革蘭陰性菌感染治療策略1

2009年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布

細菌株數(shù)％

細菌株數(shù)％大腸埃希菌799225.78金桿菌屬2080.67克雷伯菌屬495916.00摩根菌屬1460.47銅綠假單胞菌491215.84產(chǎn)堿桿菌1130.36不動桿菌屬479615.47氣單胞菌屬1130.36腸桿菌屬16845.43沙門菌屬990.32嗜麥芽窄食單胞菌16565.34羅爾斯頓菌屬760.25變形桿菌屬9072.93志賀菌屬740.24流感嗜血桿菌8942.88普羅威登菌屬370.12沙雷菌屬3891.25博特菌屬360.12檸檬酸桿菌屬3451.11多源菌屬320.10其他假單胞菌3361.08叢毛單胞菌240.08其他嗜血桿菌3111.00奈瑟菌屬130.04伯克霍爾德菌屬3040.98黃桿菌屬120.04莫拉菌屬2360.76其他2980.96合計31002100.02

超級細菌（Superbugs）≈PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA

、VRSA碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐藥其它腸桿菌科細菌。。。。。。（是指對其有效治療藥物幾乎均耐藥的細菌）主要超級細菌菌種：3

2009年14家醫(yī)院16750株腸桿菌科細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南1.398.4美羅培南1.398.5厄他培南2.496.7阿米卡星10.586.5頭孢哌酮/舒巴坦7.577.1哌拉西林/他唑巴坦9.280.0頭孢他啶22.770.8頭孢吡肟20.270.8慶大霉素42.056.04

2009年14家醫(yī)院12823株非發(fā)酵菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦20.558.3美羅培南41.356.0阿米卡星36.359.8頭孢他啶36.457.6頭孢吡肟37.654.5哌拉西林/他唑巴坦39.055.9亞胺培南44.452.9厄他培南54.924.7環(huán)丙沙星40.053.05

腸桿菌科細菌

臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRPDRorXDR6

PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance,China,2005-20097

染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶Enterobactercloacae8

ACT-1,DHA-1,CMY(Peking)DHA-1,CIT,ACT-1(Shanghai)

DHA-1(Zhejiang)DHA-1,ACT-1(GuangZhou)DHA-1isThePredominantTypeinChina質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶9

2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測肺炎克雷伯菌

對碳青霉烯類的耐藥率（%）肺桿株數(shù)20052136200628342007303720083435200945562010209310

年份革蘭陰性菌株數(shù)非發(fā)酵菌株數(shù)

銅綠假單胞菌株數(shù)

菌株數(shù)百分比(%)

菌株數(shù)百分比(%)200515234688545.2264617.4200620783835240.2359117.3200723637962840.7398816.92008251841031641.0413016.42009310021282341.4491215.8201032284

1304740.4478214.82005-2010年CHINET監(jiān)測非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中所占的比例11

05-09年CHINET監(jiān)測不動桿菌占革蘭陰性菌比例12

13

Acinetobacteras

NosocomialPathogenMostlyinICU:mechanicalventilation,catheterVentilator-associatedpneumoniaSkinandsoft-tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood-streaminfections14

2009年11家醫(yī)院1690株銅綠假單胞菌耐藥率（%）對多數(shù)測試藥的耐藥率在12％～30％，近年來較穩(wěn)定。對美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為24.3％和30.1%，與2008年相仿15

2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌

對碳青霉烯類的耐藥率（%）銅綠株數(shù)20052646200635912007398820084130200949122010226516

碳青霉烯類抗生素耐藥菌株耐藥機制研究－外膜孔蛋白OprD2

（mRNA的相對表達水平）

7%61%19%13%OprD缺失OprD表達顯著降低OprD表達降低OprD表達不降低碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌Real-timeRT-PCR

外膜孔蛋白OprD2轉(zhuǎn)錄水平與亞胺培南MICs值之間的關(guān)系以管家基因rspL為參照基因以野生株P(guān)AO1為對照菌株17

2009年不動桿菌碳青霉烯類耐藥率（%）

(CHINET數(shù)據(jù)）18

碳青霉烯類抗生素耐藥性逐年增加%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）19

鮑曼不動桿菌耐藥機制L.SilviaMunoz-Price&RobertA.Weinstein.NEnglJMed.2008;358:1271-81.20

OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶ZhouH,etal.JCM.2007,45:4054-405721

IncidenceofPathogensIsolatedfromPatients

Hospitalizedwith

PneumoniaClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)22

Percentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection(NNIS)ClinInfectDis2005;41:848-54.In1975In200323

非發(fā)酵菌耐藥率變化（上海地區(qū)）2000年-2009年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)24

鮑曼不動桿菌占ICU院內(nèi)獲得性肺炎病原菌的比例及對常用抗菌藥物的耐藥率ClinInfectDis2005:41:848-854ICU病房不動桿菌流行狀況25

TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariableStudyInfectionLongerICUstayLongerventilatordependenceHigherMortalityreferenceRetrospectivematchedcohortstudyNosocomialbacteremiaYesYesNoIntensiveCareMed2003;29:471–5Retrospectivematchedcase-controlstudyVAPYesYesYesCritCareMed2003;31:2478-82SystematicreviewVAPandbacteremiaYes-YesCritCare.2006;10(2):R48.

RetrospectivematchedcohortstudyTraumapatientsYes-NoCritCareMed2010;38:2133-3826

解決耐藥菌感染的治療問題：是巨大挑戰(zhàn)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA)---多藥耐藥

醫(yī)院獲得MRSA------55.9%

社區(qū)獲得MRSA------毒力強萬古霉素耐藥腸球菌VRE)-----耐青霉素、氨基糖苷類、萬古霉素萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA)------我國還沒有多藥耐藥鮑曼不動桿菌多藥耐藥銅綠假單胞菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLS）革蘭陰性菌高產(chǎn)頭孢菌素酶革蘭陰性菌碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細菌喹諾酮類藥物耐藥的細菌

27

MIC(μg/mL)SIRS=SusceptibleI=IntermediateR=ResistantLowHighBacterialPopulation<24-16>32AssessmentofInVitroPotency

MICBreakpoints28

針對耐藥菌人類應(yīng)對策略開發(fā)新的抗菌藥物頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯類替加環(huán)素開發(fā)滅活酶抑制劑最主要的是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑通過現(xiàn)有抗菌藥物的聯(lián)合利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案29

應(yīng)對β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥策略開發(fā)對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的抗生素頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯類開發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑開發(fā)β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑

利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案30

siteofactionofbeta-lactamases31

Chemicalstructuresofbeta-lactams32

chemicalstructuresofbeta-lactamaseinhibitorsusedinclinical

practice

33

Introduction克拉維酸小棒鏈霉菌舒巴坦制藥工業(yè)他唑巴坦制藥工業(yè)其他研制開發(fā)1970197819802010三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均與青霉素結(jié)構(gòu)類似（右圖：青霉素G鈉）34

抑制劑作用－克拉維酸VS舒巴坦克拉維酸可在G-細菌中誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，舒巴坦未有此類報道：舒巴坦優(yōu)于克拉維酸CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Jan.2010,p.160–201

35

F.D.Wangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents23(2004)590–595舒巴坦聯(lián)合制劑對革蘭陰性桿菌活性研究36

頭孢哌酮-舒巴坦與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌活性比較J.Clin.Microbiol.25(9):1725-172937

38

20株酶抑制劑耐藥的肺炎克雷伯菌對各抗菌藥物的MIC結(jié)果*抗菌藥物MIC(μg/ml)

藥敏結(jié)果MIC范圍MIC50MIC90

SIRPRL256->512>512>512

100%PRL/CA#8->512256>512

30%20%50%TZP64->512128>512

30%70%TZP/CA8->51216>512

55%20%25%SCF16-12864128

5%25%75%SCF/CA0.5-32232

85%15%0%CEP>256>256>256

100%CEP/CA1->2564>256

70%10%20%CAZ8->25616>256

15%50%35%CAZ/CA1-1284128

75%

25%CTX64->256128>256

0%

100%CTX/CA<0.06->2560.25>256

75%

25%CN0.5->2568>256

45%

55%AK2->2564>256

50%

50%FEP<0.06-1288>256

70%525%IMP<0.06-640.2564

90%

10%CIP<0.06->25616>256

40%

60%FOX2->2564>256

60%535%39

復(fù)合制劑的作用問題在極大多數(shù)情況下，發(fā)揮抗菌作用的是母體酶抑制劑所起的作用僅僅是保護母體或恢復(fù)母體抗菌活性的作用大多數(shù)情況下，母體和酶抑制劑有較好的協(xié)同作用母體和酶抑制劑均需要一定的和合適的量40

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性一般來說，抑制物不滅活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不計，但是以下情況例外:Sulbactam：擬桿菌屬、不動菌屬、淋病奈瑟菌(BindingtoPBP2)Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋體41

腸桿菌科細菌復(fù)合制劑的作用發(fā)揮抗菌作用的是母體酶抑制劑保護母體的抗菌活性母體和酶抑制劑有較好的協(xié)同作用母體和酶抑制劑均需要合適的量42

頭孢哌酮/舒巴坦銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮鮑曼不動桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮腸桿菌科細菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦43

MICStrategiestoImproveEfficacy:

DoseEscalation0.11010010001Concentration(μg/mL)01224204816Time(hours)Dose(g)2xDose(g)NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.44

MIC45

舒普深1.5g可提供更好的PK/PD舒普深兩種劑型常規(guī)劑量的T>MIC比較顯示，給藥方式優(yōu)先度為

3gq12h>2gq12h。2,3,5舒普深(1:1)2gq12h

MIC%T>MIC*649322316378514652801940.51080.251220.1251360.0625150舒普深(2:1)3gq12h

MIC%T>MIC*64223235164886247528811020.51150.251280.1251420.06251552.舒普深1.5g說明書；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46*基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計算。46

如何選擇抗菌藥物？社區(qū)獲得革蘭陰性菌感染醫(yī)院內(nèi)獲得革蘭陰性菌感染碳青霉烯類抗生素使用后（暴露后）的感染47

一、社區(qū)獲得性（發(fā)作的）革蘭陰性菌感染病原菌分布耐藥狀況（危險因素評估）抗菌藥物選擇48

GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong菌株來源2002-2003年中國7個地區(qū)社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭陰性菌共2099株49

2099株革蘭陰性菌分布AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.50

主要腸桿菌科細菌耐藥性All(1651)E.coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter,Serratia(175)ESBL+??1617??Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz21.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.51

SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-200752

RatesofESBL-producingE.coliandK.pneumoniaefromCommunity-onset(DatafromSMART<48hinChina)<48hours200220032004200520062007E.coli6566656012197ESBL＋3191673335Precentage5%29%25%12%27%36%K.pneumoniae253117244046ESBL＋455277Precentage16%16%29%8%18%15%53

經(jīng)驗性治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌關(guān)注是否產(chǎn)ESBLs社區(qū)革蘭陰性菌感染（包括敗血癥）54

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌可能產(chǎn)ESBLs的危險因素反復(fù)使用抗菌藥物結(jié)石梗阻和結(jié)構(gòu)異常等55

ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危險因素和預(yù)后56

西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險因素的多變量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.57

影響預(yù)后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.58

頭孢哌酮/舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布59

PK/PD參數(shù)模擬（頭孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)

T>MICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml60

亞胺培南對產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布61

美羅培南和亞胺培南的血漿濃度（1g）MIC90DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.亞胺培南美羅培南（常規(guī)劑量：0.5Q6H；最少劑量：0.5Q8H）T>MICs40%以上62

二、醫(yī)院內(nèi)獲得革蘭陰性菌感染ESBLs高比例不動桿菌明顯增加碳青霉烯類抗生素耐藥不動桿菌明顯增加63

PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance,China,2005-200964

InfectControlHospEpidemiol2010;31(5):528-531美國醫(yī)護安全監(jiān)測網(wǎng)（NHSN）：多重耐藥G-菌感染65

05-09年CHINET監(jiān)測不動桿菌占革蘭陰性菌比例66

不動桿菌耐藥性（CHINET數(shù)據(jù)）%year67

2009年11家醫(yī)院1900株不動桿菌屬(鮑曼不動86.1%)

細菌的耐藥率（%）汪復(fù)等，CHINET，200968

恰當?shù)目咕幬镞x擇？需評估致病菌腸桿菌可能性大？（ESBLs高）非發(fā)酵菌可能性大？（不動桿菌：CRAB）抗菌藥物使用劑量69

靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后

血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系A(chǔ)ntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):461-3.S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學(xué)雜志.1998;2(7):59-62.（不動桿菌）不動桿菌（泰能或美平劑量最小：1.0Q8H）70

被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/ml舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計算MIC分布71

PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同和相加作用T>MICs50%以上72

如果CRAB治療選舒普深您認為舒巴坦的量應(yīng)該是多少？

A：1.0Q12HB：1.0Q8HC：1.0Q6HD：1.0Q4H73

臨床病例患者沈××，女，502010-5-11行橋小腦角腫瘤切除術(shù)術(shù)后患者出現(xiàn)鼻孔流液，考慮腦脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持續(xù)引流2010-5-20開始發(fā)熱，體溫39度，頭痛明顯74

75

5月21，23，24，27，29，31日，6月1，2，4，6，7，10，11，13日腦脊液培養(yǎng)結(jié)果一致76

舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鮑曼術(shù)后第二周77

腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)日期WBC個/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培養(yǎng)5.20200097.5187352121醋酸鈣鮑曼不動桿菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培養(yǎng)陽性78

PopulationanalysisprofilesofA.baumanniiBoththereferencestrainandtheclinicalisolatehadanMICof1.0μg/ml.ResistantsubpopulationsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2006,p.2946–295079

PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata80

Acase:PDRABmeningitis

cefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE81

三、碳青霉烯類抗生素暴露后的革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌極少（除非為耐藥株）碳青霉烯類抗生素耐藥非發(fā)酵菌（尤其是不動桿菌）明顯增加82

AfterCarbapenemExposureCarbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa

Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophiliaClostridiumdifficileMRSAVREFungi83

碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨立的高危因子應(yīng)策略性地選用碳青霉烯類YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e994784

85

Suggestion:R.Smolyakovetal.JournalofHospitalInfection(2003)54,32–38患者存在MDR-AB危險因素時，可經(jīng)驗性使用A/S86

CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiEmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–409587

CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa(CR-PA)88

CarbapenemExposure

－CR-PARISKOFCR-PACARRIAGEINICUPATIENTS.PEN?AETAL.AAC,June2007,p.1967–197189

JournalofHospitalInfection(2005)59,96–10190

我國碳青霉烯耐藥銅綠假單胞耐藥機制研究

－外膜孔蛋白OprD2缺失及表達量下降是主要耐藥機制

7%61%19%13%OprD缺失OprD表達顯著降低OprD表達降低OprD表達不降低碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌Real-timeRT-PCR

91

綠膿桿菌感染：治療原則首先區(qū)別定植和感染綠膿桿菌感染單藥/聯(lián)合治療的爭論還沒有結(jié)束缺乏嚴格的大規(guī)模、隨機、對照臨床實驗下列情況下考慮聯(lián)合治療綠膿桿菌肺炎合并菌血癥感染性心內(nèi)膜炎在細菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結(jié)果明確后

再考慮是否停用一種藥物。權(quán)衡利弊，