第一節(jié)概述生物技術(shù)（Biotechnology）是應(yīng)用生物體（包括微生物、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞）或其組成部分（細(xì)胞器和酶），在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)。第1頁(yè)/共34頁(yè)第一頁(yè)，共35頁(yè)。現(xiàn)代生物技術(shù)基因工程細(xì)胞工程酶工程發(fā)酵工程生化工程第2頁(yè)/共34頁(yè)第二頁(yè)，共35頁(yè)?；蚬こ逃址Q遺傳工程----經(jīng)體外非同源DNA重組使基因轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞中，使后者獲得純品。細(xì)胞工程----細(xì)胞融合技術(shù)亦稱細(xì)胞雜交技術(shù)（hybridizationtechniques)是生產(chǎn)單克隆抗體一類試劑或藥物的主要手段。酶工程----將水溶性的固相酶在酶促反應(yīng)中以固相狀態(tài)作為底物，產(chǎn)生純酶。第3頁(yè)/共34頁(yè)第三頁(yè)，共35頁(yè)。生物技術(shù)藥物

采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的藥品；采用DNA重組技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物。

如：重組人生長(zhǎng)激素、白介素-2、干擾素、淋巴生長(zhǎng)因子、乙肝疫苗、胰島素、鏈激酶、人血清蛋白、組織壞死因子等。第4頁(yè)/共34頁(yè)第四頁(yè)，共35頁(yè)。生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，極易變質(zhì);口服難吸收，需注射給藥，生物t1/2較短;長(zhǎng)期注射易造成患者心理和生理的痛苦;多數(shù)多肽和蛋白質(zhì)類藥物不易被親脂性膜所攝取，很難通過(guò)生物屏障。第5頁(yè)/共34頁(yè)第五頁(yè)，共35頁(yè)。生物技術(shù)藥物的研究概況1982年第一個(gè)重組藥物：人工胰島素第一代重組藥物是一級(jí)結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物完全一致的藥物(替代治療劑)；第二代生物技術(shù)藥物是應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的自然界不存在的新的重組藥物。第6頁(yè)/共34頁(yè)第六頁(yè)，共35頁(yè)。21世紀(jì)新技術(shù)革命浪潮的主要內(nèi)容:

生物技術(shù)，微電子，新材料，新能源，海洋工程和空間技術(shù)等。在新技術(shù)革命中，生物技術(shù)又是各國(guó)優(yōu)先發(fā)展的領(lǐng)域。由于基因工程，細(xì)胞融合，酶工程，結(jié)構(gòu)修飾等現(xiàn)代生物技術(shù)的滲入，使醫(yī)藥產(chǎn)品的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)期。第7頁(yè)/共34頁(yè)第七頁(yè)，共35頁(yè)。生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)一、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(一)蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)是由許多氨基酸按一定排列順序通過(guò)肽鍵相連而成的多肽鏈。

肽鍵---連接氨基酸之間的鍵(酰胺鍵)，是蛋白質(zhì)中氨基酸之間連接最基本的共價(jià)鍵。第8頁(yè)/共34頁(yè)第八頁(yè)，共35頁(yè)。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)第9頁(yè)/共34頁(yè)第九頁(yè)，共35頁(yè)。第10頁(yè)/共34頁(yè)第十頁(yè)，共35頁(yè)。二、蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)(一)蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)1、旋光性通常是右旋2、紫外吸收苯核在紫外280nm有最大吸收,氨基酸在紫外230nm顯示強(qiáng)吸收。3、蛋白質(zhì)兩性本質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)第11頁(yè)/共34頁(yè)第十一頁(yè)，共35頁(yè)。(二)蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性1、由于共價(jià)鍵破壞引起不穩(wěn)定性

水解、氧化、消旋化和二硫鍵的斷裂與交換。有時(shí)幾種反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。第12頁(yè)/共34頁(yè)第十二頁(yè)，共35頁(yè)。2、由非共價(jià)鍵引起不穩(wěn)定性

引起蛋白質(zhì)不可逆失活作用的主要類型:

聚集,宏觀沉淀，表面吸附與蛋白質(zhì)變性。非共價(jià)的靜電力，氫鍵，疏水區(qū)的相互作用以及蛋白質(zhì)的水化，可以因溫度與pH而發(fā)生改變。第13頁(yè)/共34頁(yè)第十三頁(yè)，共35頁(yè)。天然蛋白質(zhì)伸展卷疊部分或全部天然蛋白質(zhì)非共價(jià)鍵變化聚集表面吸附沉淀共價(jià)鍵變化外消旋化脫酰胺作用氧化水解二硫鍵斷裂蛋白質(zhì)藥物不可逆降解的一般機(jī)制第14頁(yè)/共34頁(yè)第十四頁(yè)，共35頁(yè)。蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝

第二節(jié)蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝

第15頁(yè)/共34頁(yè)第十五頁(yè)，共35頁(yè)。液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化

改造其結(jié)構(gòu)如改變蛋白質(zhì)一級(jí)序列或取代反應(yīng)官能團(tuán)和化學(xué)修飾蛋白質(zhì)的方法。加入適宜輔料第16頁(yè)/共34頁(yè)第十六頁(yè)，共35頁(yè)。蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定劑1.緩沖液2.表面活性劑3.糖和多元醇4.鹽類5.聚乙二醇類6.大分子化合物7.組氨酸、甘氨酸、谷氨酸、賴氨酸的鹽酸鹽8.金屬離子第17頁(yè)/共34頁(yè)第十七頁(yè)，共35頁(yè)。液體蛋白質(zhì)類制劑處方組成

活性組分增溶劑抗吸附和抗聚集劑緩沖液防腐劑（多劑量）抗氧劑等滲調(diào)節(jié)劑劑型載體材料第18頁(yè)/共34頁(yè)第十八頁(yè)，共35頁(yè)。固體狀態(tài)蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性與工藝

冷凍干燥蛋白質(zhì)藥物制劑

噴霧干燥蛋白質(zhì)藥物制劑第19頁(yè)/共34頁(yè)第十九頁(yè)，共35頁(yè)。※蛋白質(zhì)藥物新型給藥系統(tǒng)新型注射(植入)給藥系統(tǒng)非注射給藥系統(tǒng)第20頁(yè)/共34頁(yè)第二十頁(yè)，共35頁(yè)。新型注射(植入)給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)藥物的血漿t1/2則需改變其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì):1)對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行化學(xué)修飾以抑制其藥理清除2)通過(guò)控制蛋白質(zhì)藥物入血的釋放速度目前的研究:

控釋微球制劑脈沖式給藥系統(tǒng)。第21頁(yè)/共34頁(yè)第二十一頁(yè)，共35頁(yè)。非注射給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類藥物非注射給藥系統(tǒng)存在的問(wèn)題:

藥物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，生物利用度很低。提高生物利用度的方法：對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物；應(yīng)用吸收促進(jìn)劑；使用酶抑制劑；采用離子電滲法皮膚給藥。第22頁(yè)/共34頁(yè)第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。

※蛋白質(zhì)類藥物非注射給藥系統(tǒng)鼻腔給藥系統(tǒng)口服給藥系統(tǒng)直腸給藥系統(tǒng)口腔粘膜給藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)肺部給藥系統(tǒng)。第23頁(yè)/共34頁(yè)第二十三頁(yè)，共35頁(yè)。(一)鼻腔給藥系統(tǒng)

在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)。鼻腔給藥的劑型

滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、凝膠劑、微球、微粒和納米粒、脂質(zhì)體、乳劑等.鼻腔給藥的特點(diǎn)

生物利用度高;

使用方便，患者順應(yīng)性好;

吸收迅速、起效快。第24頁(yè)/共34頁(yè)第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。鼻腔解剖生理學(xué)特點(diǎn):

鼻腔長(zhǎng)度約12～15cm，容積約15ml;

鼻粘膜的總表面積約為150cm2;

鼻粘膜表面有大量纖毛，以1000次/min左右的速度向后擺動(dòng);

鼻腔粘膜中動(dòng)靜脈和毛細(xì)淋巴管分布豐富;

鼻腔粘膜的穿透性較高而酶相對(duì)較少，有利于藥物的吸收并直接進(jìn)入血液循環(huán)第25頁(yè)/共34頁(yè)第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。鼻粘膜吸收促進(jìn)劑：良好的鼻粘膜吸收促進(jìn)劑應(yīng)該對(duì)鼻粘膜刺激性小，促進(jìn)作用強(qiáng)，對(duì)鼻纖毛功能影響小，無(wú)毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促進(jìn)劑：膽鹽如?；悄懰猁}、甘膽酸鹽、脫氧?；悄懰猁}等以及?；请p氫褐霉素鈉、聚氧乙烯－月桂醇醚等。鼻腔給藥主要存在的問(wèn)題：第26頁(yè)/共34頁(yè)第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。(二)口服給藥系統(tǒng)※蛋白質(zhì)類口服制劑存在的主要問(wèn)題：胃酸催化降解；胃腸道內(nèi)的酶水解；胃腸道粘膜的透過(guò)性差；肝臟的首過(guò)效應(yīng)。蛋白質(zhì)類口服給藥主要?jiǎng)┬停?/p>

微乳制劑；納米囊；腸溶軟膠囊；微球制劑；脂質(zhì)體等。第27頁(yè)/共34頁(yè)第二十七頁(yè)，共35頁(yè)。(三)直腸給藥系統(tǒng)特點(diǎn)：直腸內(nèi)水解酶活性比胃腸道低，pH接近中性，藥物較少破壞;藥物吸收后基本上避免首過(guò)效應(yīng);基本不受食物及胃排空的影響。直腸給藥常用吸收促進(jìn)劑：水楊酸、5-甲氧基水楊酸、去氧膽酸鈉等。第28頁(yè)/共34頁(yè)第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。(四)口腔粘膜給藥系統(tǒng)特點(diǎn):口腔粘膜較鼻腔粘膜厚，但無(wú)角質(zhì)層;

面頰部血管豐富，藥物吸收后可直接入循環(huán);

可避免胃腸消化液降解和肝臟首過(guò)效應(yīng)。口腔粘膜給藥系統(tǒng)使用吸收促進(jìn)劑,以改進(jìn)藥物的膜穿透性。第29頁(yè)/共34頁(yè)第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。(五)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)透皮促進(jìn)劑與離子導(dǎo)入技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可以有效提高蛋白質(zhì)多肽類藥物的透皮吸收。透皮促進(jìn)劑以月桂氮卓酮（Azone）最好。

(六)肺部給藥系統(tǒng)

長(zhǎng)期給藥后安全性評(píng)價(jià)肺吸收分子大小的限制促進(jìn)吸收的措施穩(wěn)定的處方第30頁(yè)/共34頁(yè)第三十頁(yè)，共35頁(yè)。制劑中藥物的含量測(cè)定制劑中藥物的活性測(cè)定制劑中藥物的體外釋藥速率測(cè)定制劑的穩(wěn)定性研究體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究刺激性及生物相容性研究第四節(jié)蛋白類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法第31頁(yè)/共34頁(yè)第三十一頁(yè)，共35頁(yè)。掌握生物技術(shù)藥物的含義和特點(diǎn)。了解蛋白質(zhì)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及其不穩(wěn)定性。熟悉蛋白質(zhì)藥物制劑的處方與工藝。掌握蛋白質(zhì)藥物的新型給藥系統(tǒng)※※生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)；蛋白質(zhì)類藥物口服給藥主要存在的問(wèn)題；蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)有哪些。本章要求第32頁(yè)/共34頁(yè)第三十二頁(yè)，共35頁(yè)。Iwishsuccesstoeverybody！ThankYou！第33頁(yè)/共34頁(yè)第三十三頁(yè)，共35頁(yè)。感謝您的觀看！第34頁(yè)/共34頁(yè)第三十四頁(yè)，共35頁(yè)。內(nèi)容總結(jié)第一節(jié)