洋地黃類藥物的發(fā)現(xiàn)

WilliamWithering(1741-1799)英國(guó)植物學(xué)家、化學(xué)家、醫(yī)生、因發(fā)現(xiàn)洋地黃而聞名。第一頁(yè)，共32頁(yè)。

地高辛的作用機(jī)制內(nèi)源性和外源性洋地黃抑制Na+-K+-ATP酶心肌細(xì)胞血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)迷走神經(jīng)神經(jīng)激素效應(yīng)電生理效應(yīng)Na+-Ca++交換細(xì)胞內(nèi)鈣升高Na+-K+-ATP酶功能異常與治療窗?第二頁(yè)，共32頁(yè)。地高辛的電生理效應(yīng)：通過(guò)抑制迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維的鈉/鉀-腺嘌呤核苷三磷酸酶（Na+/K+-ATPase），增加迷走神經(jīng)張力，降低竇房結(jié)的自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而減慢房顫時(shí)的心室率；另外還可通過(guò)縮短心房不應(yīng)期，使心房率加快，隱匿傳導(dǎo)增加而減慢心室率。第三頁(yè)，共32頁(yè)。雖然洋地黃作為房顫治療的一種重要藥物，已經(jīng)有200多年的歷史。近年來(lái)人們對(duì)洋地黃類藥物的療效有了不同觀點(diǎn)：地高辛：心房顫動(dòng)治療中的誤區(qū)第四頁(yè)，共32頁(yè)。即將謝幕的房顫心率控制藥物1：地高辛與房顫的治療

2：地高辛與房顫伴心衰的治療3：地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)

4：指南中地高辛的地位變化第五頁(yè)，共32頁(yè)。1：地高辛與房顫的治療1.1嚴(yán)格還是寬松的心室率控制：在房顫治療中應(yīng)該嚴(yán)格還是寬松的心率控制曾經(jīng)存在爭(zhēng)議，近年來(lái)的臨床試驗(yàn)結(jié)果已傾向不再對(duì)心室率進(jìn)行嚴(yán)格控制。Cooper等的AFFIRM試驗(yàn)和VanGelder等在RACEⅡ試驗(yàn)對(duì)嚴(yán)格或?qū)捤傻男穆士刂撇呗詫?duì)房顫治療中的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果提示嚴(yán)格的心率控制與心血管疾病住院率的降低及總體生存率的提高并無(wú)關(guān)聯(lián)。且采用寬松的心率控制策略患者依從性更好第六頁(yè)，共32頁(yè)。沒(méi)有必要為了嚴(yán)格的心率控制使用地高辛！第七頁(yè)，共32頁(yè)。1：地高辛與房顫的治療1.2地高辛有限的心率控制作用地高辛通過(guò)增加迷走神經(jīng)的敏感性來(lái)減慢心率，所以對(duì)控制安靜狀態(tài)下心室率較好，但在緊張和應(yīng)激等情況下，房室結(jié)主要接受交感神經(jīng)的控制，因此地高辛對(duì)于運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率控制不理想。第八頁(yè)，共32頁(yè)。1：地高辛與房顫的治療地高辛不能控制運(yùn)動(dòng)時(shí)房顫心率，在房顫治療中應(yīng)用范圍局限！第九頁(yè)，共32頁(yè)。1：地高辛與房顫的治療1.3地高辛增加房顫易感性

地高辛對(duì)于房顫并無(wú)轉(zhuǎn)律作用。相反，由于地高辛提升迷走神經(jīng)張力，縮短了心房動(dòng)作電位不應(yīng)期的時(shí)程，導(dǎo)致心房對(duì)顫動(dòng)更為敏感，反而增加房顫發(fā)生的概率。有研究把房顫電復(fù)律后的患者分為兩組，地高辛組患者房顫的復(fù)發(fā)概率是對(duì)照組患者的2.3倍，并且房顫發(fā)作時(shí)程更長(zhǎng)(EurHeartJ,2006)。第十頁(yè)，共32頁(yè)。2地高辛與房顫伴心衰的治療2.12005年發(fā)表在JAmCollCardiol第3期的地高辛大規(guī)模臨床研究DIG試驗(yàn)：入選了6800例收縮性心衰患者，其中50%以上隨機(jī)進(jìn)入有安慰劑對(duì)照的洋地黃試驗(yàn)組。DIG試驗(yàn)表明，洋地黃制劑的應(yīng)用沒(méi)有減少合并心力衰竭的房顫患者的全因死亡率，在關(guān)注全因死亡率的時(shí)代，試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)未達(dá)標(biāo)，導(dǎo)致地高辛在各大指南中不再被推薦作為一線治療房顫心衰的藥物。第十一頁(yè)，共32頁(yè)。2地高辛對(duì)房顫伴心衰的治療2.2

房顫的血流動(dòng)力學(xué)影響：地高辛因其減慢心率及正性肌力作用應(yīng)用于房顫伴有收縮功能不全的心衰患者。然而地高辛并不能降低患者活動(dòng)或交感興奮時(shí)的心室率，也就是不能提高患者的生活質(zhì)量。第十二頁(yè)，共32頁(yè)。2地高辛對(duì)房顫伴心衰的治療

Fauchier等入組了1269例房顫合并心衰的患者，其中402例單獨(dú)應(yīng)用地高辛控制心室率，260例單獨(dú)應(yīng)用倍他樂(lè)克片，189例合用兩種藥物，其余則使用安慰劑治療。結(jié)果提示，單獨(dú)應(yīng)用地高辛并沒(méi)有帶來(lái)更高的存活率（P=0.55），而聯(lián)用β受體阻滯劑不僅可以有效控制靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下心室率，還可以降低死亡率(AmJCardiol，2009)第十三頁(yè)，共32頁(yè)。2地高辛對(duì)房顫伴心衰的治療

歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫指南中提出，β受體阻滯劑在房顫伴心衰患者心室率的控制方面效果優(yōu)于洋地黃制劑，且與單獨(dú)應(yīng)用地高辛相比，β受體阻滯劑配合地高辛使用可降低死亡率。美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)房顫指南指出，如今地高辛僅用于合并心衰、左室功能障礙或者靜息狀態(tài)下需要控制心室率的患者。雖然地高辛對(duì)于房顫合并心衰患者具有一定的療效，但僅推薦作為β受體阻滯劑治療心衰的輔助用藥。第十四頁(yè)，共32頁(yè)。2地高辛對(duì)房顫伴心衰的治療地高辛并不能提高房顫心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐量，不能降低死亡率，在房顫合并心衰的治療中也受到限制。第十五頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)3.1地高辛是一種治療窗非常窄的藥物,像所有離子通道的抗心律失常藥物一樣，地高辛過(guò)量可引起緩慢或快速性心律失常。在合并低鉀、低鎂血癥以及甲狀腺功能減退的患者更容易發(fā)生

第十六頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)

房顫患者通常應(yīng)用多種藥物聯(lián)合治療，盡管地高辛并不通過(guò)肝臟CYP-450系統(tǒng)代謝，而與其他房顫治療常用藥物的相互作用依然存在。研究顯示，在給予決奈達(dá)隆治療永久性房顫的患者中合用地高辛，地高辛血藥濃度可增加33%。另外還有包括胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等在內(nèi)的許多藥物通過(guò)與地高辛相互作用提高其血藥濃度。

第十七頁(yè)，共32頁(yè)。地高辛相關(guān)研究-8

RathoreSS,CurtisJP,WangY,etal..JAMA.2003;289:871-878.2003年Rathore等發(fā)現(xiàn)不同血清地高辛濃度對(duì)心衰患者的全因死亡率有不同的影響。當(dāng)SDC0.5-0.9ng/ml時(shí)，死亡率明顯降低，此后患者死亡率隨著血清地高辛濃度的升高而逐漸升高。第十八頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)在地高辛臨床試驗(yàn)中看到，只有密切監(jiān)測(cè)地高辛血濃度并保持在低水平時(shí)才能看到它的獲益。盡管傳統(tǒng)的地高辛血藥濃度被界定為0.8-2ng/ml，2009年ACC/AHA指南推薦心衰患者地高辛血藥濃度應(yīng)維持在0.5-1ng/ml。而在現(xiàn)實(shí)世界中，要精確控制其血濃度是具有挑戰(zhàn)性的工作，因?yàn)樾枰黾右恢ｉT(mén)監(jiān)測(cè)地高辛血濃度的隊(duì)伍。第十九頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)3.2地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，起效緩慢，通過(guò)腎臟排泄，與許多藥物存在交互作用，而多數(shù)房顫患者常合并其他疾病、同時(shí)服用其他藥物。房顫患者中高齡腎功能不全患者所占比例較高，假如劑量應(yīng)用不當(dāng)且不對(duì)血藥濃度及血鉀水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，易造成地高辛在體內(nèi)的蓄積，增加藥物中毒的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于終末期腎病的患者更是如此。

第二十頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)3.3雖然有試驗(yàn)表明地高辛能改善二級(jí)終點(diǎn)結(jié)果，例如改善生活質(zhì)量或住院率，但沒(méi)有試驗(yàn)表明地高辛能夠減少全因死亡率。而地高辛能否為房顫患者帶來(lái)較好的預(yù)后正受到質(zhì)疑第二十一頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)

地高辛可能增加房顫患者的死亡率

Whitbeck等利用AFFIRM試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，通過(guò)多元比例危險(xiǎn)率模型技術(shù)，充分結(jié)合患者生存率、臨床基線數(shù)值變化等因素，分析后指出無(wú)論是否合并心力衰竭，應(yīng)用地高辛治療房顫患者的全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率將分別增加37%、35%和61%（EurHeartJ，2012，Nay27）。第二十二頁(yè)，共32頁(yè)。1：地高辛與房顫的治療

地高辛可能增加房顫患者的死亡率

GjesdaI等研究SPORTIFIIIandVdata發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用地高辛進(jìn)行治療的房顫患者，較對(duì)照組死亡率更高，為255/3911（6.5%）對(duì)141/3418（4．1％）（Heart，2008）。另一項(xiàng)30例非瓣膜病房顫患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地高辛組患者血漿內(nèi)皮選擇素的水平及血小板活化程度較對(duì)照組明顯升高(HeartRhythm，2005)，提示房顫患者應(yīng)用洋地黃類藥物可能導(dǎo)致更多卒中及心血管事件的發(fā)生。第二十三頁(yè)，共32頁(yè)。3地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)2009年《循環(huán)：心力衰竭》（Circulation:HeartFailure）發(fā)表了一項(xiàng)在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上地高辛對(duì)心衰作用的研究。心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療包括，ACEI或ARB使用率92.5%，β受體阻滯劑使用率91.2%，醛固酮拮抗劑使用率45.6%，器械治療使用率達(dá)71%。對(duì)455例嚴(yán)重心衰患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用地高辛的患者死亡、緊急心臟移植或置入心室輔助裝置的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）2.28，P<0.001）]，竇性心律患者較房顫患者更容易發(fā)生不良事件，同時(shí)地高辛也不能降低全因或因心衰住院率；在校正混雜因素以及傾向匹配分析中，這些結(jié)果沒(méi)有改變,提示在當(dāng)前心衰標(biāo)準(zhǔn)治療條件下，地高辛對(duì)心衰的作用已微乎其微，甚至有害。第二十四頁(yè)，共32頁(yè)。雖然我們不能憑回顧性研究就全盤(pán)否定地高辛治療心衰的作用，但質(zhì)疑是必須的第二十五頁(yè)，共32頁(yè)。4：指南中地高辛的地位變化在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2005年和2012年心衰指南中，地高辛的推薦級(jí)別發(fā)生了顯著變化。在2005年心衰指南中，伴房顫的各級(jí)心衰患者，地高辛作為Ⅰ類推薦。竇性心律的心衰患者，在使用ACEI、β受體阻滯劑、利尿劑以及螺內(nèi)酯（嚴(yán)重心衰）的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用地高辛作為Ⅱa類推薦（可減少心衰住院）。

在ESC2012年心衰指南中，伴房顫的心衰患者，有癥狀時(shí)作為Ⅰ類推薦，其目的是控制心室率，但在使用地高辛前，應(yīng)首先使用β受體阻滯劑。竇性心律的心衰患者，不能耐受β受體阻滯劑或在使用β受體阻滯劑、ACEI或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑后癥狀仍持續(xù)存在，地高辛作由Ⅱa降為Ⅱb類推薦。第二十六頁(yè)，共32頁(yè)。4：指南中地高辛的地位變化可見(jiàn)與2005年的指南比較，2012指南中地高辛的地位顯著降低：①使用人群受到了限制，不論是房顫還是竇性心律患者，地高辛僅用于有癥狀的患者，而不是以往的指南中房顫患者不論有無(wú)癥狀都推薦使用的狀況；②應(yīng)用順序也受到了限制，新指南明確地指出，高辛的使用應(yīng)在β受體阻滯劑使用之后，這明顯區(qū)別于以往指南中地高辛與β受體阻滯劑孰先孰后、含糊不清的狀況。第二十七頁(yè)，共32頁(yè)?？偨Y(jié)1：沒(méi)有必要為了嚴(yán)格的心率控制使用地高辛2：地高辛不能控制運(yùn)動(dòng)時(shí)心率，在房顫治療中應(yīng)用范局限3：地高辛增加房顫易感性4：唯一的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)DIG表明，地高辛的應(yīng)用沒(méi)有減少房顫心力衰竭患者的全因死亡率，5：地高辛臨床應(yīng)用有較大風(fēng)險(xiǎn)6：心力衰竭指南中地高辛的地位下降第二十八頁(yè)，共32頁(yè)。綜上所述，盡管地高辛治療房顫心衰已有200余年歷史，然而其作用僅僅在于改善癥狀，并不能改善預(yù)后。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，房顫心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的出現(xiàn)，地高辛的作用和地位越來(lái)越邊緣化，應(yīng)該退出一線治療地位。

第二十九頁(yè)，共32頁(yè)。

感謝聆聽(tīng)第三十頁(yè)，共32頁(yè)。2014年美國(guó)心房顫動(dòng)管理治療指南

心室率控制

I類推薦：陣發(fā)、持續(xù)、永久性房顫患者，推薦使用B-阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑控制心室率（證據(jù)級(jí)別：B）。無(wú)預(yù)激的急性期房顫患者，推薦靜脈使用B-阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，以減慢心室率；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者需要電復(fù)律治療（證據(jù)級(jí)別：B）?；顒?dòng)時(shí)出現(xiàn)房顫相關(guān)癥狀的患者，應(yīng)該進(jìn)行運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率控制評(píng)價(jià)，按需要調(diào)整藥物治療以維持心室率在生理范圍（證據(jù)級(jí)別：C）。Ⅱa類推薦：對(duì)房顫癥狀的管理治療，心率控制（靜息心率<80次/分）策略是合理的（證據(jù)級(jí)別：B）。無(wú)預(yù)激的危重患者，靜脈用胺碘酮對(duì)心室率控制可能有用（證據(jù)級(jí)別：B）。當(dāng)藥物治療不能充分控制心室率以及節(jié)律控制又無(wú)法實(shí)現(xiàn)時(shí)，房室結(jié)消融聯(lián)合永久性心室起搏治療可合理控制心室率（證據(jù)級(jí)別：B）。IIb類推薦：只要患者保持無(wú)癥狀以及左室收縮功能正常，寬松的心室率控制策略（靜息心率<110次/分）可能合理（證據(jù)級(jí)別：B）。當(dāng)其他措施失敗或禁忌時(shí)，口服胺碘酮對(duì)心室率控制可能有用（證據(jù)級(jí)別：C）。第三十一頁(yè)，共32頁(yè)。2014年NICE房顫診療指南

心率控制

目前無(wú)證據(jù)顯示在預(yù)防卒中及降低死亡率方面，控制心律治療優(yōu)于控制心率。因此治療的主要目的是控制癥狀。

1.多數(shù)房顫患者優(yōu)先給予心率控制，除了新發(fā)房顫患者及因可逆性原因出現(xiàn)的房顫患者等，此類患者宜行心律控制。2.對(duì)于需要接受心率控制的房顫患者，給予β受體阻滯劑（非索他洛爾）或控制心率鈣通道阻滯劑作為單藥物起