素均應(yīng)在調(diào)整劑量時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補(bǔ)給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量避免應(yīng)用。不宜應(yīng)用的抗菌藥物這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應(yīng)用可加重氮質(zhì)血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。喹諾酮類藥物主要通過肝代謝的FQNs：莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星腎功能減退時(shí)給藥方案的調(diào)整根據(jù)腎功試驗(yàn)調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化給藥方案

根據(jù)腎功試驗(yàn)調(diào)整劑量即在腎功能輕、中和重度損害時(shí)，將每日劑量分別降為原劑量的1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5。腎功能試驗(yàn)中以內(nèi)生肌酐清除率最具參考價(jià)值；在腎功正常時(shí)其為90~120ml/min，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔腎損傷時(shí)藥物劑量可以減量或延長(zhǎng)給藥間隔，延長(zhǎng)給藥間隔常使血藥濃度波動(dòng)幅度增大，可影響嚴(yán)重感染的療效；腎損傷時(shí)減量更適宜，也可兩種方法結(jié)合應(yīng)用；首次劑量仍按正常劑量給予。除阿奇霉素、克林霉素、多西環(huán)素和乙胺嘧啶劑量可維持原劑量外，大多數(shù)抗菌藥物均需減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化給藥方案對(duì)于毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等藥物調(diào)整給藥劑量和給藥間隔最理想的方法就是通過測(cè)定血藥濃度設(shè)計(jì)個(gè)體化的給藥方案。個(gè)體化給藥方案的擬訂可按峰—谷濃度法調(diào)整，此法簡(jiǎn)便易行，但非定量，僅作粗略估算；也可按藥動(dòng)學(xué)方法計(jì)算其給藥劑量和給藥間隔，該法較為準(zhǔn)確；最好將兩種方法結(jié)合起來進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)。腎功能衰竭者透析治療時(shí)抗菌藥物劑量的調(diào)整某些抗菌藥物可通過透析從體內(nèi)清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時(shí)需補(bǔ)給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時(shí)劑量則不需調(diào)整。氨基糖苷類、多數(shù)β—內(nèi)酰胺類可通過透析清除，需補(bǔ)給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補(bǔ)充劑量。腎功能減退抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物腎功能減退時(shí)的應(yīng)用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類利福平克林霉素多西環(huán)素氨芐西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素兩性霉素B異煙肼甲硝唑伊曲康唑口服液可應(yīng)用，按原治療量或略減量青霉素羧芐西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢拉定頭孢呋辛頭孢西丁頭孢他啶頭孢唑肟頭孢吡肟氨曲南亞胺培南/西司他丁美羅培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星磺胺甲噁唑甲氧芐啶氟康唑吡嗪酰胺可應(yīng)用，治療量需減少慶大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素鏈霉素萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧氟胞嘧啶伊曲康唑靜脈注射劑避免使用，確有指征應(yīng)用者調(diào)整給藥方案*四環(huán)素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜選用注：*需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，或按內(nèi)生肌酐清除率(也可自血肌酐值計(jì)算獲得)調(diào)整給藥劑量或給藥間期。引起腎臟不良反應(yīng)的常見藥物

抗生素：氨基糖苷類抗生素

青霉素類抗生素

頭孢菌素類抗生素

喹諾酮類抗菌藥

磺胺類藥物

利福平抗真菌藥物

非甾體類抗炎藥造影劑利尿劑免疫抑制劑中藥抗結(jié)核病藥結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，可提高結(jié)核病的療效及降低耐受性，但聯(lián)合用藥較單一用藥更易發(fā)生急性藥物性腎間質(zhì)性腎炎，如利福平、異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸鈉等都可引起急性腎間質(zhì)性腎炎，間歇用藥更易發(fā)生，最常見者為利福平，發(fā)病機(jī)理可能與利福平抗體產(chǎn)生有關(guān)常呈現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、脅腹部痛和無尿?qū)Π被畻钏徕c可引起結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿和血尿，堿化尿液可減少對(duì)腎臟的刺激和毒性。非甾體類抗炎藥和止痛藥

腎臟與皮膚、胃腸道是非甾體類抗炎藥(NSAIDs)最常累及的部位，部分腎臟病學(xué)專家認(rèn)為，由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭僅次于氨基糖苷類抗生素。前列腺素(PGI)是血管擴(kuò)張劑及血小板凝聚的抑制劑，腎小動(dòng)脈主要由擴(kuò)張血管的前列腺素控制。在前列腺素合成方面，腎具有重要作用，腎血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球膜細(xì)胞，腎小球囊上皮細(xì)胞，腎髓質(zhì)和乳頭的間質(zhì)細(xì)胞，收集管的上皮細(xì)胞，都具有合成前列腺素的能力。這也是腎臟發(fā)揮生理機(jī)能的基礎(chǔ)。NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛藥：非那西丁氨基比林，對(duì)乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等NSAID和止痛藥非特異抑制環(huán)氧化酶使舒血管性前列腺素合成減少，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，腎臟入球小動(dòng)脈收縮導(dǎo)致腎內(nèi)血流量下降。腎損害的發(fā)生與競(jìng)爭(zhēng)性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān)大劑量NSAID和止痛藥可以對(duì)腎小管產(chǎn)生直接毒性作用易感因素有高齡、原有基礎(chǔ)病或低血容量狀態(tài)、原有腎小球疾病或腎功能損害。腎乳頭壞死最常見,約占90%.ACEIACEI類藥物不僅有平穩(wěn)的降壓作用，而且還能有效減少尿蛋白。但因其能擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球的囊內(nèi)濾過壓，引起腎小球?yàn)V過率(GFR)下降及血肌酐升高。血清肌酐(Scr)<265μmol/L(3mg/dL)的腎功能不全患者,可以應(yīng)用ACEI,但宜選用雙通道(腎及肝)排泄藥物,并根據(jù)腎功能程度適當(dāng)減量。Scr>265μmol/L時(shí),是否仍能應(yīng)用ACEI認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一。血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)

ARB通過阻斷AT1受體,不僅降低體循環(huán)血壓,還存在非血流動(dòng)力學(xué)方面的作用,如抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在腎臟局部的積聚、下調(diào)腎臟皮質(zhì)轉(zhuǎn)化因子β(TGF2β)的表達(dá)、減少腎臟細(xì)胞凋亡、改善腎組織的高代謝狀態(tài)和抗過氧化酶活性等作用來降低尿蛋白排泄量,延緩腎動(dòng)脈硬化及腎臟纖維化的進(jìn)展,對(duì)腎臟具有顯著的保護(hù)作用。與ACEI相比，ARB有以下的優(yōu)勢(shì):ARB擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度的差異不如ACEI明顯；ARB腎臟貯鉀作用比ACEI輕等。在AT1受體拮抗劑引起泌尿系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)(ADR)中，只報(bào)道了氯沙坦會(huì)引起腎功能改變,停藥后可逆轉(zhuǎn)。造影劑造影劑的基本成分是有機(jī)碘，具有一定的腎毒性作用其主要發(fā)生機(jī)制包括造影劑的直接化學(xué)毒性（離子性及含碘物質(zhì)）、滲透毒性及組分中與粘度相關(guān)的毒性。其中滲透壓及粘度是導(dǎo)致對(duì)比劑腎病發(fā)生的重要因素。造影劑腎病的發(fā)生率高達(dá)70%，原有腎臟病，老年，血容量不足以及大劑量造影劑在短期內(nèi)反復(fù)注射的患者，發(fā)生率更高利尿劑

利尿劑是通過影響腎小管的重吸收和分泌等功能實(shí)現(xiàn)其利尿作用。慢性腎功能不全者因腎血流量減少，近端小管分泌功能障礙并有水鈉潴留。而利尿劑過量又容易導(dǎo)致血容量不足，造成血壓下降，而引起心、腦等器官血供不足，血肌酐可異常增高達(dá)30%，各類利尿劑均有潛在的腎毒性，應(yīng)用后均有引起腎損害的可能。襻利尿劑與兩性霉素、頭孢霉素、氨基糖苷類等抗生素合用,腎毒性和耳毒性增加,尤其是原有腎損害者。利尿劑腎功能不全者參考血肌酐水平選用利尿劑：肌酐<159umol/L(<1.8mg/dL)者可選用噻嗪類利尿劑；血肌酐>159umol/L(>1.8mg/dL)者，一般只能選用襻利尿劑。在嚴(yán)重腎功能不全(Scr>300μmol/L,Ccr<20mL/min)的患者中,呋塞米使用的最大劑量是靜脈注射160～200mg或口服320～400mg。若對(duì)最大劑量的反應(yīng)仍不滿意,則需加用噻嗪類利尿劑。此外，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)避免使用保鉀利尿劑，以防發(fā)生高鉀血癥。產(chǎn)生的原因1.腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引起阻塞。2.直接損害腎臟順鉑是最易引起腎臟損害的藥物

抗腫瘤藥物的腎毒性抗腫瘤藥物的腎毒性藥物常見毒性順鉑腎小管上皮壞死，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰卡鉑腎功能不全較順鉑少見卡氮芥腎小球硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化環(huán)磷酰胺腎小管損傷絲裂霉素腎功能不全/溶血性尿毒癥綜合癥貝伐單抗蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可引起腎病綜合征甲氨蝶呤損害腎小