閉經、不孕癥與輔助生殖技術

學習要點

不孕癥的病因及診斷流程女性不孕癥的治療手段

ART的常用技術定義和適應癥

原、繼發(fā)閉經的定義和診斷步驟閉經的治療閉經(amenorrhea)原發(fā)性閉經（primaryamenorrhea）年齡＞16歲、第二性征已發(fā)育、未來潮或年齡＞14歲尚無第二性征發(fā)育者繼發(fā)性閉經（secondaryamenorrhea）正常月經建立后月經停止6個月按自身原有月經周期計算停止3個周期以上者

原發(fā)性閉經常因遺傳學原因或先天性發(fā)育缺陷引起約30%伴有生殖道異常繼發(fā)性閉經病因復雜

病因原發(fā)性閉經---分類第二性征存在分類第二性征缺乏

原發(fā)性閉經---第二性征存在

米勒管發(fā)育不全綜合征雄激素不敏感綜合征對抗性卵巢綜合征生殖道閉鎖真兩性畸形副中腎管發(fā)育障礙引起的先天性畸形染色體核型正常，為46，XX促性腺激素正常，有排卵外生殖器、輸卵管、卵巢及女性第二性征正常始基子宮或無子宮、無陰道(例1）常伴泌尿系統(tǒng)異?；蚬趋阑蚊桌展馨l(fā)育不全綜合征

雄激素不敏感綜合征

X染色體上的雄激素受體基因缺陷染色體核型為46，XY睪酮男性水平，但不發(fā)揮生物學效應性腺為睪丸，表型為女型陰道為盲端，較短淺，子宮及輸卵管缺如青春期乳房隆起豐滿，但乳頭發(fā)育不良又稱卵巢不敏感綜合征卵巢內多數(shù)為始基卵泡及初級卵泡內源性促性腺激素，特別是FSH升高；卵巢對外源性Gn不敏感女性第二性征存在

對抗卵巢綜合癥

生殖道閉鎖

生殖道閉鎖引起的橫向阻斷陰道橫膈無孔處女膜

染色體核型可為XX，XY及嵌合體同時存在男性和女性的性腺（卵睪）女性第二性征存在（例2手術）真兩性畸形

低促性腺激素性腺功能減退

GnRH或Gn產生/分泌不足

高促性腺激素性腺功能減退性腺衰竭所致的性激素分泌減少原發(fā)性閉經---第二性征缺乏體質性青春發(fā)育延遲（最常見過瘦）嗅覺缺失綜合征原發(fā)性閉經女性第二性征缺如嗅覺減退或喪失女性內生殖器分化正常低促性腺激素性腺功能減退HMG促排有效

特納綜合征（Turnerssyndrome）核型為X染色體單體（45，XO）嵌合體（45，XO/46，XX或45，XO/47，XXX）卵巢不發(fā)育，身材矮小第二性征發(fā)育不良常有蹼頸、盾胸、后發(fā)際低、腭高耳低、魚樣嘴、

肘外翻等臨床特征高促性腺激素性腺功能減退（1）Turn’s綜合征

典型表現(xiàn)46，XX

單純性腺發(fā)育不全條索狀卵巢，無功能實體外生殖器為女型子宮發(fā)育不良，女性第二性征發(fā)育差高促性腺激素性腺功能減退（2）46，XY

單純性腺發(fā)育不全（Swyer綜合征）條索狀性腺有女性生殖系統(tǒng)無青春期性發(fā)育，女性第二性征發(fā)育不良繼發(fā)性閉經子宮性卵巢性垂體性

下丘腦性（最常見）其它分類

繼發(fā)性閉經---下丘腦性神經性厭食藥物性下丘腦性運動性精神應激性體重下降顱咽管瘤精神應激性：神經內分泌障礙所致應激狀態(tài)下促腎上腺皮質激素釋放激素和皮質素分泌，抑制GnRH和Gn分泌

繼發(fā)性閉經---下丘腦性體重下降和神經性厭食中樞神經對體重急劇下降極為敏感運動性閉經肌肉/脂肪比率增加或總體脂肪減少運動劇增后GnRH及LH釋放受抑制藥物性閉經通常是可逆的抑制GnRH分泌或通過抑制多巴胺使PRL顱咽管瘤較為罕見瘤體壓迫下丘腦和垂體柄，也稱肥胖生殖無能營養(yǎng)不良癥

繼發(fā)性閉經---下丘腦性垂體器質病變或功能失調均影響Gn分泌

繼發(fā)性閉經---垂體性垂體梗死垂體腫瘤空蝶鞍綜合征垂體梗死：希恩綜合征(Sheehansyndrome)

機制產后大出血休克，致垂體Gn分泌細胞缺血壞死，腺垂體功能低下表現(xiàn)為閉經、無泌乳、低欲性腺、腎上腺、甲狀腺三個系統(tǒng)功能低下

繼發(fā)性閉經---垂體性

機制腫瘤分泌激素抑制GnRH分泌，壓迫致Gn分泌包括催乳激素腺瘤、生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤以及無功能的垂體腺瘤

繼發(fā)性閉經---垂體性

垂體腫瘤

先天發(fā)育不全、腫瘤或手術，腦脊液流入蝶鞍垂體窩使垂體柄受壓致下丘-垂體門脈循環(huán)受阻，表現(xiàn)閉經和高催乳素血癥

CT或MRI檢查垂體窩中可見萎縮的垂體和低密度的腦脊液

繼發(fā)性閉經---垂體性

空蝶鞍綜合征卵巢性激素異常，內膜無周期性變化閉經

繼發(fā)性閉經---卵巢性卵巢早衰卵巢功能性腫瘤（支持-間質細胞瘤、顆粒-卵泡膜細胞瘤）多囊卵巢綜合征排卵障礙、高雄激素、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鞅憩F(xiàn)為閉經、不孕、多毛和或肥胖繼發(fā)性閉經---卵巢性

卵巢早衰女性40歲前卵泡耗竭或醫(yī)源性損傷致卵巢功能衰竭與遺傳、自身免疫性疾病、損傷或特發(fā)性原因有關低雌激素及高促性腺激素為特征，繼發(fā)閉經，常伴圍絕經期癥狀

Asherman綜合征刮宮損傷內膜，過薄或宮腔粘連各種感染宮頸錐切術所致宮頸粘連、狹窄手術切除子宮或放療破壞子宮內膜繼發(fā)性閉經---子宮性子宮內膜受損或對卵巢激素不能產生正常反應繼發(fā)性閉經---其它

甲狀腺功能減退或亢進腎上腺皮質功能亢進腎上腺皮質腫瘤等閉經或不孕時常須排除甲狀腺和腎上腺疾病診斷病史體格檢查輔助檢查全身發(fā)育狀況

內、外生殖器

第二性征

育齡婦女閉經

排除妊娠

性激素

功能試驗

其他

詢問導致閉經：

誘因

月經史

孕產史

治療經歷

輔助檢查---激素測定血甾體激素測定：雌二醇、孕酮及睪酮血PRL及FSH、LH測定

雄激素血睪酮、硫酸脫氫表雄酮，尿17酮等胰島素

正常女性性激素參考值項目卵泡期排卵期黃體期FSH(u/l)＜1030＜10LH(u/l)＜1090—100＜10E2(pg/ml)50±100—300200±P(ng/ml)≤1↑＜3倍＞5—15PRL(ng/ml)＜25T0(ng/ml)≤0.75輔助檢查---功能試驗藥物撤退試驗孕激素試驗雌孕激素序貫試驗垂體興奮試驗（GnRH刺激試驗）了解垂體對GnRH的反應性黃體酮20mg/d孕激素試驗1d1d1d1d醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）

10mg/d

停藥后撤退出血（陽性）無撤退出血（陰性）雌孕激素序貫試驗I度閉經或3-5天來潮戊酸雌二醇（補佳樂）2-4mg/d×21d醋酸甲羥孕酮10mg/d×10d雌孕激素序貫試驗停藥后撤退出血（陽性）無撤退出血（陰性）重復后仍無出血II度閉經子宮性閉經垂體興奮試驗注射前0min

注射后15min

60min

120min

曲普瑞林（達必佳）100ug靜脈注射

以下時間分別測LH

15~60’LH峰值較前上升2~4倍垂體功能正常（下丘腦病變）LH無升高、延遲或不明顯垂體功能低下（希恩綜合征）30min

輔助檢查---影像學檢查閉經影像學檢查

子宮輸卵管造影

CT或MRI靜脈腎盂造影盆腔B型超聲輔助檢查---特殊檢查

宮腔鏡腹腔鏡性染色體

其它：

如靶器官反應檢查

（BBT、診刮）

特殊檢查治療全身治療治療全身疾病，提高體質，足夠營養(yǎng)，體重及心理調整激素治療明確病變環(huán)節(jié)及病因，補充不足或拮抗過多輔助生育技術手術治療激素治療性激素治療維持女性身體、生殖健康，包括心血管系統(tǒng)、骨骼及骨代謝、神經系統(tǒng)等促進和維持第二性征和月經促排卵適用于有生育要求患者溴隱亭其他激素腎上腺皮質激素、甲狀腺素等激素治療---性激素雌激素替代：適于無子宮者

雌、孕激素人工周期：適于有子宮者

孕激素：適于體內有內源性雌激素水平者7d21d10d10d21d雌激素醋酸甲羥孕酮6~10mg/d結合雌激素0.625mg/d

或芬馬通1mg/d醋酸甲羥孕酮6~10mg/d激素治療---促排卵氯米芬（作用下丘腦，對抗雌激素負反饋作用）適于有內源性雌激素水平者促性腺激素適于低促性腺激素閉經及CC排卵失敗者促性腺激素釋放激素適于下丘腦性閉經激素治療---溴隱亭麥角生物堿衍生物多巴胺受體激動劑抑制垂體PRL分泌，恢復排卵抑制分泌PRL的垂體腫瘤生長

作用機制用法2.5～7.5mg/d，漸加漸減，維持劑量，妊娠后停藥手術治療（1）生殖器畸形可手術切開或成形術Asherman綜合征宮腔鏡下分離粘連，續(xù)雌激素+宮腔內支撐宮頸狹窄和粘連可行宮頸擴張手術治療（2）腫瘤卵巢腫瘤一經確診應予手術治療中樞神經系統(tǒng)腫瘤患者，應根據(jù)腫瘤部位、大小及性質確定治療方案含Y染色體的盆腔性腺易發(fā)腫瘤，須切除有正常性生活，未經避孕一年未妊娠者

原發(fā)不孕繼發(fā)不孕育齡夫婦患病率約7%～10%

不孕癥（Infertility）完成受孕的必要條件

配子的正常發(fā)生與成熟

生殖道通暢且功能正常

子宮容受性正常內膜與胚胎同步化健康和諧的性生活

避孕將性與生殖分離,ART將生殖與性分離不孕的病因

各方因素各占30%

病因---女方因素（1）

排卵障礙：

中樞神經系統(tǒng)性：精神刺激、下丘腦性（PCOS）53%

垂體性（Sheehan）20%

卵巢性無排卵（POF）20%

卵泡黃素化不破裂綜合征（LUFS）

輸卵管因素：炎癥導致粘連、堵塞，最多見。子宮內膜異位癥、子宮腺肌病子宮因素：發(fā)育不良、粘連、宮頸狹窄等

病因---女方因素（2）生精障礙：睪丸發(fā)育不良顯示高FSH/LH

精索靜脈曲張、睪丸炎等也可導致輸精障礙：雙側輸精管缺如、生殖道外傷呈梗阻性無精子癥精液異常：精子數(shù)目、形態(tài)、運動障礙纖毛不動綜合征（PCD）活而不動

病因---男方因素病因---免疫與雙方因素免疫因素：自身、同種免疫，血睪屏障破壞產生

AsAb，影響精子動力及受精；女方同種免疫，影響精子動力及透明帶粘附內膜局部免疫異常導致種植失敗夫婦缺乏性知識或緊張導致不孕

原因不明性不孕10%為免疫因素

病史與婦檢

陰道B超：子宮/內膜、卵巢/卵泡

性激素測定：MC2-5天抽血

輸卵管通暢度

通液子宮輸卵管碘水造影宮腹腔鏡(HSC)(LPC)

免疫學檢查:ASAb，AEMAb，CA125

性交后試驗：應選擇排卵期（不常用）

診斷---女方檢查

性激素測定了解卵巢儲備能力與基本狀態(tài)月經周期第3天

子宮輸卵管造影（1）

子宮輸卵管造影（2）

宮腹腔鏡診斷

---男方檢查

病史與查體

精液分析免疫學檢查（MAR）性激素測定必要時染色體分析、AZF檢測附睪穿刺或睪丸活檢

排精量：≥2ml

PH值：7.2～8.0

密度Spermcount：≥20×106/ml

活率Spermvitality：≥60%

活力Sperm

motility

：a級≥25%或

a級+b級≥50%

精子形態(tài)學分析：正常達30%

WHO規(guī)定的精液標準：

類別：原發(fā)或繼發(fā)，配偶方

部位：H-P-O軸與靶器官

病因：先天/炎癥/內分泌/免疫/腫瘤性質：功能性/器質性評估其可治性

診斷小結治療

年齡是影響妊娠的關鍵要素，不孕年限

十分重要，爭?。薄矀€周期完成必要檢查，找到主要原因，避免擱置與延誤。診斷明確選擇適合、有效、經濟的治療措施

藥物、手術、助孕藥物治療

主要用于糾正內分泌和代謝失調，恢復女性正常H-P-O軸的功能，完成正常排卵，提供有利種植環(huán)境。

男性主要用于提高精子活力

下丘腦性閉經，垂體興奮試驗

誘發(fā)排卵，可避免OHSS

IVF降調節(jié)：達必佳50～100μg/d

子宮內異癥、子宮肌瘤術時術后長效達菲林1.87-3.75mg/月，3-6月

藥物(1)---GnRH-a

天然為十肽。GnRH類似物為九肽，半衰期延長，生物活性增加30～50倍。

HMG/FSH/r-FSH

用量：MC5d75-150u/dPCOSCC/HMG37.5-50u/dIVFFSH150-300u/d克羅米芬、溴隱亭為不孕促排常用藥物

監(jiān)測：

B超、血E2、尿LH等預防OHSS及多胎妊娠有卵巢腫瘤史者慎用

藥物(2)---促性腺激素手術治療宮腔鏡

(HSC)：增生、粘連、息肉輸卵管吻合術：適于結扎術后腹腔鏡

(LPC)或開腹術:適于輕度內異癥探查記錄清晰分離粘連，去除病灶直視下輸卵管通液恢復生理結構，利于受孕關腹前置放防粘連劑盆腔手術原則預防加強生殖健康教育，增強公眾自我保健意識避免不安全性行為；預防性傳播疾病避免非意愿妊娠提倡良好的生活習慣，戒煙，不嗜酒掌握性知識，學會預測排卵，擇時同房注意經期衛(wèi)生及保暖初潮后15年完成第一次生育（28-30歲）初診登記資料輸入分診不孕門診男科門診遺傳咨詢復診藥物助孕手術IVFIUI篩查三證知情簽字隨訪不孕不育就診流程相關輔助檢查病史查體就診流程

人工授精(artificialinsemination,AI)

體外受精－胚胎移植及其衍生技術

(invitrofertilizitionandembryotransfer,IVF-ET)

及衍生技術

IVF-ET并發(fā)癥

ART

前景人類輔助生育技術Humanassistedreproductivetechnology

男女性功能障礙輕度弱精癥、無精癥免疫因素女方輸卵管至少一側通暢者

夫精人工授精(AIHhusband)

他精人工授精(AIDdonor)收集丈夫或供精者精液，經洗滌獲能/凍融后，由醫(yī)師注入女性生殖道以達到受孕的一種技術定義分類人工授精(AI)適應癥

促排周期行AI可提高妊娠率

AID嚴格使用國家精子庫精子一位供精者只能使5名婦女受孕全部隨訪至子代提示

將卵子與精子從體內取出，在實驗室進行體外受精，胚胎培養(yǎng)，將適時的胚胎移植回母體子宮內，以達到受孕目的的一種技術。

輸卵管盆腔粘連排卵障礙與卵子缺乏子宮內膜異位癥,子宮腺肌男方因素免疫因素與不明原因不孕生殖資源的保存與利用IVF-ET適應癥

IVF-ET程序控制性促排卵黃體支持

取卵胚胎移植配子識別及處理體外受精與培養(yǎng)

妊娠管理出生管理

助孕術前準備檢驗三證：夫婦雙方結婚證以及身份證、生育證完成術前常規(guī)篩查建卡與知情同意，夫婦簽字

評估卵巢儲備年齡

b-FSH,INH-B,AMH

卵巢體積和竇Fc數(shù)目卵巢血流檢測子宮內膜宮腔鏡內膜搔刮輸卵管結扎積水輸卵管促排卵前準備COS降調節(jié)與方案

激發(fā)：對垂體受體親和力增加→激發(fā)垂體Gn釋放抑制：持續(xù)作用垂體GnRH-R→耗竭并↓Gn分泌

自然周期

CC/HCGCC/HMG+HCGFSH（HMG）+HCG

GnRH-a/FSH（HMG）+HCGGnRH-ag/FSH（HMG）+GnRH-a（HCG）降調節(jié)促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）方案IVF-COS方案（1）黃體中期MC5dGn達必佳2WHCG取卵36h長方案移植陰道B超引導下無痛取卵優(yōu)勢卵泡達18-20mm時，注射HCG10000U，36h后取卵

卵子識別與成熟培養(yǎng)精液的處理精：卵=10萬：1

胚胎序貫培養(yǎng)胚胎實驗室程序

囊胚blastocyte受精卵zygote四細胞Fourcell

八細胞Eightcell胚胎移植

(EmbryoTransfer)移植示意圖

卵母細胞漿內單精子注射(ICSI)胚胎種植前遺傳學診斷(PGD)

凍融胚胎移植(FET)

未成熟卵體外培養(yǎng)(IVM)輔助孵化(AH)

卵子凍存(OC)

卵子贈送(OD)IVF衍生技術定義

在IVF基礎上發(fā)展的顯微受精技術，直接將精子注入卵母細胞漿內，使其受精達到受孕

卵母細胞內單精子顯微注射技術(singlesperminjection,ICSI)

嚴重少、弱、畸精子癥堵塞性無精癥精子頂體功能異常免疫性因素以往IVF-ET受精率低于30%

適應癥

胚胎植入前對源于配子、胚胎的特定遺傳學物質，用FISH或分子生物學技術檢測，篩選出無該遺傳病的胚胎移植，阻斷該病在家系中的遺傳。

胚胎種植前遺傳學診斷

(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)X-綠信號Y-紅信號21染色體雙倍信號13號染色體缺失2、6平衡易位FISH檢測

由于對外源性Gn高反應使體內雌激素水平過高，毛細血管通透性明顯增加，體液大量外滲，血液濃縮；臨床表現(xiàn)腹水、胸水、少尿、卵巢增大等，重者血栓形成、循環(huán)衰竭。OHSS分為輕、中、重、極重度。并發(fā)癥---卵巢過度刺激綜合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)OHSS發(fā)生機理