二甲雙胍的歷史及作用機制格華止50年歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較二甲雙胍的歷史也就是格華止的歷史為什么格華止和苯乙雙胍不一樣？格華止不會造成乳酸酸中毒的機制Stumvolletal.N.EnglJ.Med.19952型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503國家格華止治療前美國格華止治療后美國美國年份1993-19941995-19961995-1997治療人年數(shù)41,4361,000,0002,893,900總病例數(shù)74793病例數(shù)/1000人年0.16910.04720.0323格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖格華止

作用機制次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格華止AMPK活性甘油三酯格華止作用機制－－生化水平格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法與劑量與仿制品的比較格華止主要研究UKPDS英國前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998UKPDS34:二甲雙胍和終點事件糖尿病相關(guān)終點事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關(guān)死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中風(fēng) 41% NS 14% NS微血管病變 29% NS 16% NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險變化p值危險變化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.超重/肥胖亞組UKPDS:結(jié)論二甲雙胍（格華止）、磺脲類和胰島素的強化血糖控制可以預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生（眼、足、神經(jīng)）唯一證實：二甲雙胍（格華止）的強化血糖控制還可以預(yù)防大血管并發(fā)癥的發(fā)生（死亡、心肌梗塞、中風(fēng)）第一項表明可以在多種族高危（IGT）人群中預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗由權(quán)威的美國糖尿病、消化和腎病研究 院(NIDDK)牽頭全美27個臨床研究中心參與格華止第二個里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防超重IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM161284013%16%53%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149轉(zhuǎn)為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止Cochrane協(xié)作組權(quán)威綜述格華止?超重/肥胖2型糖尿病患者首選降糖方案Cochrane協(xié)作組最具權(quán)威性的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫最嚴謹、最公正的評價科學(xué)證據(jù)的最佳來源格華止?顯著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率2格華止?vs傳統(tǒng)治療（主要是飲食控制）糖尿病相關(guān)死亡全因死亡相對危險度（95%CI）0.61[0.40,0.94]

0.68[0.49,0.93]

0.40.60.802利于格華止利于對照治療P值P＝0.004P＝0.025糖尿病相關(guān)并發(fā)癥0.74[0.60,0.90]

心肌梗死0.64[0.45,0.92]

P＝0.03P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格華止?有效控制血糖

顯著改善心血管危險因素1格華止?有效改善糖化血紅蛋白，優(yōu)于其他治療格華止?v安慰劑

格華止?v飲食

標準均差（95%CI）0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]

-2.0-1.00利于格華止利于對照治療P值P＝0.04P＝0.034.0格華止?v磺脲類-0.14[-0.28,-0.01]格華止?v噻唑烷二酮類-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格華止?有效控制血糖

顯著改善心血管危險因素4格華止?有效改善舒張壓，優(yōu)于其他治療格華止?v胰島素

標準均差（95%CI）-1.45[-2.02,-0.88]-4.0-2.00利于格華止利于對照治療P值P＝0.0024.0SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較格華止是唯一可以降低體重的口服降糖藥AnnInternMed.1999;131:281-303均數(shù),治療時間:6個月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格華止對體脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較格華止臨床使用譜多囊卵巢綜合征不孕癥格華止代謝綜合征肥胖血脂異常格華止糖尿病前狀態(tài)格華止兒童糖尿病格華止成年糖尿病格華止出生二甲雙胍（格華止）

:2型糖尿病的臨床療效格華止劑量-效應(yīng)研究2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)安慰劑(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg?(n=73)2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)?*???*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200終點血糖比基線的平均差異(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰劑的平均差異(%)?療程7周格華止使用劑量小結(jié)在500mg-3000mg的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量：約500mg最佳控制血糖效果：2000mg對一些病例有額外益處：3000mg體重正常和超重患者均有效格華止歷史作用機理臨床證據(jù)體重用法和劑量與仿制品的比較獨立鋁箔水泡眼包裝溶出穩(wěn)定、有效生物利用度平穩(wěn)唯一經(jīng)FDA批準的品牌經(jīng)UKPDS等眾多研究證實不易氧化受潮，減少刺激,副反應(yīng)少，藥效發(fā)揮充分醫(yī)學(xué)支持（超過4,000篇文獻包括UKPDS）使用安心（5,800萬人年臨床使用經(jīng)驗）益處特點無愧于原創(chuàng)、高品質(zhì)的產(chǎn)品格華止與各種國產(chǎn)二甲雙胍溶出度對比試驗:格華止無突蝕現(xiàn)象,且溶解平穩(wěn)中國醫(yī)院藥學(xué)雜志:1998;18(增刊);176-177選擇鹽酸二甲雙胍普通片

還是腸溶片？有觀點認為：鹽酸二甲雙胍腸溶片等同于普通片，并且胃腸道反應(yīng)輕微，這一觀點是不恰當(dāng)?shù)摹８袢A止?

是雙胍類降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明顯優(yōu)于腸溶片何林等.華西藥學(xué)雜志;2004,19(3):179-181(μg/ml)上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度血藥濃度某廠腸溶片釋放度曲線釋放率（％）林冬青等.首都醫(yī)藥;2004,16:53格華止?

是雙胍類降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍腸溶片的釋放均一性差格華止?是雙胍類降糖藥的首選格華止?鹽酸二甲雙胍腸溶片吸收部位吸收