2型糖尿病發(fā)生

發(fā)展(fāzhǎn)的自然病程第一頁，共五十二頁。慢性(mànxìng)高血糖癥胰島素抵抗(dǐkàng)胰島功能(gōngnéng)下降2型糖尿病發(fā)病2大機制許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版2*第二頁，共五十二頁。胰島素過度(guòdù)分泌高胰島素血癥胰島素敏感性下降(xiàjiàng)胰島素抵抗

胰島-細胞(xìbāo)凋亡功能衰退

空腹血糖受損糖耐量受損高胰島素血癥與2型糖尿病2型糖尿病3*第三頁，共五十二頁。

糖尿病的演變(yǎnbiàn)空腹(kōngfù)血糖<6.1mmol/L

<7.0mmol/L >=7.0mmol/L 餐后血糖<7.8mmol/L

7.8-11.0mmol/L

>=11.1mmol/L正常(zhèngcháng)糖代謝糖尿病前期2型糖尿病IGT/IFG

4*第四頁，共五十二頁。0304560以下情況的基因易感性胰島素抵抗胰島素缺陷(quēxiàn)肥胖宮內(nèi)生長遲緩正常(zhèngcháng)葡萄糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷(zhěnduàn)的2型糖尿病2型糖尿病30-50%的患者在診斷時已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素后天獲得性的肥胖久坐的生活方式吸煙外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲)診斷第五頁，共五十二頁。6***第六頁，共五十二頁。胰島素分泌(fēnmì)與血糖清除率平均血漿(xuèjiāng)胰島素濃度(μU/mL)葡萄糖清除率(ml/m2·min)DIABETICS(FPG,mmol/L)1501005004003002001000正常(zhèngcháng)

IGT

<88-15>157*第七頁，共五十二頁。糖尿病前期(qiánqī)孤立空腹血糖受損(I-IFG)孤立糖耐量異常(I-IGT)空腹和負荷后血糖升高同時(tóngshí)存在(IFG/IGT)8***第八頁，共五十二頁。糖尿病前期代謝(dàixiè)異常的發(fā)生時間

糖尿病前期狀態(tài)分別(fēnbié)以不同程度的胰島素敏感性、胰島素分泌、肝糖輸出、胰高糖素和腸促胰島素的分泌異常為特征。以往糖尿病前期病理生理的研究，都不能發(fā)現(xiàn)代謝異常發(fā)生的時間。然而在正常血糖的狀態(tài)可能已經(jīng)糖尿病前期中發(fā)現(xiàn)的異常。9***第九頁，共五十二頁。糖尿病前期前瞻性研究(yánjiū)

糖耐量正常(NGT)5年后進入糖尿病前期

5年后發(fā)生糖尿病前期的患者，5年前胰島素分泌指數(shù)、胰島素敏感(mǐngǎn)指數(shù)、胰島素分泌早時相和胰島素分布指數(shù)均低于仍保持NGT的受試者。

隨訪5年中發(fā)生I-IFG的患者只有胰島素分泌指數(shù)顯著降低。發(fā)生I-IGT的患者胰島素敏感指數(shù)、胰島素分泌早時相和胰島素分布指數(shù)均顯著降低。IFG/IGT患者上述四項指標(biāo)降低更為顯著。10***第十頁，共五十二頁?？崭?kōngfù)和餐后血糖受損具有不同的病理機制從正常血糖到空腹血糖受損轉(zhuǎn)變的過程中，肝胰島素敏感性下降隨后胰島素分泌減少（胰島功能下降）。從正常到餐后血糖受損發(fā)生的過程中,全身胰島素敏感性降低繼而出現(xiàn)代償性β細胞功能缺乏。因此，空腹和餐后血糖受損這兩種糖尿病前期(qiánqī)狀態(tài)具有不同的病理生理機制，可作為臨床2型糖尿病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。11***第十一頁，共五十二頁。PimentaWetal.JAMA.1995Jun21;273(23):1855-61.

P*=0.001P*=0.01糖耐量正常的2型糖尿病高危(ɡāowēi)人群中，胰島β細胞的分泌功能已經(jīng)受損939±681209±82322±19407±2412***第十二頁，共五十二頁。P*=0.001PimentaWetal.DiabetesMed.1996Sep;13(9Supply6):S33-6.

糖耐量異常的患者(huànzhě)中，胰島β細胞的分泌功能已經(jīng)受損13***第十三頁，共五十二頁。胰島素分泌和抵抗

在2型糖尿病演變過程(guòchéng)中的變化LeslieR.D.G,MolecularPathogenesisofDiabetesMellitus,199714***第十四頁，共五十二頁。中國T2DM患者

空腹血糖與胰島功能(gōngnéng)的關(guān)系調(diào)整年齡、性別、BMI后，（ΔI30/ΔG30）/HOMAIR與空腹(kōngfù)血糖的關(guān)系，在非肥胖和肥胖患者，空腹血糖分別>4.9及5.3mmol/l，胰島功能開始下降全國(quánɡuó)糖尿病調(diào)查-07-08年15*第十五頁，共五十二頁?？崭寡?xuètáng)與OGTT2小時血糖(xuètáng)的比較空腹血糖較優(yōu)餐后2h血糖較優(yōu)診斷DM的敏感性√診斷DM的特異性√與心血管事件的聯(lián)系 √ 與全部原因死亡的聯(lián)系 √ 反映β細胞(xìbāo)基礎(chǔ)胰島素分泌√反映β細胞第一時相胰島素分泌√反映外周胰島素抵抗 √反映肝臟胰島素抵抗√省錢，省事，重復(fù)性好√已被證實干預(yù)可延緩或預(yù)防DM√16***第十六頁，共五十二頁。中國(zhōnɡɡuó)T2DM患者β細胞功能更差*校正過種族劃分(huàfēn)影響后的結(jié)果中國(zhōnɡɡuó)人β細胞功能顯著低于白種人1中國T2DM患者β細胞功能下降較胰島素抵抗增加變化更為劇烈2空腹血糖mmol/L相對比率TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-361.安雅莉,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.第十七頁，共五十二頁。β細胞凋亡增加(zēngjiā)是糖尿病主要病因

2006年美國糖尿病學(xué)會（ADA）報告表明：肥胖者存在10~20年的代償階段(jiēduàn)（胰島β細胞數(shù)量不斷增加），在此階段(jiēduàn)如果代償成功，就不會發(fā)生2型糖尿病。所以，主要矛盾并非β細胞難以增生、復(fù)制，而在于β細胞凋亡顯著增加（20~30歲階段(jiēduàn)凋亡增加，50歲左右達到高峰），從而發(fā)生2型糖尿病。2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰島β細胞的凋亡和增生、復(fù)制都比正常人更加顯著，也就是說，如果我們能抑制β細胞凋亡，就有希望利用其增生、復(fù)制活躍的特點，實現(xiàn)2型糖尿病的逆轉(zhuǎn)。

18***第十八頁，共五十二頁。新診斷2型糖尿病患者

β細胞(xìbāo)功能已下降90%

Banting獎獲得者DeFranzo認為β細胞功能衰退比我們通常認為的更早：（1）在正常的肥胖人群，β細胞功能已下降50%，而此時β細胞數(shù)量并未減少。如果此時我們消除β細胞功能下降，就能逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)2型糖尿病。（2）IFG人群β細胞功能下降已達70%。（3）新診斷2型糖尿病患者，β細胞功能已下降90%，而此時β細胞數(shù)量減少50%。如果能充分利用這殘存的50%β細胞，實現(xiàn)功能恢復(fù)，就能很好地控制血糖。所以他提出，我們對β細胞功能衰退的認識不夠（以往認為新診斷糖尿病患者β細胞功能僅下降50%），因而采取的措施不夠積極。19***第十九頁，共五十二頁。T2DM胰島結(jié)構(gòu)異常：β細胞數(shù)量減少，α細胞比例(bǐlì)增加胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色(lǜsè)，反映β細胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細胞）染色糖尿病組非糖尿病組1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α細胞與β細胞數(shù)量(shùliàng)比例**P<0.05器官捐獻者胰腺部分切除者胰腺部分切除者第二十頁，共五十二頁。干預(yù)糖尿病自然(zìrán)病程BAGUSTetalQJMed2003;96:281–288減重,TZD,GLP-1,降糖β細胞(xìbāo)功能診斷(zhěnduàn)時間（年）β細胞功能（HOMA%B）2～4年飲食控制失敗5～7年飲食控制失敗8～10年飲食控制失敗10年中仍飲食控制有效疾病早期衰退模式疾病晚期衰退模式21*第二十一頁，共五十二頁。胰島功能可以部分恢復(fù)

最佳挽救(wǎnjiù)時機是發(fā)病2年之內(nèi)22***第二十二頁，共五十二頁。胰島細胞功能(gōngnéng)決定著2型糖尿病的進展胰島素抵抗也存在于許多(xǔduō)無糖尿病人群。當(dāng)患者存在胰島素抵抗時，胰島素分泌量代償性增加，血糖正常。當(dāng)胰島細胞不能分泌控制血糖在正常范圍所需的胰島素量時，血糖才會增高。胰島細胞分泌量下降早期以細胞功能損害為主，晚期以細胞數(shù)量缺失為主。2型糖尿病的核心治療是保護胰島細胞。23***第二十三頁，共五十二頁。有效控制血糖(xuètáng)同時保護胰島功能

尋找既能對抗β細胞功能減退又可有效控制血糖,且不增加不良反應(yīng)的藥物,無疑將為糖尿病治療開辟一條新途徑。,DeFronzo教授提出了全新的2型糖尿病治療模式,即在2型糖尿病早期,在生活方式干預(yù)的同時聯(lián)合(liánhé)應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物(TZD)、二甲雙胍和胰高糖素樣肽1(GLP-1)類似物三種藥物,使HbA1c盡快達到正常水平(<6%)。這種模式具有保護β細胞功能、持久控制血糖、降低低血糖和體重增加風(fēng)險的優(yōu)勢,24***第二十四頁，共五十二頁。保護胰島功能的有效(yǒuxiào)策略1、減少胰島細胞的工作負荷提高胰島素敏感性，降低血高胰島素水平(shuǐpíng)，減少胰島素分泌避免對?-細胞的長期過度刺激2、降糖降脂，減少糖毒性和脂毒性對胰島功能的損害3、減少血糖波動，減少餐后血糖漂移及低血糖危險4、抗炎抗氧化25***第二十五頁，共五十二頁。非藥物(yàowù)治療科學(xué)飲食：分餐，減肥，減少胰島素分泌規(guī)律(guīlǜ)運動：降低血糖、血脂，提高胰島素敏感性，降低血胰島素水平胰島素增敏營養(yǎng)素：金唐安、唐安一號26***第二十六頁，共五十二頁。合

理用藥

胰島素—早用，少用，盡量符合(fúhé)生理模式胰島素增敏劑：二甲雙胍、羅格列酮、吡格列酮腸促胰島素類似物及二肽基肽酶抑制劑：利拉魯肽、西格列汀27***第二十七頁，共五十二頁。有利于胰島功能恢復(fù)(huīfù)的最佳聯(lián)合早期——二甲雙胍+金唐安、唐安一號+腸促胰島素類似物及二肽基肽酶抑制劑，不用促泌劑

根據(jù)(gēnjù)情況可以考慮胰島素、吡格列酮中晚期——胰島素+二甲雙胍+金唐安、唐安一號，必要時可以考慮腸促胰島素類似物及二肽基肽酶抑制劑，不用胰島素可選擇促泌劑28***第二十八頁，共五十二頁。胰島素增敏劑——“金唐安”

含三個美國(měiɡuó)專利天然植物精提的胰島素促進因子(yīnzǐ)(IPA)增加葡萄糖激酶(CK)的生物素糖尿病人必需微量元素吡啶酸鉻(CrP)

【功效說明】模擬胰島素作用(zuòyòng)，保護和恢復(fù)胰島功能；提高胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。調(diào)節(jié)血糖和血脂，抗炎抗氧化，預(yù)防和延緩糖尿病及并發(fā)癥。沒有任何毒副作用(zuòyòng)。29*第二十九頁，共五十二頁。金唐安、唐安一號(yīhào)—胰島素增敏營養(yǎng)素提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，讓胰島素更有效地發(fā)揮(fāhuī)生理作用減輕細胞過度疲勞，保護和恢復(fù)胰島功能，減少用藥量

促進肌肉和脂肪組織對糖的利用，抑制肝糖原分解，降低血糖和血脂抗炎抗氧化預(yù)防和延緩并發(fā)癥30***第三十頁，共五十二頁。金唐安增加(zēngjiā)抗炎蛋白TTP肉桂增加小鼠3T3-L1脂肪(zhīfáng)細胞中抗炎蛋白TTP(核酸結(jié)合蛋白)含量抗炎蛋白TTP通過降解細胞感染因子而具有抗炎功能肉桂有類胰島素及抗炎作用31***第三十一頁，共五十二頁。肉桂(ròuguì)提取物與胰島素功能的研究

這項新的研究獲美國國會最佳研究項目1、在無胰島素的一組細胞內(nèi)加入純化的肉桂提取物后，也測出胰島素樣活性，隨肉桂劑量增加胰島素樣活性也不斷提高，說明肉桂提取物有模擬胰島素的功能。2、在細胞孵育液中加入不同濃度(nóngdù)的胰島素，隨著胰島素濃度(nóngdù)的增加，測得的胰島素活性增加，加入肉桂提取物后胰島素活性進一步提高，說明肉桂提取物使胰島素功能得到改善。32***第三十二頁，共五十二頁。金唐安可抑制小腸分泌的胰島素抵抗因子

減少胰島β細胞(xìbāo)凋亡

研究發(fā)現(xiàn)從胃至結(jié)腸的粘膜層中含有20多種內(nèi)分泌細胞，總數(shù)超過所有其它內(nèi)分泌腺的細胞總和。小腸上段分泌的激素促進胰島素抵抗和β細胞凋亡，小腸下段分泌的腸促胰島素對餐后的胰島素分泌起到關(guān)鍵性作用(zuòyòng)并能促進胰島β細胞功能。胃腸激素的分泌受食物的刺激而調(diào)控。金唐安可抑制小腸上段分泌的胰島素抵抗因子，后者可導(dǎo)致胰島素抵抗，促使胰島β細胞凋亡。第三十三頁，共五十二頁。金唐安唐安一號促進(cùjìn)糖脂代謝金唐安唐安一號(yīhào)提高胰島素的工作效率，幫助葡萄糖和脂肪進入肌肉細胞，促進細胞內(nèi)代謝產(chǎn)生能量，使葡萄糖最終轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水的效率提高100倍。金唐安可提高脂肪細胞對胰島素的敏感性20倍金唐安可提高葡萄糖激酶的活性，抑制肝糖原分解。第三十四頁，共五十二頁。金唐安有明顯(míngxiǎn)的抗氧化作用

(開始后45秒的數(shù)值,0.25mg/ml,FRAP）吸光率(593nm)35***第三十五頁，共五十二頁。糖友B-2005年

不接受(jiēshòu)任何治療葡萄糖胰島素釋放(shìfàng)曲線圖36***第三十六頁，共五十二頁。糖友B-2010年

5年后胰島功能基本(jīběn)喪失葡萄糖胰島素釋放(shìfàng)曲線圖37***第三十七頁，共五十二頁。糖友A-2008年

1998年服用唐安一號(yīhào)，血糖控制尚好；2008年加胰島素、金唐安葡萄糖胰島素釋放(shìfàng)曲線圖38***第三十八頁，共五十二頁。糖友A-2011年

服唐安一號(yīhào)14年

加胰島素、金唐安3年葡萄糖胰島素釋放(shìfàng)曲線圖39***第三十九頁，共五十二頁。翁永龍男1961年生糖尿病15年溫州

2009年2月1日：諾和銳30R

早20

晚18，二甲雙胍0.5g

早中晚；

空腹血糖9左右，餐后血糖13左右

2009.2.5

0

1

2

倍數(shù)

胰島素5.6214.49

15.24

2.7

未調(diào)整用藥，給予飲食指導(dǎo)，金唐安和唐安一號早晚各一粒。從2009年6月開始(kāishǐ)，其血糖已逐漸恢復(fù)正常，將其的胰島素逐漸減量。2011年6月胰島素改成來得時晚上14，孚來迪早晚各一粒，二甲雙胍早中晚各25毫克，空腹血糖在6左右，餐后血糖在8左右。

2012.12.5

0

1

2

倍數(shù)

胰島素

15.4

104.2

154

10

2013年4月，來得時6個單位，孚來迪0.25mg(半粒)3/日，二甲雙胍0.251/日

空腹血糖6左右，餐后血糖8左右，體檢各項指標(biāo)正常，無并發(fā)癥。2013年9月，來得時5個單位，孚來迪0.25mg中午，血糖控制良好

40***第四十頁，共五十二頁。趙玉英女1953年生2008年11月確診(quèzhěn)徐州身高：160cm體重：80kg有高血壓需藥物控制確診時空腹血糖12.5mmol/L，餐后血糖15.2mmol/L上下肢均有明顯燒灼感，下肢有放射性疼痛治療：門冬胰島素30：早餐前20u，晚餐前12u唐安一號1粒2次/日，加服金唐安1粒/次2次/日二甲雙胍緩釋片0.5g/次每日2次2012年6月停胰島素血糖控制良好，所有癥狀完全消失體重74kg;血壓正常（停服降壓藥）；2013年早餐前早餐后中餐(zhōngcān)前中餐(zhōngcān)后晚餐前晚餐后睡前凌晨2點3.2日 7.1 6.8 5.5 10.8 4.8 9.7 7.0 7.241***第四十一頁，共五十二頁。42***第四十二頁，共五十二頁。43***第四十三頁，共五十二頁。日期ＦＢＧ２ｈＰA1C%空腹Ｃ-Ｐ餐后２hC-P空腹Ins餐后2hIns治療其他07-12-27JTA+TA5.816.86.7411.5（2.8倍）甘精8u孚來迪0.5mg3/d08-4-174.837.4甘精4u孚來迪1/4片3/d常有低血糖08-12-205.317--95.925.03142.73（5.7倍）基本停藥，偶服極小量孚來迪2010-9-6吃3兩饅頭6.11h9.92h11.91hINS102.7022.53168.8(7.5倍)停藥A1C6.6%脂肪肝消失

大連

王榮華(rónghuá)，女，66歲。2007年8月確診T2DM并發(fā)癥：高血壓、冠心病、高血脂、脂肪肝44***第四十四頁，共五十二頁。日期ＦＢＧ２ｈＰA1C%空腹Ｃ-Ｐ餐后２hC-P空腹Ins餐后2hIns治療05-1-5JTA+TA6.771.45（3.1倍）1858（3.2倍）孚來迪0.5mg0.5mg0.25mg二甲雙胍3T/d06-11-（抑郁癥復(fù)發(fā)）2.229.38（4.2倍）孚來迪1/6T3/d08-12--6.26.0753.37（8.79倍）基本停藥，偶服極小量孚來迪2010-3-116.04.7--86.0晚服1/4片孚來迪大連曲福懷，男，67歲

1994年確診(quèzhěn)T2DM。

并發(fā)癥：高血壓、高血脂、脂肪肝、糖尿病腎病、抑郁癥45***第四十五頁，共五十二頁。長期服用(fúyònɡ)唐安一號恢復(fù)胰島功能

郭嘉友：76歲，糖尿病13年，服唐安一號10年，停西藥8年從鐵聽到糖尿病志愿者組長，并熱衷于糖尿病公益事業(yè)

2000年開始積極參加唐安大課堂聽課，每課必聽，自稱“鐵聽”。2002年服用唐安一號，當(dāng)時口服優(yōu)降糖3片，二甲雙胍3片。服用唐安一號1年后開始減藥，至05年停服全部西藥。至今血糖控制(kòngzhì)良好。沒有任何并發(fā)癥。2010年出現(xiàn)中飯前低血糖，以前從來沒有低血糖發(fā)作史。在省人民醫(yī)院查胰島素分泌量正常，但餐后分泌高峰后移。說明：以前用優(yōu)降糖等藥物從不發(fā)生低血糖，自身的胰島素分泌量不夠；經(jīng)過長期服用唐安產(chǎn)品，恢復(fù)了部分胰島功能，胰島素分泌量增加，所以，現(xiàn)在不用藥情況下發(fā)生了低血糖。另外，由于糖尿病本身的原因，胰島素的分泌節(jié)律仍不好，高峰后移，是導(dǎo)致中餐前低血糖的原因。46***第四十六頁，共五十二頁。延緩糖尿病的發(fā)生(fāshēng)發(fā)展

南京會員，男性，62歲，身高1.78米，父系有糖尿病家族史。糖尿病前期20年。1993年體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖6.3，甘油三酯3.6，未查餐