1

DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第1頁/共81頁第一頁，共82頁。2

2

Drugatabsorptionsite

Metabolites

Excreteddrug

Druginbody

Time

%ofdose

20

40

60

80

100

用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線

1第2頁/共81頁第二頁，共82頁。3

3

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

第三章

DrugTransport一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

第3頁/共81頁第三頁，共82頁。4

藥物通過細胞膜的方式簡單擴散simplediffusion載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散第4頁/共81頁第四頁，共82頁。5

簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散第5頁/共81頁第五頁，共82頁。6

1．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)第6頁/共81頁第六頁，共82頁。7

酸性藥

(Acidicdrug): HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug): BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少

第7頁/共81頁第七頁，共82頁。8

Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性藥

堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少

pKa-pH第8頁/共81頁第八頁，共82頁。9

A

+H+HAHAH++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101第9頁/共81頁第九頁，共82頁。10

某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？

?問題

第10頁/共81頁第十頁，共82頁。11

腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過2.濾過（Filtration）

水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響第11頁/共81頁第十一頁，共82頁。12

腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過

第12頁/共81頁第十二頁，共82頁。13

3．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)

需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：

逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性

第13頁/共81頁第十三頁，共82頁。14

4．易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)

需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead

順濃度梯度，不耗能Endof2ndsession

第14頁/共81頁第十四頁，共82頁。15

二、藥物的吸收和影響因素

第二章

第15頁/共81頁第十五頁，共82頁。16

1．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)

(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸第16頁/共81頁第十六頁，共82頁。17

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）

流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度

第17頁/共81頁第十七頁，共82頁。18

GItractfactorsaffectingabsorption

胃酸stomach

Acid

微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution第18頁/共81頁第十八頁，共82頁。19

代謝

代謝糞

作用部位檢測部位

腸壁

吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位

門靜脈

首過消除(Firstpasseliminaiton)

第19頁/共81頁第十九頁，共82頁。20

(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過第20頁/共81頁第二十頁，共82頁。21

第21頁/共81頁第二十一頁，共82頁。22

(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。第22頁/共81頁第二十二頁，共82頁。23

2.分布

(Distribution)

藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位第23頁/共81頁第二十三頁，共82頁。24

脂溶度局部pH和藥物離解度毛細血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合

Factorsmodulatingdrugdistribution:

第24頁/共81頁第二十四頁，共82頁。25

血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）

DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）

D＋PDP第25頁/共81頁第二十五頁，共82頁。26

A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合第26頁/共81頁第二十六頁，共82頁。27

血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成

第27頁/共81頁第二十七頁，共82頁。28

大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)第28頁/共81頁第二十八頁，共82頁。29

胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性

脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）第29頁/共81頁第二十九頁，共82頁。30

3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：

部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)第30頁/共81頁第三十頁，共82頁。31

I期反應(yīng)（PhaseI）：

氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

II期反應(yīng)（PhaseII）：

內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物

第31頁/共81頁第三十一頁，共82頁。32

代謝

I期

II期藥物結(jié)合藥物無活性

活性或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水排泄

第32頁/共81頁第三十二頁，共82頁。33

藥物氧化代謝

(Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系

第33頁/共81頁第三十三頁，共82頁。34

CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7

CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6

第34頁/共81頁第三十四頁，共82頁。35

藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性

藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑

第35頁/共81頁第三十五頁，共82頁。36

利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝

EM

EM

尿R/S美芬妥因比值

尿排泄4-羥美芬妥因(mmol)

2第36頁/共81頁第三十六頁，共82頁。37

4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑

第37頁/共81頁第三十七頁，共82頁。38

主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney

第38頁/共81頁第三十八頁，共82頁。39

Kidney

酸性堿性

99%的H20和脂溶性藥物

尿1ml/min

腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min

濾過 主動分泌重吸收第39頁/共81頁第三十九頁，共82頁。40

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

膽汁排泄(biliaryexcretion)和

肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct第40頁/共81頁第四十頁，共82頁。41

第三節(jié)房室模型CompartmentModel

第三章

第41頁/共81頁第四十一頁，共82頁。42

房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見

第42頁/共81頁第四十二頁，共82頁。43

一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分

第43頁/共81頁第四十三頁，共82頁。44

1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12

k21

k12k12

k21

kka

ka

kk第44頁/共81頁第四十四頁，共82頁。45

PlasmaLevel

一房室和二房室模型

Time

第45頁/共81頁第四十五頁，共82頁。46

L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；

CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)Cp

oCp

o=30V=dose/Cp

oPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)第46頁/共81頁第四十六頁，共82頁。47

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實測濃度和相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-b/2.303

A+B

第47頁/共81頁第四十七頁，共82頁。48

第四節(jié)藥物消除動力學(xué)EliminationKinetics

第三章

第48頁/共81頁第四十八頁，共82頁。49

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化

一級消除動力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)

第49頁/共81頁第四十九頁，共82頁。50

時間

時間零級

一級

零級

對數(shù)濃度

一級濃度

第50頁/共81頁第五十頁，共82頁。51

一、一級消除動力學(xué)轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比

第51頁/共81頁第五十一頁，共82頁。52

1

2

4

8

16

32

64

2

4

6

8

10

12

14

16

0

T1/2

T1/2

T1/2

Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHours

Plasmaconcentration(ng/ml)

第52頁/共81頁第五十二頁，共82頁。53

二、零級消除動力學(xué)

藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

第53頁/共81頁第五十三頁，共82頁。54

消除5單位/h

2.5單位/h

1.25單位/h

消除2.5單位/h

2.5單位/h

2.5單位/h

第54頁/共81頁第五十四頁，共82頁。55

混合速率（動力學(xué)）

低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級

第55頁/共81頁第五十五頁，共82頁。56

第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第三章

第56頁/共81頁第五十六頁，共82頁。57

時間

血漿藥物濃度(mg/L)

口服

靜脈注射

一、一次給藥第57頁/共81頁第五十七頁，共82頁。58

hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）

一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡

達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs

AUC

曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

第58頁/共81頁第五十八頁，共82頁。59

梯形面積法求AUC0t

第59頁/共81頁第五十九頁，共82頁。60

二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)

（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC第60頁/共81頁第六十頁，共82頁。61

穩(wěn)態(tài)

約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)

時間（半衰期）

血藥濃度

穩(wěn)態(tài)濃度

與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)

第61頁/共81頁第六十一頁，共82頁。62

時間（半衰期）

累積量

消除量

血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）

87.5

94

97

第62頁/共81頁第六十二頁，共82頁。63

時間（半衰期）

累積量

消除量

血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）

87.5

94

97

第63頁/共81頁第六十三頁，共82頁。64

一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學(xué)

T1/2=0.693/k

T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值第64頁/共81頁第六十四頁，共82頁。65

1

2

4

8

16

32

64

2

4

6

8

10

12

14

16

0

T1/2

T1/2

T1/2

Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHours

Plasmaconcentration(ng/ml)

第65頁/共81頁第六十五頁，共82頁。66

零級消除動力學(xué)

藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

T1/2=

0.5C0/k第66頁/共81頁第六十六頁，共82頁。67

二、清除率(Clearance)

來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

計算公式：CL=D/AUC第67頁/共81頁第六十七頁，共82頁。68

三、表觀分布容積(Volumeofdistribution)

體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C

Vd非體內(nèi)生理空間

第68頁/共81頁第六十八頁，共82頁。69

血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46L

Drug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第69頁/共81頁第六十九頁，共82頁。70

意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C第70頁/共81頁第七十頁，共82頁。71

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%

四、生物利用度(Bioavailability)

藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度(1)吸收相對量：

絕對生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=100%AUC血管外AUC靜注第71頁/共81頁第七十一頁，共82頁。72

三個藥廠生產(chǎn)的地高辛

第72頁/共81頁第七十二頁，共82頁。73