2023年海創(chuàng)藥業(yè)研究報(bào)告專注癌癥與代謝領(lǐng)域的國(guó)際化Biotech企業(yè)1、專注癌癥與代謝領(lǐng)域的國(guó)際化Biotech企業(yè)1.1、聚焦氘代技術(shù)和PROTAC技術(shù)，打造頂尖研發(fā)團(tuán)隊(duì)海創(chuàng)藥業(yè)是一家專注于腫瘤、代謝性疾病等治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物公司?；陔夹g(shù)和PROTAC靶向蛋白降解等技術(shù)平臺(tái)，以“創(chuàng)良藥，濟(jì)天下”為使命，以開(kāi)發(fā)具有重大臨床需求的Best-in-class（同類最佳）、First-in-class（國(guó)際首創(chuàng)）藥物為目標(biāo)的國(guó)際化創(chuàng)新藥企業(yè)。2022年在上交所科創(chuàng)板上市，股票代碼：688302。HC-1119預(yù)計(jì)2023年即將提交NDA，首個(gè)產(chǎn)品商業(yè)化在即。公司實(shí)控人為陳元偉、陳元倫兄弟，股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。陳元偉為公司董事長(zhǎng)及總經(jīng)理（總裁）、陳元倫為公司董事，陳元偉通過(guò)全資持股Affinitis、作為執(zhí)行董事并控制HinovaLLC、作為執(zhí)行董事合伙人持股并控制元暉同道和海創(chuàng)同力，與陳元倫合計(jì)控制24.4%公司股權(quán)。公司核心技術(shù)人員均有專業(yè)醫(yī)藥學(xué)術(shù)背景，并具有主導(dǎo)或參與新藥成功上市的經(jīng)驗(yàn)。截至2022年6月30日，公司共有研發(fā)人員109名，占公司員工71.71%，其中34人具有碩士學(xué)位、10人具有博士學(xué)位。核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤和代謝性疾病等多個(gè)重大疾病的機(jī)理具有深入研究和理解，在靶標(biāo)選擇、化合物設(shè)計(jì)、生物模型設(shè)計(jì)、臨床前研究、臨床方案設(shè)計(jì)及臨床研究等方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)敏感性。公司擁有高效的研發(fā)模式。公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)選擇最合適的項(xiàng)目進(jìn)行研發(fā)，從臨床需求出發(fā)全方位評(píng)估和驗(yàn)證靶點(diǎn)。公司新藥項(xiàng)目立項(xiàng)經(jīng)過(guò)以下幾個(gè)步驟：未滿足的臨床需求評(píng)估、臨床開(kāi)發(fā)的可行性評(píng)估、產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)性評(píng)估、商業(yè)上的可行性評(píng)估。1.2、首個(gè)產(chǎn)品HC-1119商業(yè)化在即，盈利在望首個(gè)產(chǎn)品HC-1119商業(yè)化在即，盈利在望。2022年截止Q3歸母凈利潤(rùn)為-2.2億元，2021年歸母凈利潤(rùn)-3.5億元相比2020年-4.6億元虧損有所收窄。公司核心產(chǎn)品仍處于在研狀態(tài)，尚未形成生產(chǎn)、銷售。首個(gè)產(chǎn)品HC-1119的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的末線治療臨床III期試驗(yàn)已達(dá)主要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)于2023年上半年提交NDA；轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的一線治療已于2019年獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入全球多中心的臨床III期試驗(yàn)。公司重視研發(fā)，研發(fā)支出處于高水平。2020、2021及2022年前三季度，公司研發(fā)費(fèi)用分別為4.3億元、2.7億元及1.9億元，研發(fā)支出呈上升趨勢(shì)。2020年9月4日公司支出HC-1119在研項(xiàng)目權(quán)益轉(zhuǎn)讓費(fèi)2.6億元，故2020年研發(fā)支出較高。研發(fā)費(fèi)用用于產(chǎn)品管線的臨床前研究、臨床試驗(yàn)及上市申請(qǐng)。1.3、在研管線擁有10種高價(jià)值產(chǎn)品，聚焦腫瘤、代謝疾病領(lǐng)域重視自主研發(fā)能力，打造國(guó)際先進(jìn)水平的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。公司擁有一支由國(guó)家級(jí)人才專家陳元偉博士帶領(lǐng)的具備國(guó)際化視野的、具有多個(gè)新藥成功開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外知名藥企從業(yè)經(jīng)歷的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。公司海外臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)積累了一定的國(guó)際化研發(fā)注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)和能力，為公司未來(lái)更多的產(chǎn)品管線推向全球，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。通過(guò)四大核心技術(shù)平臺(tái)，構(gòu)建了梯次分明的產(chǎn)品管線。公司凝聚技術(shù)優(yōu)勢(shì)逐步自主構(gòu)建并完善了氘代藥物研發(fā)平臺(tái)、PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺(tái)及先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺(tái)四大核心技術(shù)平臺(tái)。公司主要有10項(xiàng)在研產(chǎn)品，主要應(yīng)用氘代藥物研發(fā)平臺(tái)研發(fā)了HC-1119、HP530等品種；主要應(yīng)用靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺(tái)、先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺(tái)研發(fā)了HP501、HP537等品種；主要應(yīng)用PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)研發(fā)了HP518、HC-X029等品種。公司主要有10項(xiàng)在研產(chǎn)品，9項(xiàng)為由公司自主研發(fā)的新藥，1項(xiàng)為合作引進(jìn)新藥。疾病領(lǐng)域布局以腫瘤、代謝性疾病領(lǐng)域?yàn)橹鳌９驹谘心[瘤管線主要有HC-1119、HP558、HP518等8個(gè)品種，涵蓋AR、SHP2、CBP/p300、BET、FAK等多個(gè)靶點(diǎn)。除腫瘤外，公司還布局代謝性疾病領(lǐng)域，正在開(kāi)發(fā)的品種主要包括HP501、HP515等。2、依托氘代+PROTAC核心技術(shù)，瞄準(zhǔn)癌癥+代謝性疾病大賽道國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)，醫(yī)保目錄的調(diào)整對(duì)創(chuàng)新腫瘤藥物較為支持。腫瘤創(chuàng)新藥通過(guò)談判制度進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄的數(shù)量有增加趨勢(shì)，創(chuàng)新藥通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保支付有望成為常態(tài)。2018年抗癌藥專項(xiàng)談判中，17個(gè)抗癌藥進(jìn)入乙類醫(yī)保目錄。在《2019年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》中，對(duì)醫(yī)保藥品目錄進(jìn)行首次全面調(diào)整，優(yōu)先考慮了國(guó)家基本藥物中的非醫(yī)保品種、癌癥及罕見(jiàn)病等重大疾病治療用藥、高血壓和糖尿病等慢性病治療用藥、兒童用藥以及急搶救用藥等。2019年底在國(guó)家醫(yī)保談判后有多款2018年獲批的創(chuàng)新藥成功納入新版醫(yī)保藥品目錄。2020年國(guó)家醫(yī)保談判將2020年新上市的藥品納入調(diào)整范圍。2021年，將8月17日前上市的藥品納入調(diào)整范圍，16種藥品被納入目錄，體現(xiàn)了國(guó)家醫(yī)保政策支持新藥的導(dǎo)向。公司逐步自主構(gòu)建并完善了四大核心技術(shù)平臺(tái)：（1）氘代藥物研發(fā)平臺(tái)。該平臺(tái)擁有包括氘代藥物發(fā)現(xiàn)、氘代位點(diǎn)選擇、氘代藥物設(shè)計(jì)、優(yōu)化與工藝研究等技術(shù)，在氘代藥物立項(xiàng)、篩選及臨床路徑開(kāi)發(fā)上具備豐富的經(jīng)驗(yàn)。截至2022年6月30日，公司已自主申請(qǐng)氘代相關(guān)專利123項(xiàng)，其中授權(quán)47項(xiàng)。該平臺(tái)上，公司擁有HC-1119、HP530等多項(xiàng)重大創(chuàng)新藥物，其中HC-1119正同步開(kāi)展兩個(gè)臨床III期試驗(yàn)；（2）PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)。PROTAC技術(shù)利用雙功能小分子靶向降解目標(biāo)蛋白，被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)，可靶向不可成藥靶點(diǎn)及解決藥物耐藥性問(wèn)題。公司2016年開(kāi)始進(jìn)行PROTAC藥物研發(fā)，在解決PROTAC分子化合物穩(wěn)定性、口服生物利用度、CMC研發(fā)等行業(yè)難點(diǎn)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，已搭建從藥物化學(xué)、化合物篩選，到工藝合成及制劑研究的全鏈條PROTAC研發(fā)體系，目前已有多個(gè)品種在臨床前研究階段。公司在研產(chǎn)品HP518是一個(gè)作用于AR、治療耐藥性前列腺癌的PROTAC藥物，具有良好的口服PK特性，目前正在澳大利亞開(kāi)展臨床I期試驗(yàn)。（3）靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺(tái)。該平臺(tái)系公司面向重大未滿足臨床需求藥物研發(fā)的技術(shù)基礎(chǔ)。基于存在未被滿足臨床需求的病癥，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研以及大數(shù)據(jù)分析，公司可尋找新的致病機(jī)制及其相關(guān)的靶點(diǎn)，建立疾病模型，并通過(guò)高通量篩選及虛擬篩選等手段來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。在此平臺(tái)上，公司積累了有效的體內(nèi)外篩選模型，可對(duì)靶點(diǎn)以及先導(dǎo)化合物進(jìn)行發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證；（4）先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選平臺(tái)。該平臺(tái)擁有基于結(jié)構(gòu)化學(xué)與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合的藥物研發(fā)體系，通過(guò)該平臺(tái)能高效完成候選化合物（PCC）的篩選和確定。2.1、氘代技術(shù)改善藥動(dòng)學(xué)特性，是創(chuàng)造Me-Better藥物的有力手段氘代是將藥物分子結(jié)構(gòu)中特定位點(diǎn)的氫原子替換為氘原子的過(guò)程。氘代技術(shù)最初期的研究在1961年證明了氘化N-甲基氫對(duì)嗎啡酶氧化的抑制作用，并從此廣受制藥界關(guān)注。由于碳-氫鍵的斷裂是藥物代謝過(guò)程中的共同特征，而碳-氘鍵的斷裂更為困難，因此氘代化合物代謝速率變慢，可以增加活性藥物的半衰期或/和暴露量，從而降低給藥頻率或給藥劑量。這種替代還可以通過(guò)減少有毒代謝產(chǎn)物的形成來(lái)降低毒性。許多研究表明氘代技術(shù)可以改善某些藥物的代謝穩(wěn)定性，改善了藥動(dòng)學(xué)特性，延長(zhǎng)藥物的半衰期，減少藥物毒性，以及穩(wěn)定分子的構(gòu)型。設(shè)計(jì)、合成和開(kāi)發(fā)成功的氘代藥物過(guò)程復(fù)雜，科學(xué)界對(duì)影響氘代效果的各個(gè)因素如代謝機(jī)制、同位素效應(yīng)等的理解有限，研發(fā)經(jīng)驗(yàn)及科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性是快速且精準(zhǔn)找到適用于氘代技術(shù)的化合物和氘代位點(diǎn)的必要條件，主要壁壘如下：1）制藥企業(yè)必須對(duì)氘代引發(fā)的代謝改變、藥代動(dòng)力學(xué)改變的復(fù)雜性和不可預(yù)知性有清晰和系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)；2）對(duì)于不可預(yù)知的氘代效應(yīng)研究團(tuán)隊(duì)須有扎實(shí)的積累。研究者需要合成一個(gè)較大范圍的氘代化合物庫(kù)以評(píng)估其代謝和藥代動(dòng)力學(xué)，工作量和成本也相應(yīng)的大量增加。同時(shí)，代謝切換3的復(fù)雜性意味著不同動(dòng)物模型和人類之間的差異會(huì)導(dǎo)致不同的代謝切換，于是以臨床前研究結(jié)果推測(cè)臨床階段將存在更大的不確定性。氘代丁苯那嗪是FDA和NMPA首次批準(zhǔn)的氘代產(chǎn)品，與丁苯那嗪相比，氘代丁苯那嗪代謝速度較慢，且其療效和安全性較丁苯那嗪有所提高。2017年4月，氘代丁苯那嗪獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療亨廷頓?。℉D）有關(guān)的舞蹈?。煌?月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)氘代丁苯那嗪用于治療成人遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。2020年5月，NMPA正式批準(zhǔn)氘代丁苯那嗪片用于治療與亨廷頓?。℉D）有關(guān)的舞蹈病及成人遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。氘丁苯那嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，服用15mg劑量氘丁苯那嗪與25mg劑量丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪的活性代謝物半衰期更長(zhǎng)，代謝物總量的Cmax更低，氘丁苯那嗪代謝物總量Cmax雖然餐后服用時(shí)增加了50%，但仍然低于丁苯那嗪的代謝物總量Cmax。氘丁苯那嗪的ARC-HD臨床試驗(yàn)納入了119名患者，其中Rollover隊(duì)列包括82名患者（FIRST-HD研究），Switch隊(duì)列包括37名患者（已接受丁苯那嗪治療超過(guò)8周且具療效的HD有關(guān)舞蹈病患者，入組后轉(zhuǎn)換為接受氘丁苯那嗪治療）。主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)為舞蹈病癥狀TMC評(píng)分和統(tǒng)一亨廷頓病評(píng)分量表（UHDRS）總運(yùn)動(dòng)評(píng)分（TMS）評(píng)分。研究結(jié)果表明，既往接受丁苯那嗪治療的HD患者在使用氘丁苯那嗪治療后，HD相關(guān)舞蹈病可以得到有效控制，且具有良好的安全性。Switch隊(duì)列37例既往接受丁苯那嗪治療的患者，在入組后改用氘丁苯那嗪治療，結(jié)果顯示，（1）第1、4、8周時(shí)患者TMC評(píng)分較基線的變化分別為-0.7（P=NS）、-0.6（P=NS）、-2.1（P<0.001）；（2）平均舞蹈評(píng)分降低2.1分（SD:3.3；95%CI:-3.1,-1.0），平均TMS降低2.4分（SD:8.7；95%CI:-5.4,0.5）；（3）從第8周至第145周（或治療結(jié)束，以較早者為準(zhǔn)），2個(gè)隊(duì)列所有患者TMC的降低均保持（-0.5[SD:5.2；95%CI:-1.9,1.0]）。多納非尼是采用先進(jìn)的氘代技術(shù)，在第一代多激酶抑制劑索拉非尼中的吡啶酰甲胺結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行關(guān)鍵部位的科學(xué)改構(gòu)，形成吡啶酰三氘代甲胺，使其藥物代謝特征得以優(yōu)化，體內(nèi)抗腫瘤活性和安全性均顯著增強(qiáng)。多納非尼2021年實(shí)現(xiàn)銷售收入1.63億元，2022年上半年銷售收入為1.05億元。多納非尼是目前全球唯一的在單藥與索拉非尼進(jìn)行頭對(duì)頭、隨機(jī)、平行對(duì)照、一線治療不可手術(shù)切除HCC患者的大型Ⅱ/Ⅲ期注冊(cè)試驗(yàn)中，取得了OS優(yōu)效的靶向藥物。分析FAS人群數(shù)據(jù)顯示，接受多納非尼和索拉非尼治療組患者的中位OS分別為12.1個(gè)月和10.3個(gè)月，兩組具有顯著差異（HR=0.831，95%CI，0.699-0.988；p=0.0245）。兩組患者18個(gè)月生存率分別為35.4%和28.1%（p=0.046）。分析ITT人群數(shù)據(jù)顯示，接受多納非尼和索拉非尼治療組患者的中位OS分別為12個(gè)月和10.1個(gè)月，兩組具有顯著性差異（HR=0.839，95%CI，0.706-0.996；p=0.0309)。2.2、PROTAC技術(shù)潛力巨大，有望成為公司新藥研發(fā)利器蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysistargetingchimera，PROTAC）是一種基于泛素調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解機(jī)制而發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，最早于2001年被提出。目前已可用于約50種蛋白質(zhì)的靶向降解，其中大部分是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的藥物靶點(diǎn)。與傳統(tǒng)的小分子藥物不同，PROTAC分子量高，限制了其細(xì)胞通透性和成藥性。PROTAC藥物具有將“靶向傳統(tǒng)的不可成藥性”靶點(diǎn)變成“可成藥性”、催化降解功能、高活性、高選擇性、作用靶點(diǎn)廣、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。PROTAC技術(shù)利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-proteasomesystem,UPS），UPS是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一。UPS降解蛋白質(zhì)分為三個(gè)步驟：由一種連接酶給目標(biāo)蛋白加上泛素標(biāo)簽；經(jīng)過(guò)多輪泛素化后產(chǎn)生多個(gè)泛素標(biāo)簽；多聚泛素化之后的蛋白質(zhì)被蛋白酶體識(shí)別并被降解。2.3、深度布局前列腺癌大市場(chǎng)，覆蓋患者治療全病程2.3.1、前列腺癌市場(chǎng)規(guī)模呈上升趨勢(shì)，中國(guó)前列腺癌新發(fā)病患者以晚期為主前列腺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，市場(chǎng)空間大。前列腺癌是發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)2022年全國(guó)癌癥報(bào)告，2020年中國(guó)前列腺癌占男性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)4.7%，位居第六，死亡人數(shù)位居第七。弗若斯特沙利文分析顯示，前列腺癌在美國(guó)常居男性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)第一，死亡人數(shù)第二。中國(guó)前列腺癌新發(fā)病例數(shù)穩(wěn)步增長(zhǎng)，對(duì)前列腺癌的早診早篩愈發(fā)重視。2015年前列腺癌的新發(fā)病例數(shù)為8.8萬(wàn)人，2019年增長(zhǎng)到10.8萬(wàn)人，復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.3%。2024年新發(fā)病例數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)到14.4萬(wàn)人，2030年達(dá)到19.9萬(wàn)人，2035年達(dá)到25萬(wàn)人。由于中國(guó)男性前列腺癌特異抗原（PSA）篩查率不高導(dǎo)致前列腺癌早診早篩的滲透率低。中國(guó)對(duì)前列腺癌的早診早篩愈發(fā)重視，2019年9月23日，國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家發(fā)改委等10部門聯(lián)合印發(fā)《癌癥防治實(shí)施方案(2019-2022年)》，進(jìn)一步推動(dòng)對(duì)前列腺癌篩查技術(shù)的研究和滲透，提高前列腺癌的防治水平。美國(guó)前列腺癌新發(fā)病例數(shù)呈上升趨勢(shì)，臨床局限性前列腺癌發(fā)病率與PSA廣泛普及密切相關(guān)。2015年前列腺癌的新發(fā)病例數(shù)為22.1萬(wàn)人，2017年減少到16.3萬(wàn)人。2017年開(kāi)始前列腺癌新發(fā)病例數(shù)逐年增加，2024年新發(fā)病例數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)到19.4萬(wàn)人，2030年達(dá)到21.1萬(wàn)人，2035年達(dá)到22萬(wàn)人。美國(guó)1988年開(kāi)始將PSA正式作為前列腺癌篩查指標(biāo)。2012年，USPSTF推薦，不應(yīng)對(duì)所有男性進(jìn)行篩查（將其作為D級(jí)推薦）。USPSTF的推薦仍存在較大爭(zhēng)議，所有年齡組中的前列腺癌篩查和診斷率都有所下降。中國(guó)前列腺癌mCRPC新發(fā)病例數(shù)總體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，患者數(shù)增速遠(yuǎn)超美國(guó)。主要原因系國(guó)內(nèi)早期篩查和診斷落后。前列腺癌mCRPC病例數(shù)從2015年的3.8萬(wàn)人增長(zhǎng)到2019年的10.1萬(wàn)人，復(fù)合年增長(zhǎng)率為27.7%。美國(guó)前列腺癌mCRPC病例數(shù)從2015年的32.2萬(wàn)人增長(zhǎng)到2019年的34.3萬(wàn)人，復(fù)合年增長(zhǎng)率為1.6%。中國(guó)2024年前列腺癌mCRPC病例數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到16萬(wàn)人，2030年達(dá)到17.6萬(wàn)人。中國(guó)早篩項(xiàng)目普及不足，前列腺癌五年生存率較低。中國(guó)前列腺癌五年生存率66.4%，低于美國(guó)前列腺癌98.2%的五年生存率。主要原因是中國(guó)早篩項(xiàng)目普及不足，大部分中國(guó)前列腺癌患者就診時(shí)為晚期，以及晚期病例臨床診治不規(guī)范。中國(guó)新發(fā)病例患者中，晚期患者約占70%。中國(guó)的新發(fā)病例中在確診時(shí)僅30%為臨床局限型患者，余者均為局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后較差。美國(guó)的新發(fā)病例中確診時(shí)約80%為臨床局限型患者。中國(guó)前列腺癌晚期確診人數(shù)高的原因有居民對(duì)篩查的必要性認(rèn)識(shí)不夠、區(qū)域診療水平參次不齊等。全球前列腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)。2015-2019年，全球前列腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模從83億美元增長(zhǎng)到126億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為11.2%。2024年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到233億美元，2030年增長(zhǎng)到376億美元。2.3.2、mCRPC患者治療方案有限，二代AR拮抗劑蓄勢(shì)待發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC）患者治療藥物有限，常見(jiàn)療法為化療和內(nèi)分泌療法。一線治療藥物主要有兩大類：1）雄激素生物合成抑制劑；2）AR拮抗劑（第一/二代AR抑制劑：比卡魯胺、恩扎盧胺、阿帕他胺、達(dá)洛魯胺）。二線治療指南主要推薦PARP抑制劑奧拉帕利、化療藥物多西他賽。全球AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)。前列腺癌具有雄激素依賴性，前列腺癌的重要治療方法是雄激素剝奪治療，AR目前為治療前列腺癌的重要靶點(diǎn)。全球前列腺癌AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模從2015年的25億美元增長(zhǎng)到2019年的52億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為19.9%。2024年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到133億美元，2030年達(dá)到212億美元。中國(guó)前列腺癌AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模廣闊，近年來(lái)快速增長(zhǎng)。中國(guó)前列腺癌AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模從2015年的5億元增長(zhǎng)到2019年的9億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為13.6%。2024年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到72億元，2030年達(dá)到239億元。全球前列腺癌藥物中AR靶向藥物獨(dú)占半壁江山，其中恩扎盧胺占比70%獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，前列腺癌藥物市場(chǎng)存在巨大的臨床需求。根據(jù)Theprostatecancerdrugmarket文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，2020年全球前列腺癌治療藥物市場(chǎng)大約112億美元，其中56%為靶向AR信號(hào)通路的治療，大約63億美元。其中恩扎盧胺占據(jù)主要市場(chǎng)。根據(jù)安斯泰來(lái)年報(bào)披露，2020年恩扎盧胺全球銷售額達(dá)到43億美元，占全部AR靶向藥物的70%左右。中國(guó)前列腺癌藥物中阿比特龍、比卡魯胺市場(chǎng)份額最大。第二代AR抑制劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)處于萌芽階段，發(fā)展前景廣闊。國(guó)內(nèi)前列腺癌主要用藥為阿比特龍、比卡魯胺、多西他賽、戈舍瑞林、亮丙瑞林，合計(jì)占比超過(guò)80%。2.3.3、多項(xiàng)臨床及臨床前前列腺癌產(chǎn)品加速推進(jìn)，瞄準(zhǔn)mCRPC患者全病程多項(xiàng)臨床及臨床前前列腺癌產(chǎn)品加速推進(jìn)，瞄準(zhǔn)mCRPC患者全病程。德恩魯胺為研發(fā)進(jìn)度最快產(chǎn)品，是恩扎盧胺的氘代藥物，有望成為Best-in-class國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物。為了同時(shí)滿足二、三線和一線mCRPC患者的需求，公司采取了在中國(guó)開(kāi)發(fā)mCRPC的二、三線治療，而在全球開(kāi)發(fā)mCRPC的一線治療策略。德恩魯胺治療阿比特龍和多西他賽治療失敗的mCRPC的適應(yīng)癥已向CDE遞交中國(guó)上市前的溝通交流申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2023年上半年提交NDA。一線mCRPC適應(yīng)癥全球多中心三期臨床正在入組中。前列腺癌治療過(guò)程中，AR會(huì)產(chǎn)生突變，從而使得小分子AR抑制劑產(chǎn)生耐藥性，失去治療作用。為解決AR突變引起的耐藥問(wèn)題，公司開(kāi)發(fā)了ARPROTAC，其中HP518正在澳大利亞順利開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，HP518不僅可以針對(duì)AR野生型，也能夠針對(duì)AR點(diǎn)突變，這些點(diǎn)突變主要是經(jīng)恩扎盧胺或其他第二代AR抑制劑治療后產(chǎn)生的耐藥突變，目前暫無(wú)針對(duì)這一患者群體的治療手段。此外，HP518通過(guò)降解AR的作用機(jī)制，有成為治療前列腺癌癥BIC藥物的潛力，并有拓展至治療早期前列腺癌癥可能性。另一在研PROTAC藥物HC-X029能同時(shí)降解全長(zhǎng)AR和AR剪切突變體包括AR-v7，預(yù)期具有解決目前臨床藥物產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題的潛力。HP537是公司/CBP小分子抑制劑。研究表明，p300/CBP促進(jìn)c-Myc、雌激素受體（ER）、AR以及AR發(fā)生剪切突變（AR-sv/CBP能下調(diào)上述蛋白的生成，從而達(dá)到治療多種癌癥的目的，如乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌等。該藥在臨床前研究中具有良好的實(shí)體瘤和血液腫瘤抑制活性，潛在適應(yīng)癥較廣，存在與其他療法聯(lián)用的潛力。2.4、高尿酸血癥/痛風(fēng)市場(chǎng)空間廣闊，現(xiàn)有藥物存在安全性風(fēng)險(xiǎn)高尿酸血癥和痛風(fēng)是同一疾病的不同狀態(tài)。常見(jiàn)的代謝類疾病包括高尿酸血癥/痛風(fēng)、慢性腎臟疾?。–KD）、非酒精性脂肪性肝炎等。高尿酸血癥是指正常飲食狀態(tài)下，不同時(shí)間2次檢測(cè)空腹血尿酸水平升高。痛風(fēng)是指因血尿酸過(guò)高而沉積在關(guān)節(jié)、組織中造成多種損害的一組疾病。根據(jù)2000年至2014年中國(guó)大陸高尿酸血癥和痛風(fēng)流行情況的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，約1/3的高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng)。中國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)龐大，中美患病人數(shù)穩(wěn)步增長(zhǎng)。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平提高，攝入高糖、高脂肪食物以及高嘌呤食物明顯增加，中國(guó)高尿酸血癥、痛風(fēng)患病人數(shù)呈增加趨勢(shì)。中國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)從2015年的1.3億增長(zhǎng)到2019年的1.6億，復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.4%。預(yù)期2024年將達(dá)到2億，2035年達(dá)到2.7億。美國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)從2015年的0.65億增長(zhǎng)到2019年的0.66億，復(fù)合年增長(zhǎng)率為0.7%。2024年預(yù)計(jì)達(dá)到0.69億，2035年達(dá)到0.73億。中國(guó)、美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)不斷增長(zhǎng)。美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)從2015年的928萬(wàn)增長(zhǎng)到2019年的965萬(wàn)，復(fù)合年增長(zhǎng)率為1%。預(yù)計(jì)2024年和2035年美國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)分別達(dá)到1012萬(wàn)、1111萬(wàn)。中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)基數(shù)較大，且增速遠(yuǎn)超美國(guó)。中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)從2015年的2390萬(wàn)增長(zhǎng)到2019年的3200萬(wàn)，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.5%。預(yù)計(jì)2024年中國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)和2035年分別達(dá)到4330萬(wàn)、5620萬(wàn)。目前降尿酸藥物主要有三大類，黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，如別嘌醇、非布司他等；促腎臟尿酸排泄藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒等；促進(jìn)尿酸分解藥物，如普瑞凱西、拉布立酶等。消炎鎮(zhèn)痛藥物，如秋水仙堿，被作為急性痛風(fēng)期的首選藥物?，F(xiàn)有的痛風(fēng)治療藥物存在較多的毒副作用和長(zhǎng)期用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)，患者急需療效佳、毒性低、可以長(zhǎng)期使用的藥物。3、首款創(chuàng)新藥商業(yè)化在即，多個(gè)創(chuàng)新管線蓄勢(shì)待發(fā)3.1、潛在BIC的AR抑制劑德恩魯胺預(yù)計(jì)2023年提交NDA德恩魯胺（HC-1119）為公司自主研發(fā)的雄激素受體（AR）抑制劑，是第二代雄激素受體（AR）拮抗劑恩扎盧胺的氘代藥物。德恩魯胺（HC-1119）作為AR抑制劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與AR結(jié)合，阻斷AR信號(hào)通路的傳遞，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。恩扎盧胺2020年全球銷售額約43.9億美元，占AR抑制劑全球市場(chǎng)份額77.8%，進(jìn)入全球藥物銷售額排名TOP20。2019年全球銷量在已上市前列腺癌藥物中排名第一，占據(jù)33.9%的市場(chǎng)份額。根據(jù)PDB樣本醫(yī)院銷售額，AR抑制劑國(guó)內(nèi)合計(jì)PDB銷售額約4.3億元，其中阿比特龍約2.5億元，占比57.8%；比卡魯胺、阿帕他胺、恩扎盧胺占比均超10%。為了同時(shí)滿足二、三線和一線mCRPC患者的需求，公司采取了在中國(guó)開(kāi)發(fā)mCRPC的二、三線治療，而在全球開(kāi)發(fā)mCRPC的一線治療策略。德恩魯胺治療阿比特龍和多西他賽治療失敗的mCRPC的適應(yīng)癥已向CDE遞交中國(guó)上市前的溝通交流申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2023年上半年提交NDA。一線mCRPC適應(yīng)癥全球多中心三期臨床正在入組中。德恩魯胺中國(guó)III期臨床試驗(yàn)采取差異化策略，解決阿比特龍和多西他賽治療失敗的晚期前列腺癌患者未滿足的臨床需求。德恩魯胺（HC-1119）中國(guó)III期臨床研究已經(jīng)完成，于2022年6月經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）對(duì)臨床結(jié)果審核后判定試驗(yàn)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，并已向CDE遞交中國(guó)上市前的溝通交流申請(qǐng)。以安慰劑作為對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)理由如下：1）末線治療，尚無(wú)獲批的治療手段；2）以安慰劑對(duì)照具有樣本量相對(duì)較少、研究時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，能將德恩魯胺（HC-1119）快速推向市場(chǎng)，以滿足更多病人需求。綜上所述，為了同時(shí)滿足二、三線和一線mCRPC患者的需求，公司采取了在中國(guó)開(kāi)發(fā)mCRPC的二、三線治療，而在全球開(kāi)發(fā)mCRPC的一線治療策略。德恩魯胺全球多中心（包括中國(guó)）III期臨床試驗(yàn)研究正在入組中。該試驗(yàn)是一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、非劣效性的與恩扎盧胺進(jìn)行頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，主要驗(yàn)證口服德恩魯胺（80mg/天）與恩扎盧胺（160mg/天）在DT失敗后無(wú)癥狀或有輕度癥狀的mCRPC患者中的有效性和安全性。該項(xiàng)研究旨在全球（包括中國(guó)）獲批未經(jīng)化療的一線治療的適應(yīng)癥，同時(shí)爭(zhēng)取以此獲批恩扎盧胺的其他適應(yīng)癥。德恩魯胺有望成為Best-in-class國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物。從臨床及臨床前結(jié)果分析來(lái)看，與恩扎盧胺相比，德恩魯胺有效性更高，80mg德恩魯胺與160mg恩扎盧胺療效相當(dāng)，病人依從性更好；安全性更好，已有臨床受試者中尚未有癲癇發(fā)生；且德恩魯胺化合物專利將于2032年到期，專利有效期更長(zhǎng)。德恩魯胺一期臨床數(shù)據(jù)已發(fā)布，主要探究德恩魯胺在mCRPC)患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初始抗腫瘤療效。共入組43名患者，其中劑量遞增和劑量拓展研究分別招募了24名患者和19名患者。安全性結(jié)果顯示，德恩魯胺安全性、耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性。疲勞是最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件，未觀察到癲癇發(fā)作。在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，5名患者（80mg組3名，160mg組2名）出現(xiàn)德恩魯胺相關(guān)的3級(jí)或更高級(jí)別TEAE，導(dǎo)致其中2人終止給藥，另外三人退出研究。3.2、HP501：更安全有效的抗高尿酸血癥/痛風(fēng)URAT1抑制劑HP501是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的URAT1小分子抑制劑。嘌呤化合物攝入過(guò)多、體內(nèi)尿酸合成增強(qiáng)或排泄減少是引起高尿酸血癥的主要原因，長(zhǎng)期高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸鹽晶體沉積在皮下和關(guān)節(jié)處引起痛風(fēng)。HP501可以抑制URAT1的功能，促進(jìn)尿酸在尿中的排泄。抑制URAT1的功能、促進(jìn)尿酸在尿中的排泄，是治療高尿酸血癥的重要手段。約90%的高尿酸血癥都是由于腎臟尿酸排出缺陷造成的。約99%的尿酸在腎近曲小管重吸收回血循環(huán)。URAT1位于腎近曲小管的上皮細(xì)胞刷狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收，通過(guò)抑制URAT1可以抑制尿酸的重吸收，從而促進(jìn)尿酸從體內(nèi)的排泄。HP501臨床I期實(shí)驗(yàn)顯示出良好的治療結(jié)果、安全性。HP501PK線性關(guān)系良好，血尿酸較基線下降百分率隨劑量增加而增加，單次給藥劑量組45mg血尿酸較基線下降百分率最大超過(guò)50%，多次給藥劑量組30mg血尿酸較基線下降百分率最大亦超過(guò)50%，在高尿酸血癥患者中，血尿酸降低達(dá)標(biāo)率（血尿酸值<360μM）超過(guò)90%。所有不良反應(yīng)均為輕中度。HP501臨床II期實(shí)驗(yàn)顯示40mg/天劑量組和50mg/天劑量組血尿酸降低達(dá)標(biāo)率分別為32%和43%。均高于上市藥物雷西納德III期臨床數(shù)據(jù)（200mg/天和400mg/天血尿酸降低達(dá)標(biāo)率分別為28%和30%）。實(shí)驗(yàn)入組121名患者。HP501安全性良好，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良事件發(fā)生率無(wú)劑量依賴性、與安慰劑組無(wú)顯著差異?，F(xiàn)有高尿酸血癥、痛風(fēng)治療藥物存在較多的毒副作用和長(zhǎng)期用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)，亟需安全有效的治療藥物。XO抑制劑別嘌醇有發(fā)生嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)及肝腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，非布司他有發(fā)生心臟猝死（在美國(guó)FDA黑框警告）、肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且XO抑制劑單藥治療高尿酸血癥有40%-60%的患者血清尿酸濃度不能控制