第二十章治療慢性心功能不全的藥物慢性心功能不全（chronicheartfailure，CHF）又稱充血性心力弱congestiveheartfailure），為多種病因惹起的超負荷心臟病，表現(xiàn)為心臟縮短和舒張功能阻礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。CHF癥狀分為：1．動脈系統(tǒng)供血不足。表現(xiàn)為心輸出量減少疲倦、乏力。2．靜脈系統(tǒng)淤血。主要表現(xiàn)為肺充血(勞力性呼吸困難、端坐)、肝淤血（上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲降落、惡心、嘔吐）、腎臟淤血（蛋白尿、腎功能減退）。一．CHF時心肌的功能和構(gòu)造變化1.功能變化①縮短功能阻礙（心肌縮短性降落）。②舒張功能阻礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的適應(yīng)性降低）。③血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分數(shù)、心臟指數(shù)、心室壓±dp/dtmax降落；左、右室舒張末壓、右房壓高升）。2.構(gòu)造變化①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數(shù)目減少）。②心肌細胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增添，心肌組織纖維化。③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量增添，致形態(tài)和功能改變）。二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（初期代償，后期惡化）1.交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活1NE濃度高升:①胞內(nèi)Ca2+,心肌損害；②血管縮短后負荷增添；③心率加快，耗氧量增添。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活A(yù)ngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：縮短血管、促NE開釋，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌。3.精氨酸加壓素增加縮短血管。4.內(nèi)皮素增加縮短血管，促生長致心室重構(gòu)。5.腫瘤壞死因子（TNF-α）增加（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促使炎癥反響，負性肌力作用。6.心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴充血管，等。三、β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.β1受體下調(diào)，密度降低。2.β1受體與G蛋白脫偶聯(lián)，Gs減少。3.心臟對β受體激動藥敏感性降低，cAMP減少。四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40～60年月）。心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70～80年月）。神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（β受體阻斷藥，ACE克制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年月）。2現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防備或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延伸壽命，降低病死率和提升生活質(zhì)量。五、治療CHF藥物的分類1.強心苷類：地高辛等。2.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米。3.血管緊張素轉(zhuǎn)變酶克制藥：卡托普利、依那普利等。4.血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等。5.血管擴充藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等。6.β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。7.鈣拮抗劑：氨氯地同等。8.非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶克制藥）。第二節(jié)強心苷類根源于植物，主要為洋地黃類（digitalis）。包含洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K。強心苷的化學(xué)構(gòu)造強心苷=苷元（甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)）＋糖（葡萄糖、罕有糖）。強心苷的構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強心苷作用的重點部位。①C3位β–羥基必與糖聯(lián)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型無效。②C14位β–羥基（強心必要）。③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（翻開，被飽和無效）。④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學(xué)（OH多，極性高）。3毒毛花苷-K（4個“OH”）：速效、短效。洋地黃毒苷（1個“OH”）：慢效、長效。2.糖數(shù)目多，作用增強罕有糖，維長久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)變，保持時間短。一、藥理作用(一)對心臟的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）直接作用于心臟（在體、離體、體外培育細胞），縮短增強、矯捷。表現(xiàn)：①增添心臟左室壓力上漲最大速率（dp/dtmax）。②增添心肌最大縮短速率(Vmax)。③左室功能曲線左移、上漲。正性肌力作用增添了衰竭心臟的心輸出量。2.對心率的影響－負性頻次作用（1）間接作用正性肌力作用，心排出量增添，交感神經(jīng)張力降低，心率減慢。（2）直接作用：直接克制竇弓壓力感覺器細胞Na+-K+-ATP酶活性，恢復(fù)其敏感性，心率減4慢。3.對心肌電生理特征的影響降低竇房結(jié)自律性、房室傳導(dǎo)、心房ERP：迷走神經(jīng)喜悅。浦肯野纖維：克制Na+-K+-ATP酶活性,自律性降低。4.對心電圖的影響治療量：T波壓低，雙相，倒置。ST-T波呈魚鉤狀。P-R間期延伸（房室傳導(dǎo)減慢）。Q-T間期縮短（復(fù)極加速，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）。P-P間期延伸（心率）。中毒量：各樣心律失態(tài)。（二）對腎臟的作用克制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，Na+重汲取，利尿?？酥芌AAS活性。（三）對血管的作用心衰病人強心苷克制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增添。二.體內(nèi)過程洋地黃類依據(jù)其起效快慢和半衰期大概可分為快（短）、中（中）、慢（長）效三類。三、臨床應(yīng)用1.CHF：增添心輸量，降低舒張末壓與容積，改良血流動力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提升生活質(zhì)量。5（1）伴高血壓、瓣膜病、先本性心臟病療效好。（2）嚴重二尖瓣狹小及縮窄心包炎無效。（3）貧血、甲亢、VitB1缺少、肺芥蒂、心肌炎引發(fā)CHF較差。2.心律失態(tài)、心房抖動：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率。心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲、房顫、心室率、陣發(fā)性室上性心動過速。四、不良反響1.胃腸道反響：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。2.神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲備、眩暈、噩夢、視力模糊、色視阻礙（黃、綠視）。3.心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等。中毒體制：過分克制Na+-K+-ATP酶，致胞內(nèi)Ca2+水平高升，后除極觸發(fā)活動，胞內(nèi)K+減少，減少最大舒張電位負值，自律性高升。中毒救治：1.停藥；2.血K+降低應(yīng)補K+；3.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯，可用阿托品；4.苯妥英鈉（阻擋強心苷與受體聯(lián)合）；5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）。五、藥物互相作用1.奎尼丁提升地高辛血濃度（組織置換）。2.胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮，提升地高辛血濃度。3.苯妥英鈉降低地高辛濃度。六、給藥方法：1.全效量給藥方法（即在短時間內(nèi)達到洋地黃化量，即有效控制癥狀的足夠劑量），合用于急、重癥（少用，中毒率達20％）。62.每天保持量給藥方法，每天賜予保持量，5個半衰期可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（如地高辛，6～7天可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度）。血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變酶克制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變酶克制藥（ACEI）卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）1．治療CHF的作用體制ACE克制藥：克制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ。緩激肽：①擴充血管，降低前后負荷，增添CO。②擴充冠脈，增添冠脈供血，保護心肌，增添運動耐量。③降低腎血管阻力，增添腎血流量，腎小球濾過增添，增添尿量。④減少醛固酮開釋，減少水鈉潴留。⑤減少NA開釋和ET-1分泌，保護心臟。⑥克制心肌和血管的肥厚、增生，阻擋或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚。逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的體制為：AngⅡ增添心肌細胞內(nèi)DNA、RNA含量，增添蛋白合成。AngⅡ+AngⅡ受體，激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)門路。7A.AngⅡ與AT1聯(lián)合，激活PLC、三磷酸肌醇、二酰甘油。細胞內(nèi)Ca2+，激活C-fos、c-myc，促細胞生長。激活酪氨酸蛋白激酶通路，激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，促細胞生長。激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），核蛋白磷酸化，促細胞生長。2．臨床應(yīng)用寬泛用于治療CHF，為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用。①改良血流動力學(xué)，改良左心室功能。②提升運動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚。③改良生活質(zhì)量，降低死亡率。二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsavtan）厄貝沙坦（irbesartan）與ACEI類比較：（1）應(yīng)用治療CHF同ACE克制藥。（2）完整阻斷AngⅡ的作用（生成AngⅡ的全部門路均能阻斷）。（3）對緩激肽無影響（防止干咳、血管神經(jīng)性水腫）。利尿藥下述三類利尿藥均可用于治療CHF:中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）。高效能：呋塞米、托拉塞米等。低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利。8一、藥理作用水鈉排泄，血容量，前負荷。利尿藥，鈉排泄，胞內(nèi)Ca2+，外頭阻力，后負荷。改良心功能，CO，緩解淤血癥狀。二、臨床應(yīng)用1.輕度CHF：單用噻嗪類。2.中度CHF：袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用。3.重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)生、急性肺水腫：呋塞米。β受體阻斷藥治療CHF的依照是：CHF交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損害心??；RAAS活性增高；β受體下調(diào)。一、藥理作用及體制1.阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性。2.上浮β受體—恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促使心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性。3.抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴充血管，減少水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量。4.減慢心率，延伸左室充盈時間，增添心肌血流灌輸。5.抗心率失態(tài)作用，降低CHF猝死的發(fā)生率。6.卡維洛爾阻斷α受體，降低后負荷。二、臨床應(yīng)用1975年前禁用負性肌力作用－可能使CHF惡化。當前主要用于下述狀況：91.擴充型心肌病的CHF。2.伴有高血壓、心律失態(tài)、冠芥蒂、心梗，等。3.慣例治療無效者。應(yīng)用注意1.不作為第一線藥應(yīng)用。2.療效發(fā)揮需2-3月。3.小劑量應(yīng)用，合用其余抗CHF藥（如利尿藥、ACEI、強心苷等）。4.嚴重心動過緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。鈣拮抗藥短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米。致CHF惡化，增添CHF者的病死率，不宜用。長效制劑：氨氯地平。大規(guī)模研究仍在進行中。其機理可能與克制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用相關(guān)。非強心苷正性肌力藥磷酸二酯酶克制藥米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）藥理作用正性肌力，擴血管。維司力農(nóng)還可促使Na+內(nèi)流,增添心肌縮短成分對Ca2+10敏感性，抑K+通道延伸APD，增添細胞內(nèi)Ca2＋量。臨床應(yīng)用短期應(yīng)用：緩解癥狀。長久應(yīng)用發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)提升病死率，維司力農(nóng)尚待研究結(jié)果。血管擴充藥常有藥物有：硝酸酯類、肼屈嗪硝普鈉、哌唑嗪。藥理作用：經(jīng)過開釋NO、阻斷α1受體等擴充血管，改良CHF的血流動力學(xué)。擴充靜脈，回心血量減少，降低前負荷，緩解肺淤血癥狀。擴充動脈，降低外阻，降低后負荷，增添CO,改良組織缺血。應(yīng)用時注意事項：1.降壓時反射性喜悅交感神經(jīng)和激活RAAS，不但用。2.血壓不宜過分降低，不超出10-15mmHg，防止冠脈、腎血流降低。3.硝酸酯類耐藥現(xiàn)象（開釋NO耗竭－SH）4.不作為第一線藥，協(xié)助性舉措。鈣增敏藥（calciumsensitizers）藥物有：匹莫苯、硫馬唑及噻唑嗪酮。藥理作用：(1)在不增添細胞內(nèi)鈣的同時，能增添鈣敏感性。(2)克制磷酸二酯酶。療效：尚待深入研究。11思慮題1.CHF時體內(nèi)有哪些調(diào)理體制發(fā)生變化？2.闡述強心苷正性肌力作用與心臟毒性均為克制Na+-K+-ATP酶的體制。3.治療慢性心功能不全的藥物分幾類？主要代表藥有哪些？參照文件1.金有豫主編.藥理學(xué)，第五版，北京：人民衛(wèi)生第一版社，20012.楊世杰主編.藥理學(xué)，北京：人民衛(wèi)生第一版社，20013.HaasS.2002.Futurepotentialindicationsforanoralthrombininhibitor.Hamostase