質(zhì)量風險管理(QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程。

藥品GMP（2010年修訂）第二章質(zhì)量管理第四節(jié)質(zhì)量風險管理第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。質(zhì)量風險管理(QRM)3藥品生命周期中的風險管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止風險定義：風險是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴重性：危害的后果的嚴重程度?？赡苄愿咧械惋L險嚴重性風險=可能性x

嚴重性階段1:風險要素階段2:風險及可測性的相關性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風險=可能性

X嚴重性R=PXS低可測性高風險高可測性低風險質(zhì)量風險管理程序啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估風險控制質(zhì)量風險管理程序的輸出/結(jié)果風險回顧風險管理工具風險確認風險分析風險評價風險降低風險接受風險事件不可接受風險溝通風險評估-定義進行質(zhì)量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關風險的分析和評估。風險評估風險確認風險分析風險評價預估已確認危害的風險系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源用定量或定性的方法，比較估計的風險與已知的風險標準，以確定風險的級別。風險評估風險溝通質(zhì)量風險管理程序決策者與其他相關方在風險和風險管理方面信息的共享。相關各方可在風險管理程序的任意階段進行交流。風險溝通風險回顧風險事件回顧并監(jiān)控風險管理程序的輸出/結(jié)果。總結(jié)關于風險的新的認知及經(jīng)驗。風險回顧基本的風險管理促進方法（流程圖、檢查表、

過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關鍵控制點

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風險分級和過濾其他統(tǒng)計支持工具風險管理工具風險管理工具17片劑硬度因果關系圖片子硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）定性風險優(yōu)先等級定量分級RPN風險優(yōu)先數(shù)量等級判定危害:無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風險RPN范圍RPN:風險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN:計算這條分裝線的每個操作危害:可能無法確保無菌操作RPN范圍風險評估

確定問題:準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數(shù)據(jù)

風險鑒定:對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。風險分析:嚴重性,發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)三個風險等級用于評價判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風險(不包含降低風險)填寫在?

riskaccepted

?一欄中西林瓶凍干后扎蓋的風險評估

目的:由于預期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008，在A級環(huán)境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風險進行評估。按照工藝步驟進行風險評估工藝流程圖無菌灌裝

&膠塞壓半塞

(A級)西林瓶裝載到托盤中

(A級)凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級)打開凍干機托盤轉(zhuǎn)運軋蓋100%目檢結(jié)束西林瓶凍干后扎蓋的風險評估確定高風險和會對風險造成影響的系統(tǒng)運用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關注的高風險方面確定將會對高風險過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關鍵系統(tǒng)確定關鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風險步驟主要目標次要目標次要目標以主要目標和次要目標為基礎進行檢查主要目標和次要目標主要目標檢查著重關注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風險區(qū)域如：無菌檢測及圍繞它的相關系統(tǒng)次要目標檢查著重關注于首要關注目標外的非關鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫設備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等高風險嚴重缺陷主要缺陷

中低風險主要缺陷一般缺陷主要目標次要目標基于質(zhì)量風險管理的檢查例:主要缺陷

注射用水微生物監(jiān)測結(jié)果反復不合格例:嚴重缺陷未進行有效調(diào)查對以此注射用水為原材料的產(chǎn)品進行了放行例:一般缺陷注射用水微生物監(jiān)測一次結(jié)果不合格且未進行有效調(diào)查，但其后的監(jiān)測結(jié)果一直合格例:主要缺陷趨勢分析顯示注射用水微生物監(jiān)測結(jié)果反復不合格，經(jīng)檢查員調(diào)查顯示存在管道死角問題主要目標次要目標基于質(zhì)量風險管理的檢查關鍵缺陷偽造批記錄偽造注射用水監(jiān)測結(jié)果，如：注射用水的趨勢分析

一般缺陷例:在注射用水微生物監(jiān)測取樣記錄中有一次涂改或抄寫、謄寫的情況主要缺陷企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)類似的抄寫、謄寫情況，無相關的SOP，內(nèi)審未指出該類問題，且最終QA接受此類行為主要目標次要目標基于質(zhì)量風險管理的檢查系統(tǒng)的定義:一組功能相關的元素相互影響，互相關聯(lián)，相互依賴所形成的一個復雜整體。功能例：無菌分裝的一些相關系統(tǒng)和風險分級無菌分裝潔凈室消毒QC培訓HVAC趨勢分析EMPWFI驗證HHHHHHHLX例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)

消毒劑驗證X無菌分裝QC

培訓

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證確定子系統(tǒng)

系統(tǒng)舉例:潔凈室的消毒

消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗

消毒劑的相容性

輪換使用消毒劑

消毒劑配制的SOPs

消毒劑高壓滅菌

消毒劑使用頻率

消毒劑的記錄

消毒程序的培訓

消毒劑供應商的評估

監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測舉例:潔凈級別房間的消毒子系統(tǒng)風險等級評定應用質(zhì)量風險管理的理念進行檢查準備風險PS-DHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低無菌分裝系統(tǒng)對子系統(tǒng)的元素進行分級檢查時應關注質(zhì)量體系的有效性從以下方面入手開展檢查趨勢分析變更控制偏差調(diào)查驗證和確認對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)年度產(chǎn)品回顧分析趨勢分析的定義環(huán)境、水監(jiān)測結(jié)果原輔料的質(zhì)量趨勢關鍵工藝參數(shù)匯總應運趨勢分析的概念趨勢分析趨勢分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準不用采取行動調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品趨勢分析中的限度

內(nèi)控限度糾偏限趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當不錯。反應型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時候我們都做大量的工作。前瞻型公司：我們積極應對自己存在的問題并積極采取措施。自覺型公司：符合藥品GMP對于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞?。趨勢分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺型公司前瞻型公司反應型公司病態(tài)型的公司平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準討論：對于注射用水總微生物計數(shù)的趨勢分析接受標準糾偏限警戒限討論情況：有兩個用水點的結(jié)果達到了警戒限、其他的用水點結(jié)果都在限度以內(nèi)。請問？如果你在檢查中發(fā)現(xiàn)該問題，你將從哪些方面繼續(xù)開展調(diào)查已確定是否存在問題？企業(yè)的相關規(guī)程OOS、OOT、偏差等此問題的企業(yè)的分析、解釋必要時深入查看取樣的規(guī)程、檢驗的規(guī)程例如：企業(yè)調(diào)查可能造成該情況的原因是:連接用水點的硅膠軟管被污染了取樣出現(xiàn)問題（取樣容器本身有污染）沒有及時檢驗（殘余的微生物生長）

討論藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證產(chǎn)品實現(xiàn)(生產(chǎn))技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開發(fā)建立并維護一種受控狀態(tài)產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期與藥品質(zhì)量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致建立并維護一種受控狀態(tài)以保證產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量如何保持?受控狀態(tài)一致性糾正措施和預防措施(CAPA)系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量(年度產(chǎn)品回顧APR)監(jiān)控工藝性能(趨勢分析)為什么要注意變更?變更可能會影響期望的受控狀態(tài)?？赡苡绊懏a(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來風險/對制品的風險也可能會給生命安全造成隱患。變更的原因變更改進內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預防措施）變更控制的質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團隊，而有時由變更引入的重要風險并未被識別出來。應確認變更可能產(chǎn)生的影響并基于風險對其進行管理。在變更控制提議被批準前，應明確該變更的潛在風險并確定管理這些風險的策略。變更的最終批準。變更許可。執(zhí)行計劃的活動事項確定執(zhí)行提議的變更所應采取的措施。評估活動事項是否實際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風險是否可接受。批準開始進行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊的問題？

批準變更請求確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風險。在檢查變更處理時應關注的方面影響評估(驗證、穩(wěn)定性)評估變更可能產(chǎn)生的風險降低風險所采取的措施，負責審批(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補充申請偏差管理偏差：未能達到某一關鍵限度或已批準的程序的要求，認定為計劃外變更。任何背離既定程序的偏差都應進行記錄并作出解釋。應有正式的偏差報告、調(diào)查和批準程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來風險。同理應對其嚴重性進行評估，確定可能對制品/患者造成的風險。怎樣調(diào)查關鍵偏差關鍵偏差應當被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應以文件的形式記錄下來關鍵偏差應當被調(diào)查和解決關鍵偏差應當被調(diào)查并且結(jié)論應被記錄;關鍵偏差或非一致性事件和相關的調(diào)查;怎樣調(diào)查關鍵偏差方法：先看企業(yè)的程序規(guī)定要求提供偏差的清單然后從中抽取關鍵偏差來進行深入檢查關注偏差調(diào)查的有效性和合理性關鍵偏差應當被調(diào)查并且應當擴大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關批次的進行調(diào)查怎樣調(diào)查關鍵偏差請大家考慮：如何面對一個沒有偏差的企業(yè)？驗證和確認關注驗證和確認系統(tǒng)（VMP）方法：以檢查設備確認為例從中VMP選取設備來進行具體的檢查從現(xiàn)場檢查過程中找出較關鍵的設備來調(diào)取驗證和確認重點檢查生產(chǎn)工藝驗證舉例重點檢查清潔驗證品種信息：規(guī)格、批量共線情況：接觸產(chǎn)品的設備和接觸面積接受標準：限度最壞情況：生產(chǎn)的條件、清洗時間等分析方法：限度、靈敏度質(zhì)疑“完美”結(jié)果取樣位置:塵埃粒子計數(shù)，取樣管長度布點以及設置沉降菌、浮游菌取樣點的原理最終滅菌的無菌產(chǎn)品配料配料配料D級相應的潔凈級別配料潔凈灌裝過濾目檢、檢驗包裝滅菌配料注射用水輔料烘干/滅菌清洗容器（安瓿、玻璃瓶等）原料灌裝控制清潔效果確認顆粒等異物檢查無菌檢查滅菌的驗證和監(jiān)控微生物負荷情況烘干/滅菌（必要時）的驗證和控制滅菌前進行微生物負荷檢測非最終滅菌的無菌產(chǎn)品潔凈區(qū)：D級潔凈區(qū)：C級無菌灌裝房間：B級

關鍵灌裝區(qū)域：A級目檢、檢驗包裝去除微生物的除菌過濾無菌灌裝配料注射用水輔料原料所有和產(chǎn)品直接接觸物品的滅菌滅菌清洗滅菌驗證控制顆粒等異物檢查無菌檢查使用前后過濾器完整性測試無菌工藝驗證環(huán)境監(jiān)控微生物負荷情況生物負荷的過程控制PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC生產(chǎn)包裝庫房QA環(huán)境監(jiān)測檢查結(jié)果參考資料PDA技術(shù)報告#44，無菌工藝質(zhì)量風險管理

PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技術(shù)報告#28，藥品化學品無菌半成品工藝模擬測試

PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制藥工業(yè)潔凈車間設計及建設優(yōu)良工程規(guī)范

ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number4FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidationTechnology,February2007,Volume13,Number2RiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarclerodeandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.2007,10(6),1-4.FDAGuidanceforIndustry-ChangestoanApprovedApplicationforSpecifiedBiotechnologyandSpecifiedSyntheticBiologicalProducts–July1997HeathCanadaGuidanceDocument–Post-NoticeofCompliance(NOC)Changes:Qua