2021精準(zhǔn)腎臟替代治療(全文)

引言

持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)仍然是危重患者嚴(yán)重急性腎損傷(AKI)的基

石治療。評估腎臟替代治療(RRT)實踐的不同方面的研究，包括起始時間、

劑量、方式和抗凝，形成了一系列標(biāo)準(zhǔn)實踐的共識指南。但是，RRT和

CRRT的實踐仍然是多種多樣的，并且這些指南并未建議如何最好地使

RRT適應(yīng)個體患者的需求?？紤]到危重病人的異質(zhì)性及其動態(tài)改變，個性

化的RRT處方可能更合適。新的RRT技術(shù)允許通過使用反饋系統(tǒng)來個性

化處方，以幫助臨床判斷，并提供良好的耐受性和準(zhǔn)確的RRT。本篇綜述

探討了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代RRT啟動的時機、溶質(zhì)控制、抗凝和技術(shù)的應(yīng)用。

病人和時機的選擇

按照慣例，RRT用于急性治療AKI危及生命的并發(fā)癥，包括嚴(yán)重的高

鉀血癥，代謝性酸中毒，容量超負(fù)荷，明顯尿毒癥表現(xiàn)和可透析的中毒。

除了這些適應(yīng)癥，在沒有危及生命或緊急并發(fā)癥的AKI的危重患者中啟動

RRT的最佳時間是非常有爭議的。從理論上講，早期啟動可以盡早控制尿

毒癥毒素、體液平衡和代謝異常，但這是以不必要的RRT為代價的。相反,

延遲啟動可能會使患者直接面臨急性腎損害的危害，但在某些患者中可能

可以實現(xiàn)自主腎功能恢復(fù)和避免RRT。

迄今為止，四項關(guān)于RRT時機的大型隨機對照試驗（AKIKI、

ELAIN、IDEAL-ICU和STARRT-AKI）和最近對1800例患者的患者

水平Meta分析顯示，使用AKI分期標(biāo)準(zhǔn)來確定時機的早期或延遲啟動之

間的死亡率沒有顯著性差異。這些研究的結(jié)論是，延遲RRT策略具有良好

的耐受性，可以減少RRT的使用并節(jié)省醫(yī)療資源。此外，基于性別、年齡、

順序器官衰竭評估（SOFA）評分、膿毒癥狀態(tài)、急性呼吸窘迫綜合征

（ARDS）和慢性腎臟病的亞組之間的死亡率沒有發(fā)現(xiàn)差異。然而，早期

啟動RRT可能有利于需要早期液體控制的患者，如燒傷、術(shù)后、心源性休

克或液體超負(fù)荷患者。此外，應(yīng)考慮早期和延遲RRT策略對長期患者預(yù)后

的影響，因為在ELAIN研究中，患者的1年隨訪顯示早期RRT組發(fā)生主

要不良腎臟事件的風(fēng)險（持續(xù)腎功能障礙、透析依賴和死亡率的綜合結(jié)果）

明顯降低。STARRT-AKI（NCT-02568722）是迄今為止針對RRT時機

的最大的跨國試驗，目前已完成了3000名患者的登記，并證實將RRT啟

動時間提前25小時對死亡率沒有影響。有趣的是，根據(jù)這項研究，加速

策略組的生存者在標(biāo)準(zhǔn)時間上對RRT的依賴性顯著提高（10.4比6%）。

這項研究由于樣本量最大，收集到的信息量巨大，在未來幾年內(nèi)肯定會提

供更多關(guān)于許多二次分析的信息（如兩組未接受RRT的患者的結(jié)果，不良

事件的數(shù)量和類型，不同適應(yīng)癥之間的時間效益）?接下來的研究（目前的

知識空白）將可能集中于臨床風(fēng)險預(yù)測的更精確，急性腎損傷的液體管理策

略，更好地理解是否存在急性腎損傷未治療的危險，以及探討兒科急性腎

損傷中的這些問題。

在AKIKI和STARRT試驗中，延遲組約有一半的患者腎臟可自行恢

復(fù)。與需要RRT的延遲組患者（61.8%）相比，從不需要RRT的患者死

亡率最低（37.1%）。在IDEAL-ICU研究中，28%的延遲組患者有自

發(fā)腎恢復(fù)，這表明AKI分期不能單獨用于決定RRT的啟動。一些生物標(biāo)

志物，如血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白（NGAL）和速尿應(yīng)激試驗

（FST）,已被用于風(fēng)險分層，并可納入決策過程。利用現(xiàn)有的生物標(biāo)志物或

功能測試可以潛在地區(qū)分高風(fēng)險患者使臨床醫(yī)生能夠密切監(jiān)測患者，并允

許在出現(xiàn)緊急指征時迅速實行RRT。

當(dāng)代謝和液體需求超過腎臟的排泄能力，導(dǎo)致需求和能力不匹配時，

也應(yīng)考慮RRT啟動。對腎功能的需求包括非腎臟合并癥、急性疾病的嚴(yán)重

程度以及溶質(zhì)和液體負(fù)擔(dān)（如尿素、肌紅蛋白、氨）。腎臟生產(chǎn)能力代表內(nèi)

源性腎功能。當(dāng)代謝和液體需求超過腎臟的代謝能力時，應(yīng)考慮用RRT

來"卸載"應(yīng)激和/或受損的腎臟。需求容量不匹配是動態(tài)的，應(yīng)定期評估。

如果需求逐漸增加而能力下降，臨床醫(yī)生不應(yīng)延遲RRT,但可以選擇對整

體狀況和腎臟能力有所改善的患者采用觀察-等待方法。RRT啟動的其他

考慮因素應(yīng)包括是否存在其他器官衰竭和是否需要其他器官支持（如體外

膜氧合、血漿置換和肝臟支持）。最后，啟動、維持或退出RRT的決定應(yīng)

尊重患者和家屬的意愿。在整體治療目標(biāo)轉(zhuǎn)向舒適護理的情況下，啟動或

繼續(xù)RRT對整體預(yù)后幾乎沒有增加價值。

未來的研究應(yīng)著重于開發(fā)客觀的方法來評估需求-能力不匹配，并用

不同的時間閾值來驗證這一概念。還應(yīng)開發(fā)一種結(jié)合臨床和實驗室數(shù)據(jù)和

/或生物標(biāo)志物進(jìn)行RRT預(yù)測的臨床決策支持系統(tǒng)（表1）

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ModredIre|251

溶質(zhì)控制

CRRT劑量的在實施過程中使用尿素作為低分子量毒素去除的替代標(biāo)

記。小溶質(zhì)清除率大約等于廢液量，表示為每單位時間（h）每體重（kg）

的廢液量（ml）。溶質(zhì)清除與分子量、篩分系數(shù)、膜類型、膜蛋白堵塞和

膜形態(tài)有關(guān)。在開具CRRT處方時，臨床醫(yī)生應(yīng)量化劑量并考慮目標(biāo)分子，

記住不同的劑量會影響小分子和大分子的清除率以及酸堿平衡。劑量對非

預(yù)期溶質(zhì)去除的影響，如磷酸鹽，鎂，營養(yǎng)物質(zhì)和維生素和藥物（特別是

抗生素），在處方劑量時應(yīng)考慮到。根據(jù)兩項多中心隨機對照試驗，目前

KDIGO指南建議，最低治療劑量為20-25ml/kg/h0高劑量的CRRT尚

未被證明能改善AKI危重患者的生存或腎臟恢復(fù)，此外，低血壓發(fā)作和低

磷血癥在高劑量CRRT中更常見。其他不良影響包括快速滲透壓變化引起

的失衡綜合征，以及熱量過度損失引起的低溫。一些人群例如燒傷、肝衰

竭、術(shù)后患者，可能受益于高劑量CRRT，但這一點尚未得到一致性驗證。

日本最近的一項研究表明，低于建議的劑量（中位數(shù)14.3ml/kg/h）

可以在不增加醫(yī)院死亡率的情況下實現(xiàn)足夠的尿素和肌酊清除率。然而，

這需要在其他背景設(shè)置下進(jìn)行驗證，以證明其通用性。

目前的劑量研究受到患者RRT整個療程中固定劑量處方的評估的限

制。將CRRT劑量作為一個靜態(tài)概念并不適合所有患者，因為臨床條件、

生理反應(yīng)和代謝需求是動態(tài)的。一種動態(tài)的CRRT劑量方法集中在實現(xiàn)特

定的日常目標(biāo)和根據(jù)患者的需要調(diào)整劑量。這種個性化的方法允許更精確

的方法來服務(wù)于危重病人不斷變化的需求。臨床醫(yī)生可選擇在腎功能極低

的高分解狀態(tài)下增加CRRT劑量，一旦患者臨床病情好轉(zhuǎn)或尿量增加，再

減少劑量。

一些研究表明由于導(dǎo)管失功、中斷、換袋或程序造成的機器停機時

間，交付劑量比規(guī)定劑量低20-30%.此外，對流CRRT模式的濾器前

置換液稀釋了進(jìn)入濾器的血液，降低了治療劑量。因此，當(dāng)前指南建議規(guī)

定的治療劑量為25-30ml/kg/h,以適應(yīng)報警中斷或CRRT的臨時停機。

交付的劑量可通過多種方法測量，包括強度或時間平均劑量。強度是效率

和實際處理時間的乘積。效率是以ml/kg/h為單位的清除率。時間平均劑

量在24小時框架內(nèi)以ml/kg/h表示。廢液尿素/血尿素氮比小于0.8與過

濾器效能降低有關(guān)，應(yīng)定期測量并用于指導(dǎo)濾器更換。應(yīng)至少每24小時

定期評估治療劑量。

精確的CRRT劑量應(yīng)適應(yīng)特定的目標(biāo)溶質(zhì)。除尿素和肌酊外，CRRT

劑量的其他指標(biāo)應(yīng)包括酸堿控制、鉀控制、適當(dāng)?shù)目股貏┝亢蜖I養(yǎng)調(diào)整。

臨床醫(yī)生應(yīng)該評估RRT啟動的觸發(fā)因素是什么，以及它們是否被糾正。應(yīng)

采用抗生素的治療藥物監(jiān)測，以微調(diào)各環(huán)境中的劑量。為提高CRRT劑量

輸送的精確度而提出的質(zhì)量措施包括確定具有尿素清除率測定的患者比

例，實施完成的處方劑量，有效治療時間，溶質(zhì)每日變化和管路壓力變化。

Griffin等人實施了一項質(zhì)量改進(jìn)計劃，其中包括將平均24小時CRRT治

療劑量納入電子健康記錄（EHR）流程圖，將CRRT治療劑量添加到程序

說明中，修改CRRT設(shè)置以顯示劑量計算并為實施者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。在5

個月后，對共識CRRT劑量的依從性從33%增加到66%0劑量不足和過

量也有顯著下降。CRRT技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)應(yīng)包括測量所提供的劑量和自

動調(diào)整機器以提供所規(guī)定的劑量，或建議設(shè)置修改的能力。下一步將是調(diào)

查實施這一技術(shù)以提高共識建議的依從性是否能改善患者的治療效果并

具有成本效益。

抗凝

抗凝是目前CRRT處方中最可定制的一個環(huán)節(jié)。抗凝的選擇應(yīng)該適當(dāng)

地符合病人的臨床需求。直到現(xiàn)在，最常用的抗凝方法是注入普通肝素

（UFH）進(jìn)入體外回路和濾器。肝素給藥的優(yōu)點包括低成本，藥物易于獲

得，通過激活的部分凝血活酶時間（aPTT）易于監(jiān)測以及可獲得拮抗劑（魚

精蛋白）。但是，明顯的缺點包括出血風(fēng)險增加（例如繼發(fā)于膿毒血癥相

關(guān)的血小板減少癥和/或凝血病;大手術(shù)，肝切除;創(chuàng)傷），肝素誘導(dǎo)的血小

板減少癥（HIT）和由于肝素抗性導(dǎo)致的抗凝無效。接受全身肝素抗凝的

CRRT患者中有5%-40%發(fā)生出血。在某些患者中，為了達(dá)到治療性

的aPTT需要異常高的UFH量。這種形式的肝素"抵抗"可歸因于低抗凝血

酶（AT）水平、先天性缺陷（罕見）、肝素清除率增加或血小板因子4、

膠原、生長因子、彈性蛋白酶和因子VIII結(jié)合導(dǎo)致的肝素結(jié)合蛋白水平增

加。

近年來已經(jīng)開展了在不影響全身性凝血的情況下向CRRT環(huán)路提供

局部抗凝血的技術(shù)。局部枸檬酸鹽抗凝（RCA）已被證實，與肝素相比可

延長濾過器壽命，降低并發(fā)癥、停機時間和費用，目前已被推薦為無禁忌

癥患者CRRT的一線抗凝策略。該區(qū)域技術(shù)基于CRRT回路中電離包iCa）

的可逆螯合，這是凝血級聯(lián)反應(yīng)中許多步驟的輔助因子。目前枸椽酸流程

的中的若干方面可適用精密RCA。目標(biāo)iCa水平可以根據(jù)患者的臨床情況

進(jìn)行調(diào)整。例如，在一名高風(fēng)險的枸檬酸累積患者中，通過減少每毫升血

流量所輸送的枸椽酸量，可將CRRT管路中經(jīng)典的iCa目標(biāo)水平0.3-0.4

mmol/l改變?yōu)?.5mmol/l。相反，在高凝狀態(tài)的患者（如受冠狀病毒疾

?。–OVID）-19影響的患者）中，可能需要將管路iCa降低到小于

0.25mmol/l以防止過早凝血。這可以通過將枸椽酸的劑量增加到3.5-4

mmol/l來實現(xiàn)。RCA還允許以較低的血流量提供高的對流清除率，而無

需擔(dān)心相對較高的過濾分?jǐn)?shù)會導(dǎo)致回路凝血。目前的CRRT技術(shù)可以更安

全的監(jiān)測抗凝治療，可以便捷的從一種類型切換到另一種類型。

技術(shù)

過去30年，CRRT設(shè)備的發(fā)展是漸進(jìn)式的。如今，第四代CRRT設(shè)

備已經(jīng)融合了技術(shù)創(chuàng)新，提高了機器可用性（大分辨率屏幕、詳細(xì)的治療信

息、故障排除說明等）、治療準(zhǔn)確性（如自動減少停機時間）、治療通用性和

研究能力（數(shù)據(jù)存儲和下載）。未來的技術(shù)改進(jìn)應(yīng)允許對目標(biāo)實現(xiàn)情況進(jìn)行

監(jiān)控，并在未達(dá)到目標(biāo)的情況下提出處方修改建議。這對于實現(xiàn)目標(biāo)處方

/實際劑量和目標(biāo)凈超濾是重要的。第二