發(fā)熱（Fever)

湖南師大醫(yī)學(xué)院病理教研室鄧虹第一節(jié)概述“體溫調(diào)定點(diǎn)(setpoint)”—溫敏神經(jīng)元的溫度感受閾值（正常為37℃）。

T<調(diào)定點(diǎn)→POAH→產(chǎn)熱↑，散熱↓→T↑T>調(diào)定點(diǎn)→POAH→產(chǎn)熱↓，散熱↑→T↓體溫超過正常0.5℃的區(qū)別：生理性體溫↑：月經(jīng)前期、劇烈運(yùn)動、應(yīng)激等病理性體溫↑：發(fā)熱：體溫↑＝體溫調(diào)定點(diǎn)↑調(diào)節(jié)性T↑

過熱：體溫↑＞體溫調(diào)定點(diǎn)被動性T↑過度產(chǎn)熱散熱障礙體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙被動性體溫升高(>0.5C)體溫超過調(diào)定點(diǎn)水平過熱(Hyperthermia)：發(fā)熱：致熱原調(diào)節(jié)性體溫升高(>0.5C)體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移第二節(jié)發(fā)熱的原因和發(fā)病機(jī)制一、發(fā)熱激活物：所有能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生EPs的物質(zhì)。外致熱原體內(nèi)產(chǎn)物發(fā)熱激活物外致熱原革蘭陰性細(xì)菌革蘭陽性細(xì)菌細(xì)菌病毒真菌螺旋體瘧原蟲（一）外致熱原（1）G－性菌和內(nèi)毒素（endotoxin，ET）O—抗原多糖側(cè)鏈核心多糖脂質(zhì)A(LipidA):致熱的主要成分LPS1.細(xì)菌：

（2）G+菌和外毒素：

白喉?xiàng)U菌—

白喉毒素

葡萄球菌—可溶性外毒素

A型鏈球菌—致熱外毒素

（3）分支桿菌：結(jié)核桿菌

2.病毒：流感病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、SARS（severeacuterespiratorysyndrome)病毒等全病毒體和血細(xì)胞凝集素致熱3.真菌：白色念球菌、新型隱球菌、孢子菌等全菌體及莢膜多糖和蛋白質(zhì)致熱4.螺旋體：鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、梅毒螺旋體等溶血素、細(xì)胞毒因子和外毒素致熱5.瘧原蟲：裂殖子和代謝產(chǎn)物致熱1.Ag-Ab復(fù)合物（2）純化的BSA→家兔（Ab）→+BSA（Ag）→發(fā)熱（3）純化BSA→家兔（Ab）→+BSA（Ag）→取發(fā)熱家兔的血清→另一正常家兔→發(fā)熱（1）純化的牛血清白蛋白（bovineserumalbumin，BSA）→家兔→不發(fā)熱（二）體內(nèi)產(chǎn)物2.類固醇：睪丸酮—本膽烷醇酮等

（etiocholanolone）3.致炎物：硅酸鹽結(jié)晶、尿酸鹽結(jié)晶、炎性滲出物、組織壞死二、內(nèi)生致熱原（EndogenousPyrogen，EP）產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。(一)內(nèi)生致熱原的概念(Conceptofendogenouspyrogen)種類：⑴白細(xì)胞介素—1（IL—1）⑵腫瘤壞死因子（TNF）⑶干擾素（IFN）⑷白細(xì)胞介素—6（IL—6）

(5)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-１（macrophageinflammatoryprotein-1，MIP-1）（1）白細(xì)胞介素-1：由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等合成與釋放的多肽類物質(zhì)。不耐熱，70℃，30min即可破壞其致熱活性。（2）腫瘤壞死因子（TNF）：由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的一種小分子蛋白，可抑制腫瘤生長，并有致熱作用。不耐熱，70℃，30min失活；可被環(huán)加氧酶抑制劑布洛芬阻斷。（3）干擾素（IFN）：在病毒等因素作用時，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種低分子量的抗病毒抗腫瘤的糖蛋白，有多種亞型，與致熱作用有關(guān)的是IFN,IFN

。反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。（４）白細(xì)胞介素－６：是由單核、成纖維和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，184個氨基酸組成，ET，IL—1，TNF等可誘生，基因定位于7號染色體，動物發(fā)熱時，其CSF中IL—6。（5）巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-１：是內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞所誘生的肝素-結(jié)合蛋白質(zhì)，包括兩種類型MIP-1α和MIP-1β.(6）其它：白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）白細(xì)胞介素-８（interleukin-8，IL-8）內(nèi)皮素（endothelin）(二）內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放：單核/巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞星狀細(xì)胞腫瘤細(xì)胞等產(chǎn)EP細(xì)胞：產(chǎn)EP細(xì)胞的激活LPSLPS結(jié)合蛋白產(chǎn)EP細(xì)胞Toll樣受體激活NF-κB

啟動基因轉(zhuǎn)錄,EP表達(dá)產(chǎn)內(nèi)生致熱源細(xì)胞活化方式：Toll

樣受體（Toll-likereceptors,TLR）介導(dǎo)的細(xì)胞活化T細(xì)胞受體（TCellreceptor,TCR）介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化途徑三、發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制1.體溫調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞：視前區(qū)下丘腦前部(Preopticanteriorhypothalamus，POAH)冷敏神經(jīng)原熱敏神經(jīng)原負(fù)調(diào)節(jié)中樞：中杏仁核（medialamydaloidnucleus，MAN）弓狀核腹中膈（ventralseptalarea，VSA）2.致熱信號傳入中樞的途徑（１）通過血腦屏障直接轉(zhuǎn)運(yùn)入腦（2）通過終板血管器（OVLT）3.發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)：

正調(diào)節(jié)介質(zhì)：前列腺素E2（PGE2）Na＋/Ca2＋比值環(huán)磷酸腺苷（cAMP）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）一氧化氮（NO）PGE2：

a.腦室（ICV）內(nèi)注射PGE發(fā)熱；

b.EPs引起發(fā)熱的同時，CSF中PGE2c.下丘腦組織與EPs體外培養(yǎng)，有PGE2合成

d.阻斷PGE合成的藥物，可解熱

e.微注射法將PGE2注入POAH區(qū)發(fā)熱，而偏離POAH區(qū)，則不引起發(fā)熱。cAMP:a.外源性cAMP注入動物腦室內(nèi)迅速引起發(fā)熱

b.兔注射ET，EPs引起發(fā)熱時，CSF中cAMPc.注射茶鹼，腦內(nèi)cAMP同時，EPs性發(fā)熱，而注射尼克酸，腦內(nèi)cAMP同時，EPs性發(fā)熱

d.ET和EPs引起雙峰熱時，CSF中cAMP含量與體溫呈同步雙峰變化CRH(corticotropinreleasinghormone)

：a.中樞注入CRH

腦溫，結(jié)腸溫

b.IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋放CRHc.IL-1，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或單抗阻斷Na+/Ca2+比值：

a.NaCl腦內(nèi)發(fā)熱

b.CaCl2

腦內(nèi)降溫同時，CSF中cAMPc.降Ca2+劑（EGTA）腦內(nèi)發(fā)熱同時，CSF中cAMP負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)：精氨酸加壓素（AVP）黑素細(xì)胞刺激激素（α－MSH）脂皮質(zhì)蛋白－1白細(xì)胞介素-104.體溫調(diào)定點(diǎn)↑的機(jī)制：正調(diào)節(jié)：EPs→中樞發(fā)熱介質(zhì)↑→溫敏神經(jīng)元的溫度感受閾值↑（體溫調(diào)定點(diǎn)↑）負(fù)調(diào)節(jié)：負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)↑→限制體溫調(diào)定點(diǎn)的上移和體溫升高5.調(diào)節(jié)性體溫↑—效應(yīng)器反應(yīng)的結(jié)果:機(jī)制：T<T調(diào)定點(diǎn)→冷敏神經(jīng)元興奮→產(chǎn)熱↑，散熱↓→T↑軀體運(yùn)動神經(jīng)興奮→寒戰(zhàn)→產(chǎn)熱↑交感神經(jīng)興奮→皮膚血管收縮→散熱↓

發(fā)病機(jī)制示意圖體溫調(diào)定點(diǎn)OVLT？下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞皮膚血管收縮，散熱寒戰(zhàn)，產(chǎn)熱體溫VSA負(fù)調(diào)節(jié)發(fā)熱激活物產(chǎn)EP細(xì)胞EP正調(diào)節(jié)POAH

6.發(fā)熱的時相及其熱代謝特點(diǎn)升溫期：體溫調(diào)定點(diǎn)↑血溫＜體溫調(diào)定點(diǎn)產(chǎn)熱＞散熱癥狀：寒戰(zhàn)、惡寒…高峰期：

體溫調(diào)定點(diǎn)↑血溫＝體溫調(diào)定點(diǎn)產(chǎn)熱＝散熱癥狀：皮膚干燥、酷熱感…退熱期：

體溫調(diào)定點(diǎn)↓血溫＞體溫調(diào)定點(diǎn)產(chǎn)熱＜散熱癥狀：出汗…第三節(jié)代謝與功能的改變代謝變化：物質(zhì)代謝加快蛋白質(zhì)代謝：氮質(zhì)血癥；負(fù)氮平衡；糖代謝：分解↑肝糖原和肌糖原分解↑，糖原儲備減少氧債→糖酵解↑→乳酸↑→代酸脂肪代謝↑→酮血癥和酮尿；消瘦。水鹽代謝：脫水功能變化：交感神經(jīng)興奮的結(jié)果心血管系統(tǒng)：心率加快（T↑1℃→心率↑18次/分）；血壓變化。呼吸系統(tǒng)：呼吸加快、加深。消化系統(tǒng)：食欲↓，消化不良。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：熱驚厥。防御功能改變：抗感染能力的改變:適度發(fā)熱可使免疫系統(tǒng)功能增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的影響急性期反應(yīng)(acutephaseresponse)發(fā)熱的生物學(xué)意義：體溫↑作為各種疾病的信號提示疾病的出現(xiàn)；發(fā)熱時體溫變化曲線（熱型）的不同對疾病的診斷、藥物療效的判斷有重要意義。熱型：觀察患者體溫升降的速度、幅度、高溫持續(xù)時間，繪制成體溫曲線。在一定時間內(nèi)的體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。（1）稽留熱——體溫持續(xù)于39℃～40℃左右，24h

波動范圍不超過1℃，高熱達(dá)數(shù)天

或數(shù)周。見于傷寒、大葉性肺炎。（2）弛張熱——體溫在39℃以上，但波動幅度大，

24h內(nèi)溫度超過2℃以上。見于敗血

癥，風(fēng)濕熱，肝膿腫。

（3）間歇熱——高熱期與無熱期交替出現(xiàn)，體溫波動幅度可達(dá)數(shù)度。見于瘧疾、急性

腎盂腎炎。

不同的疾病有不同的熱型（4）回歸熱——體溫驟然升高至39℃以上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平，高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替，見于何杰金氏病。（5）波狀熱——體溫逐漸升高達(dá)39℃以上，數(shù)天后又逐漸下降，如此反復(fù)多久，見于布魯菌病

（6）不規(guī)則熱——發(fā)熱無規(guī)律可循，見于結(jié)核病，瘤性發(fā)熱，流感。

治療原則：診斷未明時，不能強(qiáng)行解熱；下列情況應(yīng)及時解熱：1）體溫過高并伴有不適時2）惡性腫瘤患者3）心肌勞損或心?；颊?）妊娠期婦女解熱措施：1.病因解熱：治療原發(fā)病2.發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)解熱:干擾或阻止EPs的合成和釋放對抗