我國血脂異常防治現(xiàn)狀及對策第1頁/共52頁我國血脂異常防治現(xiàn)狀及對策第2頁/共52頁我國心血管病危險因素人群龐大中國心血管病報告2008-2009.YangWY,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.2億0.924億1.482億2.4億2億0.7億高血壓糖尿病前期糖尿病血脂異常超重肥胖第3頁/共52頁缺血性心血管病歸因分析：

高膽固醇是最重要的危險因素高血壓高膽固醇超重缺乏水果蔬菜不活動吸煙飲酒l對缺血性心血管疾病發(fā)病率的貢獻

:83-89%對缺血性心血管疾病死亡率的貢獻:78-85%D’aprèsEzzatiMetal.,Lancet,2003,362:271-280%12第4頁/共52頁CritchleyJ.Circulation,2004;110:1236-12442500200010005000-500-100019841999膽固醇升高 77%1822例新增死亡由以下危險因素的改變造成糖尿病 19%肥胖 4%吸煙 1%藥物治療避免了642例死亡事件急性心梗治療 41%高血壓治療 24%二級預防 11%心力衰竭 10%阿司匹林治療心絞痛 10%CABG&PTCA治療心絞痛

2%1984-1999年北京地區(qū)冠心病死亡率增加

77%歸因于膽固醇水平的升高第5頁/共52頁WHO-MONICA國際間比較：多數(shù)西方國家危險因素水平呈良性發(fā)展趨勢，而中國心血管病危險因素多呈不良發(fā)展趨勢EvansA,etal.IntJEpidemiol2001;30:S35-40.1984年-1993年10年間38個協(xié)作中心25-64歲人群CVD危險因素的變化趨勢比較中國北京收縮壓(mmHg，男性)總膽固醇(mmol/L，男性)BMI(kg/m2，男性)中國北京中國北京第6頁/共52頁我國目前的血脂異常防治現(xiàn)狀

第7頁/共52頁中國高膽固醇血癥患者的知曉率和治療率(%)2751例ACS住院患者無ACS史與有ACS史組高膽固醇血癥患病率、知曉率、治療率(%)ChinJCardiol,May2009,V37No.5第8頁/共52頁BRIG研究：

我國門診極高?；颊叩乃≈委熉?/p>

2006年在中國內(nèi)地31個省市自治區(qū)選擇32家三級醫(yī)院和32家二級醫(yī)院收集患者的2516例門診極高危冠心病患者信息ChinJCardiol,Nov2010,V38.No.11第9頁/共52頁膽固醇繼續(xù)教育項目（CCEP）:

我國門診冠心病患者LDL-C達標率LDL-C達標率按照不同危險分層和不同目標值分析：高危<2.6mmol/L;極高危1<2.6mmol/L;極高危2<1.82mmol/LCirculationJournalV72,2040-20452006年1月至2007年1月，該多中心研究入選了6個城市、52個中心的4,778例門診冠心病患者N=1,171N=3,607N=3,607第10頁/共52頁（2004-ATPⅢ風險分層）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dLLDL<100mg/dLLDL<130mg/dLLDL<160mg/dL49%62%47%22%9%未達標%AdaptedfromChinJCardiol2007;35:420-427中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果

大部分高危/極高?；颊呶茨苓_標第11頁/共52頁LDL-C是調(diào)脂治療干預的主要靶點

第12頁/共52頁在CTT薈萃分析中:LDL-C1.0mmol/l（39mg/dl）嚴重血管事件可減少五分之一Lancet2010;376:1658-69第13頁/共52頁CTT薈萃:LDL-C對動脈粥樣硬化事件的影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率降低的百分比（95%CI）0%5%10%15%20%25%30%他汀vs對照（21項試驗）強化vs常規(guī)（5項試驗）Lancet2010;376:1658-69010203040治療組間平均低密度脂蛋白膽固醇的差異mg/dL（1mmol/L）第14頁/共52頁事件發(fā)生率的降低（SE）1年冠脈事件和卒中發(fā)生率的降低與平均LDL-C絕對值降低之間的關系Lancet2005;366:1267-7850%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0低密度脂蛋白膽固醇減少（mmol/L）21%第15頁/共52頁LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二級預防

一級預防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.心血管病一級和二級預防臨床試驗——LDL-C“低一些更好”第16頁/共52頁血脂異常的診斷和評估危險分層及評估治療目標

第17頁/共52頁

己有冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者有冠心病或動脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)冠心病或其他動脈粥樣硬化性疾病者有皮膚黃色瘤者有家族性高脂血癥者中國2007成人血脂異常治療指南

血脂檢測的重點對象中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.第18頁/共52頁血脂檢測頻率：20歲以上成人至少每5年測量1次空腹血脂，40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性應每年均進行血脂檢查；缺血性心血管病及其高危人群，每3～6個月測定1次；因缺血性心血管病住院治療的患者應在入院時或24h內(nèi)檢測血脂診斷指標：診斷血脂異常的基本檢測指標為總脂固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；apoA、apoB、Lp(a)等檢測項目可用作輔助檢查項目中國2007成人血脂異常治療指南

血脂檢測頻率和診斷指標中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.第19頁/共52頁血脂異常的危險分層及治療目標值ESC指南（2011）中國成人血脂異常防治指南(2007)危險分層患者特征治療目標患者特征治療目標極高危確診心血管疾病2型糖尿病1型糖尿病伴靶器官損傷中重度腎病SCORE評分≥10%<1.8mmol/L（70mg/dL)和/或LDL-C下降≥50%（未達標時）急性冠狀動脈綜合征缺血性心血管病合并糖尿?。?.07mmol/L(80mg/dL)高危單一危險因素顯著升高SCORE評分≥5%但<10%<2.5mmol/L（100mg/dL)CHDCHD等危癥10年危險性10%-15%＜2.59mmol/L(100mg/dL)中危SCORE評分>1%但≤5%<3.0mmol/L（115mg/dL)10年危險性5%-10%＜3.37mmol/L(130mg/dL)1.EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–18182.中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.第20頁/共52頁血脂異常的治療治療性生活方式改變(TherapeuticLife-styleChange,TLC)藥物調(diào)脂治療第21頁/共52頁減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入選擇能夠促進LDL-C減少的食物（如植物甾醇、可溶性纖維）減輕體重增加有規(guī)律的體力活動針對其他心血管病危險因素的措施，如戒煙、限鹽以降低血壓等中國2007成人血脂異常治療指南關于治療性生活方式改變的建議中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.第22頁/共52頁要素建議減少使LDL-C增加的營養(yǎng)素飽和脂肪酸*<總熱量的7%膳食膽固醇<200mg/日增加能夠降低LDL-C的膳食成分植物固醇2克/日可溶性纖維素10-25克/日總熱量調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預防體重增加體力活動包括足夠的中等強度鍛煉，每天至少消耗200k熱量*反式脂肪酸也能夠升高LDL-C，不宜多攝入。治療性生活方式改變的基本要素中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.第23頁/共52頁調(diào)脂藥物的分類煙酸類（-）脂肪組織中的脂解↓肝臟中VLDL合成和分泌貝特類↑脂蛋白脂酶，（-）脂肪分解↓肝VLDL合成/分泌他汀類（-）HMG-CoA還原酶膽汁酸螯合劑（-）膽酸或膽固醇從腸道吸收（+）膽酸或膽固醇隨糞便排出（+）膽固醇的降解膽固醇吸收抑制劑分布在小腸刷狀緣，通過（-）NPC1L1抑制腸道膽固醇的吸收抑制合成抑制吸收第24頁/共52頁調(diào)脂藥物治療的療效比較分類↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C(%)他汀類20-4020-607-305-10貝特類5-205-2020-5010-20煙酸類膽汁酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑*膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合A/S他汀*5-2512.55-2515-3016-1846-6120-50→↑5.725-4020-303-51-1.35-11*A=Atorvastatin;S=SimvastatinEurHeartJSuppl2002;4:J9-J18;GagnéCetalAmJCardiol2002;90:1084–1091;BallantyneCMetalCirculation2003;107:2409–2415;DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002;40:2125–2134;SagerPTetalAmJCardiol2003;92:1414–1418.第25頁/共52頁針對特定的高?；颊呷?，使他汀應用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在腦卒中二級預防的作用2007CORONA探索CHD/腦卒中以外人群應用他汀20092011GISSIHF2008JUPITERAURORASHARP為慢性腎病患者降膽固醇治療提供了證據(jù)他汀18年的不懈探索，

奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位第26頁/共52頁他汀類藥物是治療血脂異常達標的首選藥物推薦推薦等級證據(jù)級別處方他汀并增加劑量至最高推薦劑量或最高可耐受劑量，以達到目標水平IA在不耐受他汀的情況下，可考慮使用膽酸螯合劑或煙酸類IIaB在不耐受他汀的情況下，可考慮使用膽固醇吸收抑制劑單藥或與膽酸螯合劑或煙酸類聯(lián)合治療IIbC如果不能達到目標水平，可考慮使用他汀與膽固醇吸收抑制劑或膽酸螯合劑或煙酸類聯(lián)合治療IIbCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818第27頁/共52頁需提高調(diào)脂治療的依從性PURE研究顯示調(diào)脂藥物長期治療的依從性差。該篩選了加拿大628個地區(qū)153,996例35-70歲成人，其中5650例冠心病患者。其中一項結(jié)果顯示冠心病患者主要心血管病治療藥物(A)抗血小板治療、(B)他汀、(C)ACEI及(D)β受體阻滯劑的依從性隨治療時間的延長下降，但他汀依從性下降的趨勢更顯著，12年后依從性不足10%；Lancet

2011;378:1231-1243.第28頁/共52頁不易依從調(diào)脂治療的患者特征：

-很少做血脂檢查的患者

-女性及相對年輕的患者-新診斷的CVD患者-合并糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)合并癥-同時應用多種藥物-大醫(yī)院就診調(diào)脂治療依從性相對較好的患者特征：

-經(jīng)歷過心臟病急性發(fā)作的患者-規(guī)律隨訪的患者-個人付費較低（美國：5-30$/天）的患者AmJManagCare.2012;18(4):193-9.IntJClinPract.2011;65(7):741-8影響調(diào)脂治療依從性的因素第29頁/共52頁他汀為基礎的調(diào)脂治療：改善“三低”現(xiàn)狀促進指南的實施，提高血脂異?；颊邫z測率，從而提高診斷率規(guī)范化藥物治療，充分個體化評估的基礎上提高他汀類藥物適用患者的應用比例，改善治療率加強醫(yī)師的培訓，嚴格掌握各類調(diào)脂藥物的適應證，提高LDL-C達標率促進患者健康教育，提高藥物依從性嘗試建立科學的評估系統(tǒng)，促進整體醫(yī)療水平的改善第30頁/共52頁調(diào)脂治療：他汀應用基礎上調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用是未來發(fā)展的新動向第31頁/共52頁歐洲及加拿大血脂異?；颊週DL-C達標率不容樂觀

所有患者全部高危心血管事件糖尿病不伴心血管事件評分≥5%評分<5%n=21,797n=17,583n=10,587n=4,524n=2,472n=4,214總膽固醇未達標[%]54.452.146.551.976.063.9低密度脂蛋白膽固醇未達標[%]48.546.841.945.370.755.8高密度脂蛋白膽固醇低[%]26.428.330.629.915.218.7甘油三酯升高38.839.638.544.535.535.3Gittetal.EurJCardiovascPrevRehab2011;online第32頁/共52頁他汀類對LDL-C和HDL-C的作用:來自VOYAGER數(shù)據(jù)庫的結(jié)果（32,258名患者）Nichollsetal.AmJCardiol2010;105:69-76LDL-C和HDL-C水平變化的%

劑量

LDL-C HDL-C

（mg） nLSM%較基線變化 nLSM% 較基線變化

瑞舒伐他汀類

5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9阿托伐他汀類

10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3辛伐他汀

10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 第33頁/共52頁他汀類“6原則”10204080LDL減少（%）mg他汀類+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-10-20-30-40-500第34頁/共52頁Pedro-BotetJetal.Atherosclerosis158（2001）183-193阿托伐他汀類10毫克/天治療對個體LDL-C%的影響他汀類治療反應的個體差異第35頁/共52頁影響他汀類治療反應的因素依從性差基礎飲食給藥時間和劑量其他的藥物治療外在因素（外源性影響）內(nèi)在因素（遺傳決定）LDL-受體基因突變apo-B-100基因突變CYP/轉(zhuǎn)運子多態(tài)性CETP/PCSK9多態(tài)性apoE多態(tài)性膽固醇生物合成率膽固醇吸收率第36頁/共52頁腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL合成IDL腸道VLDLLDL膽固醇吸收合成IDL膳食膽固醇

膽汁膽固醇腸道VLDLLDL膽固醇合成IDL內(nèi)源性外源性ShepherdJ.EuropeanHeartJournalSupplements.2001;3(SupplementE):E2–E5.人體膽固醇的兩大來源：

肝臟膽固醇合成和腸道膽固醇吸收

第37頁/共52頁膽固醇的生物合成與腸道吸收--代償平衡抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收(依折麥布)增加膽固醇合成抑制膽固醇合成(他汀)合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收第38頁/共52頁Reality-Asia調(diào)查：調(diào)查了亞洲6個國家和地區(qū)：中國、韓國、馬來西亞、新加坡、泰國和臺灣的437名醫(yī)生和2622例患者，66%(CHD或DM),24%(≥2個危險因素),10%(0或1個危險因素)，中國血脂異?；颊哌_標率為58%；HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63REALITY-ASIA：

大多數(shù)醫(yī)生維持原調(diào)脂治療方案第39頁/共52頁1.

以LDL-C為靶點的聯(lián)合治療2.以其他血脂成分為干預靶點的聯(lián)合治療(高

TG/低

HDL/小而密-LDL)血脂異常的聯(lián)合治療3.升高HDL的策略

(ApoA1)第40頁/共52頁1.以LDL-C為靶點的聯(lián)合治療現(xiàn)在:

他汀

+膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)

他汀

+膽汁酸螯合劑

三聯(lián)治療未來:

他汀+載脂蛋白B反義寡核苷酸（ApoBASO）

他汀+微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）抑制劑

他汀+前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑

血脂異常的聯(lián)合治療第41頁/共52頁1.PearsonTAetal.MayoClinProc

2005;80:587-95;2.GagnéCetal.

AmJCardiol2002;90:1084-91;3.FarnierMetal.

IntJCardiol2005;102:327-32;4.BrohetCetal.CurrMedResOpin

2005;20:571-8;5.Cruz-FernándezJMetal.IntJClinPract2005;59:619-27-3%-4%-1%-4%-4%-26%-25%-25%-27%-31%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%Farnier3（n=372）Brohet4（n=418）Cruz-Fernández5（n=450）Gagné2（n=769）EASE1（n=3030）他汀類+安慰劑他汀類+依折麥布

他汀類治療未達標患者加用依折麥布的療效第42頁/共52頁心腎保護研究（SHARP）：

他汀/依折麥布在CKD患者中降LDL-C的評價中位隨訪4.9年隨機分組（9438）隨機分組（886）依折麥布/辛伐他?。?193)辛伐他汀（1054)安慰劑（4191）未再次隨機分組（168）依折麥布/辛伐他?。?650)安慰劑（4620）Lancet2011June9;online第43頁/共52頁012345隨訪年數(shù)0510152025事件發(fā)生率（%）風險比0.83（0.74-0.94）Logrank2P=0.0021安慰劑

依折麥布/辛伐他汀主要終點：嚴重動脈粥樣硬化事件Lancet2011June9;online第44頁/共52頁對嚴重動脈粥樣硬化事件的影響：SHARP的結(jié)果與CTT薈萃一致動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的降低比例（98%置信區(qū)間）0%5%10%15%20%25%30%他汀vs對照組(21項試驗)治療組間的平均LDL-C差異（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030SHARP風險降低17%他汀不同劑量比較（5項試驗）Lancet2011June9;online第45頁/共52頁SHARP：安全性依折麥布/辛伐他汀(n=4650)安慰劑(n=4620)肌病CK>10倍但≤40倍正常上限17(0.4%)16(0.3%)CK>40倍正常上限4(0.1%)5(0.1%)肝炎21(0.5%)18(0.4%)ALT/AST持續(xù)升高>3倍正常上限30(0.6%)26(0.6%)膽結(jié)石合并癥85(1.8%)76(1.6%)膽結(jié)石導致的其他住院治療21(0.5%)30(0.6%)胰腺炎，不伴有膽結(jié)石12(0.3%)17(0.4%)Lancet2011June9;online第46頁/共52頁剩留心血管風險和血脂異常小而密LDL甘油三酯HDL-C剩留心血管風險中是否有血脂異常的作用?第47頁/共52頁他汀類藥物治療穩(wěn)定型冠心病1年后血脂生物標志物水平