個體化給藥精第1頁/共104頁

概述

穩(wěn)態(tài)一點法設(shè)計給藥方案生物半衰期與給藥方案設(shè)計平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計非線性藥物動力學給藥方案設(shè)計腎功能減退患者給藥方案設(shè)計藥物基因組學特殊人群第2頁/共104頁1.什么是個體化給藥方案給藥方案個體化猶如“量體裁衣”，是針對個體病人，通過治療藥物監(jiān)測，利用臨床藥物動力學的原理和方法，結(jié)合臨床實踐，制定個體患者的最適給藥途徑、最佳給藥劑型、給藥劑量和給藥周期，使給藥后藥物濃度能夠維持在“治療窗口”之內(nèi)，獲得最佳療效，減少或避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生，提高臨床藥物使用的安全性和有效性。一概述第3頁/共104頁目前創(chuàng)新藥物上市速度加快、層出不盡，藥物劑型更是日新月異。據(jù)統(tǒng)計，目前國際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年平均增加20-30種。藥物品種日益增加，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，醫(yī)藥開支日益增大，臨床不斷出現(xiàn)嚴重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。2.實現(xiàn)個體化給藥的必要性第4頁/共104頁藥物治療的推薦劑量多系群體平均劑量，事實上，只有少數(shù)安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。有些藥物給予相同劑量后，往往只有部分患者療效滿意；另外一些患者或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大而出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至引起中毒。造成上述現(xiàn)象的原因有患者自身和藥物兩個方面。第5頁/共104頁藥效和藥代個體差異種族差異生理因素(年齡、性別、妊娠、哺乳等)遺傳因素(基因變異導致藥動學和藥效學遺傳多態(tài)性)病理因素(各種疾病)環(huán)境因素(藥物、外源性物質(zhì)、吸煙、營養(yǎng)、乙醇和氣候等)第6頁/共104頁明確診斷選擇藥物與給藥途徑確定給藥方案包括劑型、劑量、給藥間隔和療程實施給藥方案觀察臨床效果血藥濃度監(jiān)測（TDM)處理數(shù)據(jù)、求出動力學參數(shù)。必要時，根據(jù)新的參數(shù)重新確定給藥方案3.個體化給藥方案制定步驟第7頁/共104頁4.實現(xiàn)個體化給藥的方法①血藥濃度監(jiān)測（Therapeaticdrugmonitoring,TDM)

適用于血藥濃度與藥效相關(guān)的藥物第8頁/共104頁第9頁/共104頁治療藥物監(jiān)測的指征在臨床上并非所有藥物都需進行治療藥物監(jiān)測。對于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物，亦無需進行血藥濃度測定。第10頁/共104頁當藥物本身具有快速而簡便的效應(yīng)指標時就可不必進行血藥濃度測定。例如，抗高血壓藥，血壓值是快速而簡便的藥效指標，測定血壓下降的程度，就可知道藥物作用強弱并能對劑量進行調(diào)整。同樣，利尿藥（以體重為藥效指標）、口服抗凝血藥（以凝血酶原時間為藥效指標）或降血糖藥（以血糖為藥效指標）等都不需要進行治療藥物監(jiān)測。第11頁/共104頁下列情況可進行治療藥物監(jiān)測治療指數(shù)低的藥物具有非線性動力學特征的藥物治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分肝腎心功能不全合并用藥第12頁/共104頁應(yīng)用藥物動力學設(shè)計給藥方案必須與臨床效果評價相結(jié)合。第13頁/共104頁②藥物基因組學(Pharmacogenomics)第14頁/共104頁二穩(wěn)態(tài)一點法設(shè)計給藥方案C’D’=D×——C式中D表示原來劑量，D’表示調(diào)整后劑量，C表示測得的血藥濃度，C’表示目標濃度。第15頁/共104頁例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。第16頁/共104頁這種方法簡便易行，抽血次數(shù)少，易為病人所接受。但使用上式有一定限定條件，如血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系、藥物清除率不隨劑量改變而改變等。

但它無法提供精確的藥代動力學參數(shù)，無法知道病人的血藥濃度隨時間而改變的量變規(guī)律，因此比較粗糙。第17頁/共104頁常用藥物按t1/2的長短可分為四大類①超速處置類藥物，該類藥物的t1/2＜lh，如青霉素G，阿莫西林，胰島素等。②快速處置類藥物，該類藥物的t1/2在l-4h之間，如卡那霉素，慶大霉素，鏈霉素等。③中速處置類藥物，該類藥物t1/2在4-8h之間，如磺胺二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。④慢或極慢處置類藥物，該類藥物t1/2＞8h，如地高辛，洋地黃毒甙等。三生物半衰期與給藥方案設(shè)計第18頁/共104頁影響生物半衰期的因素（l）劑量效應(yīng)（2）尿液pH的影響（3）個體差異（4）年齡的影響（5）藥物相互作用的影響（6）生理及疾病因素的影響

第19頁/共104頁1．對于中速處置類藥物(t1/2=4-8h)為迅速達到有效治療濃度，臨床多采用按t1/2給藥(τ=t1/2)，首次給以負荷劑量的給藥方案(如某些抗生素及磺胺類藥物)。

X0*=2X0

第20頁/共104頁單室模型特征藥物負荷劑量求算第21頁/共104頁第22頁/共104頁第23頁/共104頁第24頁/共104頁2．t1/2很短的藥物對于t1/2很短的藥物，根據(jù)藥物治療窗的大小，有兩種給藥方案可供選擇。①若該藥物治療窗較寬，可采用適當加大給藥劑量，適當延長給藥間隔的給藥方案，但要使給藥間隔末期仍能保持有效血藥濃度水平，如青霉素G鈉臨床給藥方案；②若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注給藥方案，k0=CsskV。第25頁/共104頁3．t1/2較長的藥物對于t1/2較長的藥物，若按t1/2給藥則可能引起血藥濃度較大波動，臨床多采用適當縮短給藥間隔、多次分量給藥方案，以減小血藥濃度波動性。第26頁/共104頁根據(jù)藥物的t1/2設(shè)計給藥方案比較簡單、方便，但必須根據(jù)藥物的t1/2長短、t1/2的變動來調(diào)整臨床給藥方案。對于非線性藥物動力學特性的藥物，如苯妥英鈉、地高辛等，t1/2隨給藥劑量增加而延長，血藥濃度與給藥劑量不呈正比關(guān)系，為保證其臨床用藥的安全性和有效性，必須進行藥物監(jiān)測。第27頁/共104頁四平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計單室模型藥物雙室模型藥物第28頁/共104頁根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計臨床給藥方案，主要是指調(diào)整給藥劑量或給藥周期。單室模型藥物第29頁/共104頁雙室模型藥物第30頁/共104頁第31頁/共104頁第32頁/共104頁第33頁/共104頁五穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計1.藥物治療指數(shù)對臨床實用藥物來說，藥物治療指數(shù)是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度的比值。多次給藥應(yīng)有一個最佳給藥周期，以使穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的比值小于治療指數(shù)，確保臨床用藥的安全性與有效性。第34頁/共104頁單室模型多次靜脈給藥如果藥物治療指數(shù)為2，則其給藥周期，不能大于一個t1/2，否則安全性差。第35頁/共104頁2.多次靜脈注射給藥方案設(shè)計t=0第36頁/共104頁t=τ

第37頁/共104頁第38頁/共104頁第39頁/共104頁Cssmax=14.99(μg/ml)第40頁/共104頁2．靜脈滴注與靜脈注射同時給藥方案t1/2為1.9h的藥物，靜脈滴注給藥要達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的95％，需長達8h；為克服這一缺點，盡快達到有效治療目的，臨床給藥方案設(shè)計時，采用靜脈注射一定底藥量，使其立即達到有效治療血藥濃度，同時靜脈滴注給藥以維持有效血藥濃度水平。第41頁/共104頁例3已知某藥物t1/2為50h，V為60L，治療所需血藥濃度為0.9-2.8μg/ml，臨床用藥時，給患者靜脈注射20mg，同時以20mg/h速度靜脈滴注給藥，試問滴注后4小時能否達到治療所需濃度？第42頁/共104頁3.先靜脈注射后靜脈滴注給藥方案如果藥物t1/2較長，按t1/2給藥，則血藥濃度波動性較大；臨床用藥時，可先靜脈注射一定底藥量，使之立即產(chǎn)生治療作用，等一段時間后，再靜脈滴注給藥以維持有效血藥濃度水平。第43頁/共104頁例4已知某藥物t1/2為55h，V為60L，有效治療血藥濃度為0.5mg/L-2.5mg/L，住院病人治療時，首先靜脈注射給藥10mg，0.5h后，以10mg/h速度靜脈滴注給藥，試計算靜脈滴注3h，血藥濃度是否在治療所需范圍之內(nèi)？第44頁/共104頁4.間歇靜脈滴注給藥方案在開始靜脈滴注給藥時，血藥濃度逐漸升高，達到治療要求水平，停止滴注，間隔一定時間，再開始滴注給藥，根據(jù)臨床治療需要確定給藥間歇和滴注速度。第45頁/共104頁例5已知某藥物t1/2為2.15h，V為17.6L，臨床治療時給患者在0.5h內(nèi)快速滴注80mg藥物，欲維持有效治療濃度在1.4μg/ml-8.0μg/ml范圍內(nèi)，試求最佳給藥間隔與靜脈滴注速度k0。第46頁/共104頁※六非線性藥物動力學給藥方案設(shè)計1.線性藥物動力學的基本特征血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量成正比AUC=∫0∞Cdt=X0/(kV)血藥濃度與劑量成正比C=(X0/V)e-kt藥物的半衰期與劑量無關(guān)t1/2=0.693/k※※第47頁/共104頁2.常見的具有非線性動力學特征的藥物第48頁/共104頁具有非線性藥物動力學特征的藥物，當靜脈滴注給藥或多次靜脈注射給藥、血管外給藥達穩(wěn)態(tài)時，給藥速率（R）等于米氏消除速率。第49頁/共104頁3.多次靜脈注射給藥第50頁/共104頁4.多次血管外給藥第51頁/共104頁非線性動力學藥物，其動力學參數(shù)Km和Vm存在較大個體差異。在實際工作中，為保證臨床用藥的安全性和有效性，給藥方案設(shè)計關(guān)鍵在于確定每個患者的Km和Vm。第52頁/共104頁5.Km和Vm的直接求算法第53頁/共104頁例6一位體重80kg的男性癲癇患者，每日給予300mg治療，穩(wěn)態(tài)血藥濃度8.0mg/L，癲癇癥狀不能控制，當劑量增大至每日350mg，穩(wěn)態(tài)血藥濃度20mg/L，此時出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。欲達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度15mg/L，應(yīng)如何調(diào)整劑量？第54頁/共104頁Km=2.5mg/LVm=394mg/dR=337.5mg/d第55頁/共104頁七腎功能減退患者給藥方案設(shè)計1.根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計給藥方案總清除率非腎清除率腎清除率肌酐清除率腎功能減退患者第56頁/共104頁給藥周期不變給藥劑量不變第57頁/共104頁第58頁/共104頁2.Wagner法1975年Wagner通過大量統(tǒng)計學研究，建立了肌酐清除率與腎功能減退患者藥物消除速度常數(shù)之間的線性關(guān)系。該方法的優(yōu)點是能夠從患者的肌酐清除率直接計算藥物消除速度常數(shù)，使用方便，準確。

k(r)=a+bClr

式中k(r)為患者的藥物消除速度常數(shù)，a為該藥物非腎消除速度常數(shù)，b為比例常數(shù)，Clr為患者的肌酐清除率。第59頁/共104頁肌酐清除率（Clcr）反映腎功能成年男性Clcr腎功能正常100～120ml/min腎功能輕度減退50～80ml/min腎功能中度減退10～50ml/min嚴重減退<10ml/min第60頁/共104頁第61頁/共104頁例7慶大霉素常用劑量為80mg，給藥間隔為8h，若測得患者Clr為40ml/min時，如何調(diào)整該患者的給藥劑量？X0(r)=80×13.2/30=35.2(mg)k(r)=a+bClr查表得慶大霉素a=2，b=0.28，k=30h-1

k病=2+0.28×40=13.2h-1第62頁/共104頁藥物基因組學(Pharmacogenomics)是研究遺傳因素(基因型)與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學。藥物基因組學不是以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因為主要目的。藥物基因組學的主要目的是相對簡單地利用基因?qū)W理論研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系。八藥物基因組學第63頁/共104頁藥物基因組學應(yīng)用到臨床合理用藥中，彌補了只根據(jù)血藥濃度進行個體化給藥的不足，為以前無法解釋的藥效學現(xiàn)象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。應(yīng)用藥物基因組學原理為特定人群設(shè)計最為有效的藥物，不僅提高了療效，縮短了病程，而且減少了毒副反應(yīng)和成本，真正達到了“價廉物美”的要求。第64頁/共104頁可以設(shè)想，再過一、二十年，每個人都將擁有一張“基因身份證”，上面詳細記錄了你所有的遺傳信息和基因缺陷，預測將來可能會患上哪些疾病以及如何進行防治等等。就診時，無論是去醫(yī)院或在互聯(lián)網(wǎng)上就診，經(jīng)過一系列的檢查，確診為某一種疾病時，只要把“基因身份證”插入電腦，同時輸入疾病和檢查的相關(guān)信息，電腦就會提示你該選擇什么藥物、什么劑型、最佳劑量和注意事項，既快捷又準確。第65頁/共104頁

老年人用藥

老年人的生理、生化特點老年人的藥動學特點老年人的藥效學特點老年人的用藥原則第66頁/共104頁一為何要重視老年人用藥1社會人口老年化加劇2老年人用藥機會多上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心正在進行的一項“上海市中老年人群藥物流行病學研究”顯示，上海市54％的中老年人（50歲以上）患有各種慢性疾病，每個月有58％的中老年人會看病，每年有91％的中老年人會服用藥物，每個月會有78％的中老年人會服用藥物。第67頁/共104頁3藥物不良反應(yīng)隨年齡而增加另據(jù)報道，在住院患者中，年齡高于80歲的老年人不良反應(yīng)發(fā)生率為25％，4l-50歲為11.8％，10-30歲僅3％?？梢姟八幒Α币殉蔀槲：夏耆私】瞪畹囊淮髥栴}，重視老年人群的安全用藥是非常有必要的。第68頁/共104頁

二老年人的生理、生化特點（一）各器官系統(tǒng)的變化神經(jīng)系統(tǒng)：腦萎縮；腦循環(huán)血管阻力增加，大腦血流量下降；神經(jīng)傳導速度減慢，調(diào)節(jié)能力下降。內(nèi)分泌系統(tǒng)：內(nèi)分泌腺體重量減輕，激素分泌減少，激素受體減少。心血管系統(tǒng)：脂肪與結(jié)締組織增加，心搏出量與心輸出量降低。消化系統(tǒng)：胃黏膜萎縮，胃腸運動減弱，胃腸道和肝血流量減少，肝重量及肝微粒體代謝酶活性降低。第69頁/共104頁呼吸系統(tǒng)：肺泡膜變薄，肺小血管硬化，肺毛細血流量減少，彌散能力降低。肺組織彈性下降、呼吸肌肌力下降等。對CO2的敏感性下降。泌尿系統(tǒng)：腎血流量、腎小球濾過率、腎小管排泄和重吸收功能均下降，致肌酐清除率降低。免疫系統(tǒng)：細胞免疫功能降低，T細胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失去平衡。B細胞變化不明顯，血清抗體總量無變化，但抗體類型分布異常，如IgA、IgG增加，IgM減少。血清中自身抗體增高。其他：肌肉與體液減少，脂肪組織增加。第70頁/共104頁三老年人用藥特點用藥機會多、種類多、療程長在工業(yè)化國家，65歲以上老年人的藥品消耗量占總?cè)巳核幤废牧康?/4～1/2。英國醫(yī)療保健的藥物開支，30%用于老年人，75歲以上的人中有3/4是常規(guī)用藥者，其中2/3的人每天用藥1～3種，1/3的人每天用藥4～6種。主觀選擇藥物的要求高，用藥依從性差個體差異大缺乏按生理年齡分組的標準，也不可能像嬰幼兒那樣有各種年齡或體重折算用藥劑量的公式。不良反應(yīng)發(fā)生率高第71頁/共104頁四老年人的藥動學特點（1）消化道

1）胃液pH升高

2）血流量減少

吸收減少，首過效應(yīng)減弱，生物利用度改變受首過效應(yīng)影響較大，且明顯降低生物利用度的藥物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘靈、利他靈、嗎啡、度冷丁。阿司匹林、可的松及丙咪臻等。

3）胃排空、腸蠕動減弱

吸收速率減慢，tmax延長，Cmax減小

1吸收第72頁/共104頁

吸收速率減小，主動吸收減少，被動吸收不變。

被動轉(zhuǎn)運吸收藥物的影響不大，對主動轉(zhuǎn)運的藥物如半乳糖、葡萄糖、維生素B1、B2、鐵、鈣等吸收量明顯減少。（2）皮膚、皮下、肌肉等血流量減少吸收速率減少4）粘膜萎縮第73頁/共104頁（1）機體成分的改變

1）水分減少約15%2）脂肪組織增多水溶性藥物Vd減少；脂溶性藥物Vd增大。水溶性藥物如乙醇、安替比林、對乙酰氨基酚、嗎啡、醋丁洛爾等的分布容積則隨年齡的增加而減少。2分布第74頁/共104頁血漿蛋白結(jié)合率降低：華法林、苯妥英鈉、保泰松、水楊酸、茶堿、丙戊酸鈉、甲苯磺丁脲、地西泮等。蛋白結(jié)合率升高：氯丙嗪、丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾等。蛋白結(jié)合率無明顯改變：奎尼丁、苯巴比妥、磺胺嘧啶、呋噻米、布洛芬、奧沙西泮等。藥物相互作用影響藥物蛋白結(jié)合率，對于治療指數(shù)小的藥物尤其如此，監(jiān)測血藥濃度十分重要。（2）藥物與血漿蛋白結(jié)合的變化第75頁/共104頁（1）肝血流量減少：肝高攝取率藥清除率降低，消除減慢。（2）第一相代謝：氧化反應(yīng)等作用減弱半衰期顯著延長，血藥濃度升高。地西泮t1/2為20h延長至90h，其不良反應(yīng)發(fā)生率從1.9%上升為7.1%～39%。

肝微粒體酶在老年人不易受藥物誘導，長期應(yīng)用苯巴比妥、安替比林、對乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、氨茶堿、三環(huán)類抗抑郁藥等藥物較少發(fā)生耐受性。3代謝第76頁/共104頁第二相代謝：結(jié)合反應(yīng)等作用不變?nèi)绠悷熾隆㈦虑?、普魯卡因胺的乙酰化反?yīng)老年人藥物肝代謝影響因素多，如營養(yǎng)狀況、環(huán)境因素、病理狀態(tài)、遺傳因素、聯(lián)合用藥等，無測定肝代謝的定量指標，這也是強調(diào)老年人用藥方案必須個體化的原因之一。第77頁/共104頁4排泄（1）腎臟血流量，腎單位數(shù)量及功能均降低故老年人應(yīng)用腎排泄藥物時，必須相應(yīng)減少用量或延長給藥間隔。（2）其他排泄途徑有些類藥物的半衰期明顯變化：抗生素類、心血管藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥等。第78頁/共104頁五老年人的藥效學特點（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對藥效學的影響老年人中樞膽堿能神經(jīng)功能障礙，學習和記憶力均減退。老年人對中樞抑制藥物的反應(yīng)性有變化，中樞抑制作用較明顯：巴比妥類在老年人可引起精神癥狀；氯丙嗪?？梢疠^強的中樞抑制效應(yīng)，三環(huán)類抗抑郁藥可引起精神錯亂，利血平、可的松可能引起精神抑郁、自殺傾向等，對地西泮等敏感，易發(fā)生“宿醉”。氨基苷類抗生素、依他尼酸（利尿酸）、滅酸類解熱鎮(zhèn)痛藥在老人易致聽力損害甚至耳聾。第79頁/共104頁（2）心血管系統(tǒng)的變化對藥效學的影響β-受體反應(yīng)性改變：心臟對各種刺激的反應(yīng)明顯下降正性變率作用敏感性降低負性變率作用也減弱原因不明，目前的研究結(jié)構(gòu)矛盾，故老年人應(yīng)用β受體激動藥或阻斷藥的劑量必須因人而異。壓力感受器反應(yīng)障礙：血壓調(diào)節(jié)功能不全老年人對降壓藥的耐受性較差，易產(chǎn)生體位性低血壓；對升壓藥的反應(yīng)也較強。地高辛腎清除率降低，敏感性增高，毒性反應(yīng)如惡心、低血鉀癥及心律失常較多見，因此，給藥方案應(yīng)相應(yīng)調(diào)整并個體化。第80頁/共104頁（3）內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對藥效學的影響激素水平改變，受體數(shù)量也改變。老年人糖皮質(zhì)激素對葡萄糖代謝的抑制作用較成年人可降低3～5倍。老年人耐受胰島素及葡萄糖的能力均下降，易發(fā)生低血糖昏迷。老年人性激素分泌減少可出現(xiàn)各種不適癥狀甚至引發(fā)疾病，適當補充性激素具有緩解作用。第81頁/共104頁（4）免疫系統(tǒng)的變化對藥效學的影響免疫效應(yīng)細胞減少及T細胞應(yīng)答缺陷，體液免疫也下降。老年人易患嚴重感染性疾患。自身免疫抗體出現(xiàn)的頻率增高，免疫性疾患、腫瘤等較為常見。另外，老年人藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率并未因免疫功能下降而降低，特別是骨髓抑制、過敏性肝炎、間質(zhì)性腎炎及紅斑性狼瘡等反應(yīng)的發(fā)生率與年輕人無明顯差異。第82頁/共104頁（5）其他方面的變化對藥效學的影響肝功能不全時，主要在肝滅活的藥物毒性增加如氯霉素、四環(huán)素、紅霉素腎功能不全時，主要在腎滅活的藥物毒性增加如氨基苷類抗生素對抗凝血藥敏感可能與凝血因子合成不足有關(guān)，也可能與受體對藥物的敏感性增高有關(guān)。一般劑量下即有可能引起持久性血凝障礙。機體水分含量減少，脂肪組織增多，老年人對作用較強的利尿藥或瀉藥易致失水、失鹽、失鉀，嚴重時可發(fā)生休克。機制不清：基因表達、轉(zhuǎn)錄和翻譯過程都普遍下降第83頁/共104頁1藥物選擇（1）明確指征嚴格掌握藥物指征，一定要對癥下藥，切忌濫用藥物。對一些老年慢性病患者，應(yīng)盡量不用或少用藥物，多用其他療法，如針灸、推拿、按摩、理療及鍛煉與飲食相結(jié)合等方法。（2）減少藥物種類，恰當選擇藥物及劑型

必須用藥時，應(yīng)選擇那些效高毒低、副作用小、安全性大的藥物。而且用藥品種要少，非不得已盡可能避免多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。使用5種以下藥物時不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%，合用6～10種時發(fā)生率為10%，11～15種時為28%，16～20種時高達54%。六老年人的用藥原則第84頁/共104頁2給藥方案應(yīng)個體化，必要時應(yīng)TDM小劑量開始，逐步增加至最佳劑量根據(jù)我國藥典規(guī)定，60歲以上的老年人，其用藥量相當于成人用藥量的3/4，不可自行增加用藥劑量。80歲以上，只能給予成人量的1/2。第85頁/共104頁病例老人慎用氨茶堿一70歲的老人因胸悶、呼吸困難來到醫(yī)院，經(jīng)醫(yī)生檢查，診斷為支氣管哮喘。根據(jù)病情，醫(yī)生給他用25％葡萄糖20毫升、氨茶堿0.25克／2毫升緩慢靜脈注射，試圖止喘?？墒牵盟幒蟛坏?分鐘，病人即出現(xiàn)煩躁、嘔吐、心律紊亂、血壓驟降，病人當即倒地死亡。家屬認為，因靜推氨茶堿不當導致心衰死亡。靜脈推注每次0.25～0.5克，用25％葡萄糖溶液20～40毫升稀釋后緩慢注射，注射時間不應(yīng)少于15分鐘，注射后還應(yīng)注意觀察15～30分鐘才能離開。第86頁/共104頁3恰當聯(lián)合用藥

藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨用藥種類增加而增加。聯(lián)合用藥應(yīng)保持警惕，在高血壓等心血管疾病及肝腎功能不全時尤應(yīng)注意。療程不宜過長，長期用藥應(yīng)定期隨訪減少和控制應(yīng)用補養(yǎng)藥

第87頁/共104頁補充：老年人慎用藥（1）抗生素鏈霉素、士霉素、卡那霉素、多粘菌素、慶大霉素、萬古霉素等，對腎功能有輕度損害?；前奉愃幬?、氯霉素、利福平、潔霉素、氯潔霉素、兩性霉素B、抗腫瘤抗生素等，會對肝臟有損害；鏈霉素類藥物對第八對腦神經(jīng)有損害作用，會引起耳聾、頭昏等副作用，老年人應(yīng)避免使用。用對肝、腎有輕度損害的抗生素，給藥時間可延長，劑量可適當減少。（2）洋地黃類藥物治療老年心衰病人時，半衰期延長，腎排出量減少，用量應(yīng)適當減小。心臟病人對洋地黃類藥物敏感，易發(fā)生疲乏、惡心、嘔吐、視力障礙、幻覺等中毒癥狀，所以使用時必須謹慎，最好選擇吸收快、作用快、排泄快的地高辛片劑。第88頁/共104頁（3）降壓藥治療老年高血壓，不要使血壓下降過快過低，否則會導致腦中風和心肌梗塞；甲基多巴和可樂寧會引起困倦和抑郁等精神癥狀，突然停藥會出現(xiàn)嚴重的反跳性高血壓；利血平會導致抑郁癥，一般不主張老人使用這些藥物。（4）催眠藥巴比妥類藥物會導致老人輕度不安甚至明顯的精神癥狀；安定的半衰期隨年齡延長，20歲時是20小時，80歲時延長至90小時，易在體內(nèi)蓄積。老年人不加限制地服用安眠藥，會發(fā)生動脈硬化性癡呆、智力障礙等。應(yīng)短期減量服用，而且服用期間不得吸煙喝酒，否則會加重毒副作用。第89頁/共104頁（5）噻嗪類藥物如奮乃靜、氯丙嗪等引起老年人錐體外系副作用，還可能引起體位性低血壓，并干擾體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。三環(huán)類抗憂郁癥藥，如多慮平、丙咪嗪等，易對老年人產(chǎn)生心律紊亂，尿潴留、體位性低血壓及癲癇發(fā)作等副作用。（6）抗凝劑老年人對抗凝劑的作用比較敏感，易引起出血。消炎痛會引起心律紊亂，胃腸道出血、腹瀉等。羥基保夫松能引起貧血。第90頁/共104頁（7）麻醉藥度冷丁、可待因、嗎啡等麻醉藥對老年人會產(chǎn)生危險的呼吸抑制、昏迷等中毒現(xiàn)象，老年人必須慎用麻醉藥，必須用時，一定要掌握劑量，不要超過成人劑量的2/3為宜。（8）β-受體陰斷劑如心得安，在用于老年人時，毒副作用發(fā)生率比較高，應(yīng)適當減量或延長間隔時間，如改1日3次為1日2次等；疾病穩(wěn)定后，必須逐漸減量直至完全停用。第91頁/共104頁（9）老人應(yīng)慎用麻黃、甘草和大黃麻黃有中樞和交感N興奮作用，易致老人失眠、血壓升高、心絞痛，老年男性還易引起尿潴留。甘草易引起假性醛固酮增多癥，出現(xiàn)血壓升高、浮腫、血清鉀降低等，而加劇高血壓癥狀。高血壓時，服用利尿劑可使血清鉀降低，與甘草方劑并用時要注意。大黃是實證瀉下藥，老人虛證為多，故要減少使用率。第92頁/共104頁孕婦的藥物動力學變化一母體藥物動力學的變化1．藥物的吸收——胃排空延長，腸蠕動下降，胃酸分泌減少，影響吸收。2．藥物的分布——血容量增加，藥物峰濃度下降，消除加快，穩(wěn)態(tài)濃度降低。3．藥物與血漿蛋白結(jié)合——血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。第93頁/共104頁4．藥物的代謝

（1）肝臟藥物代謝：一些藥物（如苯妥英鈉）的代謝加快，其他藥物（如茶堿和咖啡因）代謝降低。

（2）胎兒-胎盤藥物代謝：胎盤和胎兒均能代謝藥物，胎兒循環(huán)(臍靜脈)直接到達心臟和腦，藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢，療效增加，作用時間延長。5．藥物的排泄腎血流量和腎小球濾過率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰臥位時腎血流量減少，藥物作用延長。妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少。第