病毒性心肌炎診斷

治療進展

王航雁主任醫(yī)師教授病毒性心肌炎（ViralMoycarditis.VMC）是感染性心肌疾病的一個亞類。是指病毒感染心肌后，病毒對心肌產(chǎn)生直接損傷，或通過自身免疫反應(yīng)引起心肌細胞壞死、變性或間質(zhì)性炎癥細胞浸潤以及纖維滲出的過程。也可引起心內(nèi)膜、心包的炎性病變。在19世紀初，心肌炎是指不伴有心瓣膜異常的心肌疾病。20世紀初，由于認識到冠狀動脈梗塞是引起心肌病的主要原因，心肌炎這一診斷漸被人淡忘。20世紀后半葉，首先在死亡病人尸解中有了驚奇的發(fā)現(xiàn)：VMC占有很高的比例！上世紀80年代初，小鼠VMC動物模型的建立、分子生物學(xué)、免疫等學(xué)科飛速進展，新的實驗室診斷技術(shù)不斷出現(xiàn)，尤其是心內(nèi)置入輔助治療設(shè)備的完善，使得對VMC發(fā)病機制、診斷和治療均取得了長足的進展。1977年，我國兒科開始系統(tǒng)研究VMC，并成立省市VMC協(xié)作組。1978年九省市協(xié)作組制定了診斷依據(jù)，后經(jīng)4年試用，1983年定稿。1994年于山東威海、1999年于云南昆明分別二次修訂，成為我國現(xiàn)代兒科臨床VMC的診斷標準?！玖餍胁W(xué)】VMC發(fā)病隱匿，流行病學(xué)難以估計，大多數(shù)來源于死后尸解?，F(xiàn)已證實VMC是猝死的原因之一，40歲前成人猝死病例中，20%是由心肌炎所致。在回顧或前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，死后常規(guī)尸解VMC的患病率為1-7%。心內(nèi)膜活檢變異數(shù)差異很大，可從0-80%不等。腸道病毒7例，腺病毒13例，巨細胞病毒17例。作者分析腸道病毒陽性率較低的可能原因是：一是每一個病人僅取一處標本，二是腸道病毒雖然是引起心肌炎的始發(fā)原因，但在活檢時，這些病毒已被病人免疫系統(tǒng)所清除。這是首次流行病學(xué)的研究資料?！静≡楷F(xiàn)有資料表明，20余種病毒均可引起VMC。其中腸道病毒最常見，CVB1-6型病毒更多見。近年來由于細胞毒性藥物的應(yīng)用，致命性巨細胞病毒（CMV）漸增多，丙肝病毒（HCV）不但可引起急性VMC，亦可引起慢性VMC。除以上病毒外，還有豬的細小病毒等等某些無致病作用病毒基因突變均引起VMC。近十幾年來國外由于獲得性免疫缺陷綜合征(ADIS)病人不斷的增加，已從這些病人心肌中發(fā)現(xiàn)免疫缺陷病毒—1（HIV-1）RNA。（但在小兒卻無此發(fā)現(xiàn)），進一步研究指出，HIV-1并不感染胎兒的心肌。

分類病毒RNA1腸道病毒柯莎奇病毒AB，艾柯病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒ⅠⅡ2鼻病毒鼻病毒3正粘病毒流感病毒AB4副粘病毒腮腺病毒，麻疹病毒，副流感病毒，合胞病毒5披膜病毒基孔肯亞病毒，登革熱病毒，出血熱病毒，風(fēng)疹病毒6彈狀病毒狂犬病毒7沙粒病毒淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒DNA1腺病毒腺病毒2庖疹病毒單純庖疹病毒1、2型，巨細胞病毒3痘類病毒天花病毒，牛痘病毒未分類肝炎病毒

【病理生理】VMC病理生理多源自于動物模型，即用親心肌病毒感染，如柯薩奇病毒感染小鼠研究等。這些RNA病毒在心肌細胞表面受體介導(dǎo)下，經(jīng)泡飲及吞噬作用進入細胞內(nèi)或直接進入細胞內(nèi)，產(chǎn)生病毒蛋白，并在細胞漿內(nèi)復(fù)制。經(jīng)過一段時間，病毒也可進入細胞間質(zhì)。在細胞間質(zhì)中，病毒可被巨噬細胞所吞噬。在易感小鼠病毒感染后，可在4天內(nèi)死亡，但并不發(fā)生心肌炎性組織學(xué)改變。而某些小鼠感染病毒后，由病毒介導(dǎo)的細胞毒T淋巴細胞可引起心肌纖維壞死，但不一定馬上產(chǎn)生致死作用。早期炎性細胞因子對于發(fā)生慢性炎性疾病起到重要作用。腫瘤壞死因子可激活內(nèi)皮細胞，加重炎性過程，增加炎性細胞因子的產(chǎn)生，可明顯減弱心肌的收縮力。這些細胞因子即可加重病情，同時對于清除病毒亦起到很重要的作用。干擾素具有很強的抗病毒作用，無論是給予內(nèi)源性或外源性干擾素都可防止病毒的復(fù)制。一氧化氮對于某些病毒性小鼠心肌炎具有保護作用。而在心肌，細胞因子同時具有誘導(dǎo)一氧化氮合酶的形成，一氧化氮合酶會增加對病毒性心肌炎的損傷。T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在清除病毒中起重要作用。在感染后的幾天內(nèi)，抗原特異性T細胞侵入心肌細胞內(nèi)。T細胞包括T輔助淋巴細胞和細胞毒T淋巴細胞。細胞毒T淋巴細胞可識別病毒已降解的蛋白片段，這些病毒蛋白片段通過心肌細胞膜上主要組織相容性抗原復(fù)合物I抗原而存在。細胞因子，特別是γ干擾素可誘導(dǎo)心肌細胞表面主要組織相容復(fù)合抗原上調(diào)。為了達到有效的溶解作用，細胞與細胞必須充分接觸，這種接觸是通過感染心肌細胞表面上的粘附因子上調(diào)介導(dǎo)而產(chǎn)生的。以上作用的產(chǎn)生是由腫瘤壞死因子α，γ干擾素或者是二者共同作用的結(jié)果。中和抗病毒抗體的增加，加快病毒的清除。有證據(jù)表明，當(dāng)使用強的松治療后，中和抗體的產(chǎn)生受到抑制，使病毒不能及時清除。雖然免疫反應(yīng)正常時，可清除病毒，并且在多數(shù)情況下使感染的心肌治愈。但是在病毒清除與損傷心肌細胞以及在病毒清除與持續(xù)性免疫檢測間相互作用及制約下產(chǎn)生二種效果：一是不能有效的清除病毒，二是產(chǎn)生免疫增強。由于成功用小鼠心肌肌球蛋白誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生心肌炎，認識到體液免疫在感染后發(fā)生的心肌炎起到重要的作用。而后的一些研究進一步證實了這種推論，例如用心肌的C蛋白，鏈球菌的M蛋白肽，心肌梗死后脾細胞免疫小鼠，均可發(fā)生自身免疫性心肌炎。1、臨床表現(xiàn)：1.VMC是一個多發(fā)病，常見病，輕重懸殊較大是其臨床特點。輕者無癥狀，暴發(fā)型可在數(shù)日或數(shù)小時內(nèi)猝死。我們的自己的體會是：暴發(fā)型心肌炎多發(fā)生在學(xué)齡前或?qū)W齡兒。文獻資料提到病人近期有流感樣綜合癥的歷史，表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、全身不適等癥狀的病人，應(yīng)想到心肌炎存在的可能。無癥狀病人心電圖可異常。有嚴重突發(fā)性的左心功能不全臨床癥狀和體征者，可有或無心臟擴大。近來國內(nèi)或國外文獻不斷有報導(dǎo)，VMC臨床和急性心肌梗死極為相似。近年我們也發(fā)現(xiàn)，兒童中暴發(fā)性VMC早期心電圖類似心肌梗死，而且變化快?？沙霈F(xiàn)其他心律失常，如房室傳導(dǎo)阻滯及在此基礎(chǔ)上發(fā)生的室性心動過速等致命的心律失常。2、實驗室可有白細胞及嗜酸細胞增加，血沉增快，也可有CK-MB增加。組織相容抗體，心肌細胞上的粘附因子，抗心肌線粒體抗體（ACMA），抗心磷脂抗體（ACA），抗ADP/ATP載體抗體等陽性，對病毒性心肌炎診斷均有一定的意義，可協(xié)助確定病人有否自身免疫性心肌炎。最近研究表明，測定血清肌鈣蛋白T、I或兩者同時測定，對于疑似心肌炎病人的診斷可提供心肌細胞損傷明顯證據(jù)。其敏感性超過了心肌酶的測定。并且和免疫組織學(xué)的檢查具有明顯的相關(guān)性。但是在慢性心力衰竭的病人中，CK-MB、肌鈣蛋白T、I檢測的時間窗口尚不能確定。在所有疑似心肌炎的病人均應(yīng)進行以上檢查。以上臨床表現(xiàn)及實驗室的發(fā)現(xiàn)和心肌炎的關(guān)系尚不清楚。3、心內(nèi)膜活檢：盡管心內(nèi)膜檢查的敏感性及特異性受到限制，心內(nèi)膜活檢組織學(xué)檢查Dallas標準仍然認為是心肌炎診斷的金標準。這個標準包括：炎性細胞浸潤，心肌細胞溶解，間質(zhì)水腫。在疑似心肌炎的病人大樣本的研究中，已證實心內(nèi)膜活檢陽性率太低，心肌炎臨床特征及組織學(xué)檢查之間不相符。這就提示了，心肌炎的診斷不應(yīng)僅靠組織學(xué)的發(fā)現(xiàn)。相反，應(yīng)該重視臨床其他實驗指標，例如多種自身抗體的檢查。免疫組化：進一步擴展了組織檢查指標，其陽性標準是在每mm3有13個陽性淋巴細胞。最進GMichael等報道：超聲心動對暴發(fā)性心肌炎和急心肌炎的診斷及預(yù)后頗具診斷及鑒別診斷意義。11例暴發(fā)性心肌炎和43例急性心肌炎在就診時均有左室功能損害，短軸縮短率分別為19±4%,17±7%；左室舒張期末內(nèi)徑分別是5.3±0.9cm及以6.1±0.9cm，室間隔厚度為1.2±0.2cm，1.0±0.1cm在暴發(fā)性心肌炎左室內(nèi)徑大多正常，但室間隔厚度增大；急心肌炎左室均增大，但室間隔厚度不變，6個月后再比較發(fā)現(xiàn)：暴發(fā)型心肌炎短軸縮短率有明顯的改變（30±8%），而急性心肌炎卻無法改變（19±7%）。作者認為通過超聲心動圖區(qū)別急性或暴發(fā)型心肌炎，同時亦可能對判斷預(yù)后有一定的意義。國內(nèi)1999年在昆明召開了全國小兒心肌炎、心肌病學(xué)術(shù)會議，對1994年5月在山東威海會議制定的小兒病毒性心肌炎診斷標準進行了修訂。新的診斷標準如下臨床診斷標準1、臨床指標：（1）心功能不全、心源性休克或心腦綜合癥。（2）心臟擴大（X線胸片、超聲心動圖檢查具有表現(xiàn)之一）。（3）心電圖改變：以R波為主的2個或2個以上導(dǎo)聯(lián)（4））ST-T改變持續(xù)4天以上伴動態(tài)變化，竇房傳導(dǎo)阻滯，房室傳導(dǎo)阻滯，完全性左右束支，成聯(lián)律、多形、多源、成對并行性早搏，非房室結(jié)及房性折反引起的異位性心動過速，低電壓（新生兒除外）及異常Q波。（5）CK-MB升高或心肌肌鈣蛋白（cTnL或cTnT）陽性。（1）確診指標：（自患兒心肌、心內(nèi)膜或心包（活檢或病理）或心包穿刺夜發(fā)現(xiàn)以上之一者可確診為心肌炎）1.分離到病毒2.病程早期用病毒的核酸探針查到病毒核酸3.特異性病毒抗體陽性2、病原學(xué)診斷依據(jù)：（2）參考依據(jù)：有以下之一者，結(jié)合臨床可考慮心肌炎系病毒引起：1）自患兒糞便中、咽拭子或血液分離到病毒，且恢期血清同型抗體滴度較第一份升或降低4倍以上。2）病程早期患兒特異性IgM抗體陽性。3）用病毒核酸探針自患兒血清中查到病毒核酸。3、確診依據(jù)：（1）同時具備臨床診斷依據(jù)2項可臨床診斷為心肌炎。發(fā)病同時或發(fā)病前有病毒感染證據(jù)支持為心肌炎。（2）同時具備病原學(xué)診斷依據(jù)之一，可確診為心肌炎，具備病原學(xué)參考之一，可臨床確診為病毒性心肌炎。（3）凡不具備確診依據(jù)，應(yīng)給予必要的治療或隨訪，根據(jù)病情變化，確診或除外心肌炎。（4）應(yīng)除外風(fēng)濕性心肌炎，中毒性心肌炎、先天性心臟病、結(jié)締組織性疾病及代謝性疾病的心肌損傷、原發(fā)性心肌病，原發(fā)性心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、先天性房室傳導(dǎo)阻滯，心臟自主神經(jīng)功能異常，B受體功能亢進或藥物引起的心電圖改變。4、分期：（1）急性期：新發(fā)病，癥狀及體征發(fā)現(xiàn)較多，且多變，一般病程在半年以內(nèi)。（2）遷延期：臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn)，客觀檢查指標，遷延不愈病程多在半年以上。（3）慢性期：進行性心臟增大，反復(fù)心力衰竭或心律失常。目前爭論的兩個問題：心肌酶：CK-MB是心肌炎的診斷主要指標，但如果增高1或幾個單位能否作為診斷條件？增高多少才可作為診斷條件，這個問題很難回答。山東的馬沛然教授認為，關(guān)鍵是各醫(yī)院要有正確的測定正常值，因為由于儀器不同，測定正常值也有較大差異。根據(jù)他的研究認為,25U/L為正常上限，超過此值可作為心肌炎的診斷條件。有人認為，CK-MB<16U/L屬陰性，不用計算占酶的百分比（%），CK-MB參考范圍在總CK的4%—25%，最多不能>30%，如果CK-MB>25%表明存在心肌炎以外的因素，即表明有異常同工酶存在。當(dāng)富有CK-MB的腦，肺，胃腸道平滑肌等組織缺血或缺氧，炎癥等有關(guān)疾病導(dǎo)致CK-MB逸入血液中，可造成CK-MB假陽性。

頻發(fā)室性早搏：頻發(fā)的室性早搏是否有病理意義，國內(nèi)爭論較大，雖然無法證實這部分患兒系心肌炎所致。但馬沛然教授認為，頻發(fā)室性早搏，確有一部分可能系心肌炎所致。特別是1歲以內(nèi)的小兒，他認為很少有良性早搏?！局委煛刻厥庵委煟簹W洲心臟炎性疾病治療及流行病學(xué)多中心研究組是根據(jù)病因?qū)W治療即：自身免疫反應(yīng)及存在的病毒而進行分組的。在心肌中有巨細胞病毒基因持續(xù)存在的心肌中：可使用高效價免疫球蛋白5ml/kgBW,0,4,8天，在12天及16天用2ml。心肌炎患者腸道病毒PCR檢測陽性：ɑ--干擾素2.5—5mioE/㎡,皮下注射,每周3次,療程6個月。心肌炎患者腺病毒PCR檢測陽性:使用IgG和IgM免疫球蛋白10g，0及第3天，靜脈注射。自身免疫性心肌炎病毒檢測陰性：prednisone初始1.25mg/㎏.BW.D,用4周改0.3mg。硫唑嘌呤初始量2mg/㎏.BW.D,用4周,維持量0.85mg。這是一前瞻性研究是否有效,需要等一段時間才能得出結(jié)果。2.一般支持療法對于兒童病毒性心肌炎患兒是最主要的。因為休息不僅減輕機體的氧耗量，同時亦可減少病毒的復(fù)制，動物實驗表明：小鼠心肌炎提示：當(dāng)強迫小鼠活動時，心肌中病毒可比安靜狀態(tài)下增加500倍。合并心力衰竭：使用利尿藥，以降低心室的充盈壓：用血管緊張素轉(zhuǎn)移抑制藥可減輕血管的緊張度，靜脈點滴硝酸甘油及硝普鈉可明顯降低心室的舒張壓。而積極的降低血管的充盈壓，可預(yù)防腸道內(nèi)毒素的釋放，從而減輕免疫反映。亦可用正性肌收縮藥，病情隱定后可用B受體阻止劑。4.地高辛：可增加炎癥早期細胞因子的表達，同時增加死亡率。研究得出的結(jié)論是：在病毒性心肌炎時，使用地高辛應(yīng)小心，并采用小劑量。有人認為在12小時內(nèi)洋地黃化可能發(fā)生室性心動過速（北京兒童醫(yī)院）。有人用小鼠心肌炎證實：用1mg/kgD和10mg/kgD兩組對比，14天死亡率后者明顯增加，第6天，在大劑量組與對照組相比（生理鹽水），心肌壞死，細胞侵潤嚴重。在1mg/kg組，IL-IB和對照組相比明顯增高。TNF-a與地高辛劑量明顯相關(guān)。提示在VMC合并心衰時，應(yīng)盡避免大劑量應(yīng)用地高辛，以免增加炎性因子的產(chǎn)生，加重心功能不全。5.輔助器械治療：雙心室起搏器：早期起搏器是經(jīng)胸腔置入心外膜電極，現(xiàn)采用以靜脈雙心室起搏。使心房和心室間及心室間收縮失同步重新同步。恢復(fù)室間隔的機械同步?？墒剐妮敵隽吭黾樱硌茏枇档?。亦可同時加入除顫器，可大大減少死亡率。膜肺（ExtracoporealMembraneOxygenationECMO）：臺灣臺北大學(xué)在過去的5年中用ECMO治療5例嚴重伴有休克的心肌炎。其中1例死于多臟器衰竭，余4例全部恢復(fù)。認為ECMO對急性心肌炎伴有嚴重休克患者有明顯的治療效果，并認為可減少繼發(fā)擴張心肌病的可能。6.免疫抑制藥及3丙種球蛋白：有人認為VMC發(fā)病機制和液體免疫及細胞免疫反應(yīng)有關(guān)。許多臨床醫(yī)生認為，免疫抑制藥對急性心肌炎的治療有好處，而且大量的臨床實踐證實，免疫抑制藥可明顯緩解心肌炎的進程。我們自己的體會是：當(dāng)患兒發(fā)生Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心源性休克或者是嚴重的心功能不全可用腎上腺皮質(zhì)激素。我們曾治療1例Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯合并阿—斯綜合癥患兒，經(jīng)用地塞米松，1小時后轉(zhuǎn)成竇性心率。其他4例病例同時并用其他藥物亦全部治愈。免疫球蛋白：無論是成人或是兒童，丙種球蛋白也可用于VMC的治療。靜脈用丙種球蛋白可明顯增加左室功能。但組織學(xué)的變化并沒有發(fā)生實質(zhì)性的改變。同時和那