DIC診斷與治療研究進(jìn)展第1頁(yè)/共56頁(yè)一、關(guān)于發(fā)病機(jī)制

第2頁(yè)/共56頁(yè)（一）強(qiáng)調(diào)組織因子（TF）在DIC發(fā)病中的

主導(dǎo)作用

1、人體多種組織富含TF2、多種血細(xì)胞可合成或表達(dá)TF，特別是單核細(xì)胞3、病理?xiàng)l件下，人體多種組織、細(xì)胞可異常表達(dá)TF（腫瘤細(xì)胞）第3頁(yè)/共56頁(yè)4、多種外源性物質(zhì)具有TF樣作用5、TF通過雙重途徑激活凝血過程6、炎性因子的致病作用：研究發(fā)現(xiàn)炎性因子TNF-α、IL-6等可顯著上調(diào)TF的表達(dá)，而抗炎因子IL-10等可明顯下調(diào)TF。不同部位細(xì)胞表達(dá)及分泌的TF其生物活性差異極大7、通過分子生物學(xué)技術(shù)調(diào)控TF取得顯著進(jìn)展第4頁(yè)/共56頁(yè)TF，%圖1NF-kBdecoy對(duì)HUVEC膜表面TF表達(dá)的作用第5頁(yè)/共56頁(yè)TFU/1×106細(xì)胞

PBMCU937

對(duì)照組(rhIL-6100ng/L0h)

rhIL-6100ng/L(4h)+rhIL-6MoAb10ug/L(4h)圖1rhIL-6增強(qiáng)PMBCs和U937細(xì)胞的PCA與對(duì)照組比較*P<0.01，與IL-6組比較ΔP<0.01第6頁(yè)/共56頁(yè)

PBMCs對(duì)照組rhIL-6100ng/L24hrhIL-6100ng/L+rhIL-6MoAb10ug/L24h

圖1rhIL-6對(duì)PBMCsTF含量的影響

與對(duì)照組比較*P<0.01，與IL-6組比較ΔP<0.01第7頁(yè)/共56頁(yè)（二）血小板活化在DIC發(fā)生中的作用

1、血小板聚集

2、TXA2生成，血管收縮

3、PF-3生成，凝血加速

4、ADP、5-HT生成，血小板聚集加速

5、活化血小板激活Ⅻ、Ⅺ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血過程第8頁(yè)/共56頁(yè)（三）DIC發(fā)病中的兩個(gè)關(guān)鍵物

---凝血酶和纖溶酶

第9頁(yè)/共56頁(yè)1、凝血酶（見圖1）

凝血酶原凝血酶因子Ⅻ激活

滅活抗凝血酶纖維蛋白原

血小板聚集

纖維蛋白

因子Ⅹ激活

因子Ⅴ活性增加因子ⅩⅢ激活

不穩(wěn)定纖維蛋白

穩(wěn)定纖維蛋白（交聯(lián)）

凝

血

酶第10頁(yè)/共56頁(yè)2、纖溶酶降解纖維蛋白（原）降解多種凝血因子FDP形成----血小板功能抑制，血管通透性增加，休克第11頁(yè)/共56頁(yè)纖溶酶原及纖溶激活劑共受體Annexin-Ⅱ相關(guān)研究及其臨床意義：a.Annexin-Ⅱ是纖溶酶原及組織纖溶酶原活化物的共受體，其在APL細(xì)胞表面異常高表達(dá)b.原發(fā)性纖溶亢進(jìn)是急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者出血的重要原因之一c.三氧化二砷、維甲酸可改善與纖溶亢進(jìn)相關(guān)的出血癥狀，我們的研究提示，上述兩種藥物可下調(diào)Annexin-Ⅱ在APL細(xì)胞的表達(dá)，降低纖溶活性第12頁(yè)/共56頁(yè)纖溶系統(tǒng)在DIC中作用PAI-1/2/3接觸系統(tǒng)C1抑制劑α2抗纖溶酶纖維蛋白降解纖溶酶原纖溶酶因子ⅫaT-PAU-PAAnnexinII第13頁(yè)/共56頁(yè)3、炎性細(xì)胞因子等對(duì)DIC發(fā)病的作用（1）IL-6是人體最具代表的細(xì)胞炎性因子。小鼠試驗(yàn)證實(shí)：IL-6可使培養(yǎng)之人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞TF表達(dá)增加10倍，IL-10可抑制這一效應(yīng)（2）TNF：刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成及分泌TF；下調(diào)TM，抑制PC激活；抑制纖溶系統(tǒng)（3）IL-1：體外試驗(yàn)強(qiáng)烈刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF；狒狒敗血癥模型中，用IL-1受體阻抗劑可阻斷凝血激活第14頁(yè)/共56頁(yè)二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期分型第15頁(yè)/共56頁(yè)（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)2001年全國(guó)第七屆血栓與止血會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)第16頁(yè)/共56頁(yè)一般診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等2、有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)

①

多發(fā)性出血傾向

②

不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克

③

多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全

④

抗凝治療有效第17頁(yè)/共56頁(yè)3、實(shí)驗(yàn)室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)：

同時(shí)有以下三項(xiàng)以上異常

①血小板低于100×109/L或進(jìn)行性下降②纖維蛋白原＜1.5g/L或呈進(jìn)行性下降，或＞4.0g/L③3P試驗(yàn)陽(yáng)性或FDP＞20mg/L或D－二聚體水平升高（陽(yáng)性）④凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3秒以上或呈動(dòng)態(tài)性變化或APTT延長(zhǎng)10秒以上⑤疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因子Ⅷ：C及凝血，纖溶、血小板活化分子標(biāo)記物測(cè)定第18頁(yè)/共56頁(yè)肝病合并DIC的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、血小板＜50×109/L或有兩項(xiàng)以上血小板活化產(chǎn)物升高（β-TG，PF4，TXB2，GMP-140）2、纖維蛋白原＜1.0g/L3、血漿因子Ⅷ:C活性＜50％4、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)5s以上或呈動(dòng)態(tài)性變化5、3P試驗(yàn)陽(yáng)性或血漿FDP＞60mg/L或D-二聚體水平升高第19頁(yè)/共56頁(yè)

白血病并發(fā)DIC實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、血小板＜50×109/L或呈進(jìn)行性下降或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平增高2、血漿纖維蛋白原含量＜1.8g/L3、血漿因子Ⅷ:C活性＜50％4、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)5s以上或呈動(dòng)態(tài)性變化5、3P試驗(yàn)陽(yáng)性或血漿FDP＞60mg／L或D－二聚體水平升高第20頁(yè)/共56頁(yè)基層醫(yī)院DIC實(shí)驗(yàn)室診斷參考標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)有下列三項(xiàng)以上異常：1、血小板＜100×109/L或呈進(jìn)行性下降2、血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降3、3P試驗(yàn)陽(yáng)性或血漿FDP＞20mg/L4、凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3s以上或呈動(dòng)態(tài)性變化5、外周血破碎紅細(xì)胞比例＞10%6、血沉低于10mm/h

第21頁(yè)/共56頁(yè)按病理過程分型

1、血栓形成為主型

2、纖溶過程為主型兩者特征見表1（二）分型

第22頁(yè)/共56頁(yè)表1血栓形成為主型與纖溶過程為主型DIC主要特點(diǎn)類別血栓形成為主型纖溶過程為主型病因多見于感染型DIC多見于腫瘤型DIC發(fā)病時(shí)期DIC早、中期DIC后期臨床特征皮膚、粘膜壞死脫落休克、臟器功能衰竭為主多發(fā)或遲發(fā)性出血為主治療原則抗凝、血小板及凝血因子補(bǔ)充抗纖溶治療第23頁(yè)/共56頁(yè)按臨床經(jīng)過分型

急性型慢性型第24頁(yè)/共56頁(yè)表2急性型與慢性型DIC的不同特點(diǎn)

急性型慢性型基礎(chǔ)疾病感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、醫(yī)源性因素

腫瘤、變態(tài)反應(yīng)、妊娠過程臨床表現(xiàn)微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭嚴(yán)重、多見，早期較輕，中后期嚴(yán)重而廣泛以輕、中出血為主要表現(xiàn)，可無(wú)微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭病程7日以內(nèi)14日以上實(shí)驗(yàn)檢查多屬失代償型多屬代償型或超代償型治療及療效綜合療法、單獨(dú)抗凝治療可加重出血

抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療有效轉(zhuǎn)歸較兇險(xiǎn)多數(shù)可糾正第25頁(yè)/共56頁(yè)（三）臨床分期

1、臨床前期（前DIC）2、早期（高凝期）3、中期（低凝期）4、晚期（纖溶亢進(jìn)期）第26頁(yè)/共56頁(yè)臨床前期（前DIC）

DIC臨床前期亦稱前DIC(PreDIC)。是指在DIC基礎(chǔ)疾病存在的前提下，體內(nèi)與凝血、纖溶過程有關(guān)各系統(tǒng)或血液流變學(xué)方面等發(fā)生了一系列病理變化，但尚未出現(xiàn)典型DIC臨床癥狀及體征，或尚未達(dá)到DIC確診標(biāo)準(zhǔn)的一種亞臨床狀態(tài)

第27頁(yè)/共56頁(yè)

前DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn)

1999年全國(guó)第六屆血栓與止血會(huì)議制定的前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、存在易致DIC的疾病基礎(chǔ)

2、有下列1項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)

①皮膚、粘膜栓塞，灶性缺血性壞死及潰瘍形成等

②原發(fā)病的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等

③不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙

④抗凝治療有效

第28頁(yè)/共56頁(yè)3、有下列3項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)異常

①正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PT縮短3s以上，APTT縮短3s以上

②血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量增加，如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140

③凝血激活分子標(biāo)志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC

④抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低

⑤血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：ET-1，TM第29頁(yè)/共56頁(yè)日本厚生省DIC研究專家委員會(huì)制定的

前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、TF活性增加2、SFMC陽(yáng)性3、FPA升高4、TAT升高5、纖維蛋白（原）溶解產(chǎn)物β15-42升高6、纖溶酶或纖溶酶-α2-抗纖溶酶復(fù)合物升高7、D-二聚體升高8、AT降低9、數(shù)日內(nèi)血小板或纖維蛋白原急劇下降或FDP驟升10、應(yīng)用肝素后，上列1~9項(xiàng)改善或轉(zhuǎn)為正常11、血栓彈力圖顯示高凝狀態(tài)（r、k值縮短，ma增大）12、APTT縮短第30頁(yè)/共56頁(yè)（四）DIC診斷的常用分子標(biāo)志物第31頁(yè)/共56頁(yè)

1、TMWecla等發(fā)現(xiàn)：PreDIC時(shí)，TM明顯升高，與正常對(duì)照及僅有DIC基礎(chǔ)疾病而無(wú)DIC發(fā)生傾向者比較有顯著性差異，提示其對(duì)PreDIC診斷可能有重要意義第32頁(yè)/共56頁(yè)

2、t-PA及PAI-1

二者均產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，Koike-K等發(fā)現(xiàn)，t-PA/PAI-1復(fù)合物是診斷PreDIC的敏感指標(biāo)之一

第33頁(yè)/共56頁(yè)

3、F1+2F1+2是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早釋出的肽片斷，它的存在標(biāo)志著凝血活酶已經(jīng)形成，凝血酶原的激活已經(jīng)啟動(dòng)。Suzuki等的研究表明，在PreDIC患者，F(xiàn)1+2明顯升高，Yamamoto等也證實(shí)，約97%PreDIC患者血中F1+2升高

第34頁(yè)/共56頁(yè)4、FPA

FPA是纖維蛋白原在凝血酶的降解作用下，釋放的第一個(gè)肽片段，可視為纖維蛋白即將形成的早期標(biāo)志。Yamamoto等發(fā)現(xiàn)，PreDIC患者血FPA顯著升高，對(duì)其診斷有重要意義。同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)血液病研究所首創(chuàng)用高效液相層析法定量檢測(cè)尿FPA，發(fā)現(xiàn)其不但對(duì)DIC診斷及病情預(yù)測(cè)有重要意義，而且對(duì)PreDIC的確定也極有價(jià)值

第35頁(yè)/共56頁(yè)5、SFMC

纖維蛋白原在凝血酶作用下釋出FPA及肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體，單體即可與FDP結(jié)合，形成SFMC，SFMC是凝血及纖溶激活的重要標(biāo)志物。Okajima-k等發(fā)現(xiàn)，PreDIC患者血漿SFMC顯著高于非DIC組，但低于DIC組(P＜0.01)，Brodbuka等亦證實(shí)SFMC在Pre-DIC的診斷方面極有價(jià)值，其陽(yáng)性率為87%，敏感性為97%，特異性達(dá)83%，陽(yáng)性結(jié)果預(yù)測(cè)有效性為87%

第36頁(yè)/共56頁(yè)6、TF及TFPISbsmura等學(xué)者研究揭示，PreDIC時(shí)TF顯著升高(P＜0.01)，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大第37頁(yè)/共56頁(yè)7、TAT

TAT是凝血酶按1∶1比例與抗凝血酶(Ⅲ)結(jié)合形成的復(fù)合物。是凝血酶生成的早期分子標(biāo)志物。其對(duì)PreDIC的診斷陽(yáng)性率為95~98%，敏感性為88%，特異性63%。Hiyoyama報(bào)導(dǎo)PreDIC患者血漿TAT水平顯著高于非DIC組(P＜0.01)。有的學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，在非白血病性PreDIC組，TAT水平更高，認(rèn)為對(duì)非白血病性PreDIC，TAT更有診斷價(jià)值第38頁(yè)/共56頁(yè)8、D-二聚體

D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，在Pre-DIC的診斷上具有較大價(jià)值。其陽(yáng)性率57%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率96%，特異性97%

近年發(fā)現(xiàn),D-二聚體在DIC及血栓性疾病的診斷上敏感性可達(dá)90%,但特異性僅為37%

第39頁(yè)/共56頁(yè)

9、PIC

纖溶酶形成后，小部分與纖維蛋白結(jié)合發(fā)揮其纖維蛋白降解作用，多數(shù)則與α2-PI結(jié)合形成PIC而被滅活。國(guó)外許多學(xué)者認(rèn)為，PIC是診斷PreDIC的重要指標(biāo)。Wada等發(fā)現(xiàn)，PreDIC患者PIC水平明顯高于非DIC組

第40頁(yè)/共56頁(yè)附：常用DIC診斷方法的敏感性及特異性,見表3檢測(cè)指標(biāo)敏感度(%)特異度(%)診斷效率(%)單個(gè)試驗(yàn)PLt974867PT912757PTT914257TT836070Fbg2210065AT914070FDP1006787D-D916880SC237351串聯(lián)試驗(yàn)(幾個(gè)試驗(yàn)均為陽(yáng)性)PT+PTT+TT831151PT+PTT+Fbg2210065PT+PTT+FDP917186FDP+D-D919495第41頁(yè)/共56頁(yè)三、關(guān)于DIC治療第42頁(yè)/共56頁(yè)（一）治療原則第43頁(yè)/共56頁(yè)（二）肝素抗凝問題

1、適應(yīng)癥與禁忌癥2、低分子量肝素

(lowmolecularweightheparin,LMWH)LMWH為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂解或分離出的低分子碎片，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在

3000~6000之間。由于其具有某些藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素之勢(shì)第44頁(yè)/共56頁(yè)（1）藥理學(xué)特點(diǎn)

與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，LMWH有以下藥理學(xué)特點(diǎn)：

①抗因子Ⅹa作用更強(qiáng)，其抗因子Ⅹa與抗凝血酶活性之比例為4:1，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為1:1。一般認(rèn)為抗因子Ⅹa活性，與其抗血栓形成之能力密切相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并發(fā)癥有關(guān)

②LMWH去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此用藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對(duì)少見

③用量較小，對(duì)AT的依賴性較低，且不誘發(fā)AT水平下降，此點(diǎn)在DIC治療中特別具有重要意義第45頁(yè)/共56頁(yè)皮下注射吸收率高達(dá)90%，(標(biāo)準(zhǔn)肝素＜50%)，抗因子Ⅹa作用可持續(xù)24小時(shí)(標(biāo)準(zhǔn)肝素0.68小時(shí))，每日皮下注射一次即可滿足抗凝治療需要，用藥方便促內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA作用強(qiáng)，促纖溶活性高于標(biāo)準(zhǔn)肝素，此對(duì)早、中期DIC治療有利⑥與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較弱，誘發(fā)HITT者較標(biāo)準(zhǔn)肝素少與魚精蛋白結(jié)合速度較快，且結(jié)合后仍保持其抗因子Ⅹa之活性尚未見引起骨質(zhì)疏松之報(bào)道第46頁(yè)/共56頁(yè)（2）適應(yīng)癥及禁忌證：基本同標(biāo)準(zhǔn)肝素,但尺度可適當(dāng)放寬（3）用法：

①預(yù)防：每日50~100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5~10天或更長(zhǎng)。由于用藥方便，在DIC預(yù)防中更為常用。但有限的資料尚未顯示其療效優(yōu)勢(shì)②治療：每日200IU/kg，分兩次皮下注射，用藥間隔時(shí)間8~12小時(shí)，療程5~8天。筆者以法安明治療DIC68例，有效率86.4%，療效略高于標(biāo)準(zhǔn)肝素(P＞0.05)（4）血液學(xué)監(jiān)護(hù)

第47頁(yè)/共56頁(yè)（三）AT治療

藥用AT目前主要來(lái)自血漿濃縮物及基因重組制劑等。DIC時(shí)用量為首劑40~80IU/kg·d，靜脈注射，以后逐日遞減，以維持AT-Ⅲ活性至80~160%為度。由于AT-血中半壽期長(zhǎng)達(dá)50小時(shí)以上，因此一般每日用藥一次即已足夠。療程5~7天

國(guó)外三期臨床證明，本品對(duì)DIC治療無(wú)效

第48頁(yè)/共56頁(yè)（四）APC（活化蛋白C）治療1、作用機(jī)制（1）抗凝作用：抑制病理凝血反應(yīng)，防止血栓形成（抑制因子Ⅴ、Ⅷ功能）（2）抗炎作用：抑制單核細(xì)胞分泌TNF、IL-6，下調(diào)TF的生成及釋放（3）增強(qiáng)纖溶活性（4）其他：粒細(xì)胞與內(nèi)皮粘附抑制、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄第49頁(yè)/共56頁(yè)2、使用方法及結(jié)果（1）方法：APC-drotrecogin-α、12~18μgkg-1.h-1或24~30μg.kg-1.h-1,持續(xù)靜滴×4天（2）結(jié)果：全球11個(gè)國(guó)家Ⅲ期臨床（PROWESS）DIC或嚴(yán)重膿毒血癥患者（N=1690）。日本學(xué)者Okajima以APC6mg/d，靜脈