抗菌藥物應(yīng)用中的有關(guān)問題進(jìn)修醫(yī)師講座第1頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五社區(qū)獲得性肺炎的治療第2頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、社區(qū)獲得性肺炎的

病原學(xué)特征我國(guó)CAP致病原的構(gòu)成情況：北京地區(qū)成人CAP致病原多中心抽樣調(diào)查，103例中細(xì)菌占27.2%（肺鏈11.7%，流感8.7%），非典型病原體26.2%（主要為肺炎支原體22.3%）第3頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

細(xì)菌與非典型致病原的混合感染在CAP中占相當(dāng)大比例，與單純?nèi)魏尾≡腥鞠啾龋委熾y度更大，CAP患者中34%~38.4%存在一種以上的病原體。第4頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

流行病學(xué)資料表明：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所引起的呼吸道感染已成為社區(qū)獲得性細(xì)菌性呼吸道感染的病原學(xué)特征。第5頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、關(guān)于經(jīng)驗(yàn)治療

經(jīng)驗(yàn)治療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。社區(qū)獲得性呼吸道感染主要為經(jīng)驗(yàn)治療。概念：經(jīng)驗(yàn)治療不是僅憑個(gè)人以往的經(jīng)驗(yàn)使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，加上詳細(xì)的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對(duì)于針對(duì)致病微生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。第6頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在北京、上海2個(gè)調(diào)查中均有超過50%的CAP病例既未檢出致病細(xì)菌，也無肺炎支原體、衣原體或者肺軍團(tuán)菌等非典型致病原的感染的證據(jù)。國(guó)外也有類似報(bào)道，盡管通過各種努力，相當(dāng)部分的CAP病例最終也可能無法獲得病原學(xué)資料。因此，經(jīng)驗(yàn)性治療在CAP中占有非常重要的地位，其中臨床醫(yī)生把本地區(qū)CAP致病原的流行特征并與患者的具體情況結(jié)合起來是經(jīng)驗(yàn)性治療的成功的關(guān)鍵。第7頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實(shí)驗(yàn)室檢查2、參考用藥史，從而評(píng)估可能的耐藥情況；3、采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對(duì)MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對(duì)ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5、一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用針對(duì)性更強(qiáng)的抗生素。第8頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在CAP經(jīng)驗(yàn)治療中的應(yīng)用價(jià)值

CAP中非典型致病原感染有逐年增多趨勢(shì)，某些重癥或老年CAP患者，聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類抗生素可同時(shí)覆蓋細(xì)菌與非典型致病原，有利于迅速控制感染。第9頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五關(guān)于呼吸喹諾酮上世紀(jì)90年代上市10余種藥物中有若干品種抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并基本上保留了環(huán)丙沙星等第III代喹諾酮類的抗G－桿菌活性，而且對(duì)呼吸道非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮類。第10頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五其主要藥物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多數(shù)文獻(xiàn)將左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在內(nèi)。但是司帕沙星因光毒性及與茶堿的藥物相互作用相當(dāng)突出、格帕沙星心臟不良反應(yīng)（Q－T間期延長(zhǎng)和心律紊亂）發(fā)生率高而被限制應(yīng)用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期臨床試驗(yàn)，仍有待批準(zhǔn)。因此呼吸喹諾酮目前主要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。第11頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

新喹諾酮類藥應(yīng)用在療效理論上可達(dá)到β–內(nèi)酰胺類抗生素與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應(yīng)用的效果，但是患者依從性更好。第12頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、關(guān)于口服II、III代頭孢菌素第13頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五口服II代和III代頭孢菌素的PK/PD

1、口服二代頭孢

第14頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五以上三種二代頭孢菌素對(duì)常見的社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見病原菌均具有較好的抗菌活性.頭孢克羅與頭孢丙烯相比兩者均具有較高的生物利用度，大于90%；頭孢克羅對(duì)社區(qū)獲得性呼吸道感染常見革蘭陰性致病菌流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌具有很強(qiáng)的活性；頭孢丙烯對(duì)社區(qū)呼吸道感染常見革蘭陽性致病菌如肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的抗菌活性顯著強(qiáng)于頭孢克羅；

第15頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2．口服三代頭孢第16頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五不同品種三代頭孢菌素的抗菌譜肺炎鏈球菌金葡菌流血嗜血桿菌卡他莫拉菌腸桿菌厭氧菌PSSPPISPPRSP頭孢克肟+++－－+/－+++++++++－頭孢布烯+/－－－++++++++++－頭孢泊肟酯+++++－+++++++++－頭孢地尼+++++－+++++++++++/－頭孢他美酯+++－－++++++++++－頭孢特侖酯+++++－+++++++++++頭孢妥侖匹酯+++++－+++++++++++++第17頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五124222016321頭孢克洛10232373

500mg,BID<1131363

250mg,BID4220.12頭孢呋辛234332138332氯碳頭孢03488100

400mg,BID0278098

200mg,BID410.120.06頭孢泊肟酯0418141

400mg,QD06710067

200mg,BID>40.50.060.5頭孢克肟0>32214820.06118頭孢布烯241360.5950.015830.03頭孢妥侖酯500.25500.25440.5650.12頭孢地尼T>MIC(%)MIC90(mg/L)T>MIC(%)MIC90(mg/L)T>MIC(%)MIC90(mg/L)T>MIC(%)MIC90(mg/L)S.aureusM.catarrhalisH.influenzaeS.pneumoniae抗生素頭孢丙烯0.2582463346口服頭孢菌素對(duì)常見病原菌T＞MIC的比較

第18頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、關(guān)于耐藥肺炎球菌的用藥選擇PSSP：青霉素、氨芐青霉素。PISP：仍可用青霉素、氨芐青霉素加大劑量或用頭孢噻肟、頭孢曲松。PRSP：頭孢噻肟、頭孢曲松、呼吸喹諾酮（莫西沙星、左氧沙星）、萬古霉素。第19頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五醫(yī)院獲得性肺炎的治療第20頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、概念醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（Hospital-acquiredPneumonia,HAP）或：醫(yī)院內(nèi)肺炎(nosocomicalpneumonia,NP)指病人入院時(shí)不存在、也不處于感染潛伏期，于入院48小時(shí)后在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎。故診斷HAP要排除在潛伏期的其它肺部感染性疾病。第21頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、院內(nèi)獲得性肺炎患者分類

按初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療分類：早發(fā)肺炎（入院<5天）及無MDR病原體危險(xiǎn)因素者晚發(fā)肺炎（入院≥5天）及有MDR病原體危險(xiǎn)因素者第22頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、常見病原體：早發(fā)肺炎的可能病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、MSSA、抗生素敏感的革蘭氏陰性腸桿菌（包括大腸埃希氏菌、肺炎克雷白、腸桿菌、變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌）第23頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、常見病原體：晚發(fā)肺炎的可能病原體：除早發(fā)肺炎病原體外，還包括MDR病原體：銅綠假單胞肺炎克雷白（ESBL+）不動(dòng)桿菌MRSA嗜肺軍團(tuán)菌第24頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床分離細(xì)菌的數(shù)量06－07年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，其中：革蘭陽性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%第25頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五革蘭陰性菌分布

革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動(dòng)桿菌（10.2%）第26頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌來源分布標(biāo)明來源的細(xì)菌中，列于前六位的細(xì)菌來源為：痰、尿、分泌物、引流液、膿和血標(biāo)本細(xì)菌來源分布表明我國(guó)感染性疾病仍然以呼吸道感染為主標(biāo)本來源第27頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、HAP常見病原體的

抗生素選擇第28頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（一）MRSA感染時(shí)抗菌藥物的選用

MRSA不但對(duì)甲氧西林耐藥，同時(shí)對(duì)多種抗金葡菌的抗生素都耐藥，即多重耐藥。MRSA不僅造成治療困難，而且是一種潛在的醫(yī)院內(nèi)感染甚至暴發(fā)流行的致病原。治療MRSA感染時(shí)具有肯定作用的只有糖肽類，如萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素。因而它們是首選藥物。體外抗菌試驗(yàn)有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、氟喹諾酮類等。第29頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

糖肽類治療嚴(yán)重MRSA感染

的局限性潛在的毒副作用1須胃腸外給藥(無口服劑型)1新近出現(xiàn)了萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)1.KhareM,etal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:165-77.

2.HiramatsuK.LancetInfectDis.2001;1:147-55.3.PfeltzRF,etal.CurrDrugTargetsInfectDisord.2004;4:273-94.4.NathwaniD,etal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.治療嚴(yán)重葡萄球菌感染需要全新類別藥物替代糖肽類第30頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺(Linezolid)利奈唑胺是一種合成的，全新類別的惡唑烷酮類抗菌藥物。作用機(jī)制為與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。第31頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽性菌所致感染耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)非復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥推薦療程為10-14天；最長(zhǎng)療程為28天；利奈唑胺適應(yīng)癥第32頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制(阻止70S始動(dòng)復(fù)合物形成）與其他類抗菌藥物之間沒有交叉耐藥性對(duì)大多數(shù)臨床重要的革蘭陽性菌有效口服生物利用度近100％按600mgq12h劑量給藥耐受性較好腎功能不全或輕、中度肝功能受損無須調(diào)整劑量利奈唑胺的特點(diǎn)第33頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五應(yīng)用利奈唑胺應(yīng)注意的問題每周須進(jìn)行一次血常規(guī)監(jiān)測(cè)，以觀察骨髓抑制情況用藥過程中有神經(jīng)病變(周圍神經(jīng)和視神經(jīng))的報(bào)道有乳酸酸中毒的報(bào)道罕見5-羥色胺綜合征有偽膜性結(jié)腸炎的報(bào)道尚無應(yīng)用該藥超過28天的療效和安全性的報(bào)告第34頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

替加環(huán)素（Tigecycline）

系一種新型的甘氨酰四環(huán)素類抗生素第35頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌譜

需氧或兼性的革蘭氏陽性細(xì)菌：對(duì)金葡菌（MRSA和MSSA）、凝固酶陰性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，對(duì)甲氧西林、萬古霉素或其它抗菌藥物耐藥不影響其活性對(duì)腸球菌有極強(qiáng)的抗菌活性，分別是萬古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。對(duì)萬古耐藥不影響其活性，體外研究顯示≤1mg/L的替加環(huán)素可抑制所有的VRE對(duì)肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌有很好的活性，包括青霉素、四環(huán)素耐藥菌株第36頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌譜需氧或兼性的革蘭氏陰性細(xì)菌：對(duì)腸桿菌科的大腸埃希菌、肺炎克雷白、產(chǎn)酸克雷白、陰溝和產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地檸檬酸桿菌、志賀、沙門氏菌有良好的抗菌作用，對(duì)產(chǎn)或不產(chǎn)ESBL的細(xì)菌抗菌活性相仿，對(duì)變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、普羅威登菌效果差對(duì)不發(fā)酵革蘭氏陰性菌效果不一，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌效果好，對(duì)嗜麥芽窄氏單胞菌也有效果，對(duì)洋蔥伯克菌活性差，對(duì)銅綠假單胞耐藥對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶無影響對(duì)奈瑟球菌活性強(qiáng)大第37頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌譜厭氧菌：對(duì)大多數(shù)厭氧菌有效不典型病原體：對(duì)肺炎支原體、人型支原體活性較高，對(duì)解脲支原體活性較差對(duì)快速生長(zhǎng)的分支桿菌效果好，對(duì)緩慢生長(zhǎng)的分支桿菌效果差對(duì)衣原體有效第38頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（二）銅綠假單孢菌感染抗菌藥物的選擇

為假單胞菌屬，條件致病菌，廣泛存在于自然界，近年來對(duì)人致病作用明顯增強(qiáng)，寄生于皮膚，呼吸道、腸道、尿道，具有天然和后天獲得性耐藥性，治療棘手。致病主要為外毒素A、內(nèi)毒素、致死毒素、腸毒素、溶血素和胞外酶等，并與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。常發(fā)生于：（1）老年體弱、免疫缺陷等慢性疾??；（2）長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，免疫抑制劑、化、放療時(shí)；（3）氣管切開，內(nèi)窺鏡，各種插管，引流管等。第39頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五考慮選用藥物：青霉素族羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制劑的復(fù)合制劑；頭孢菌素族Ⅲ，IV代頭孢：如頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦納、頭孢吡肟等；不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如君刻單；碳青霉烯類：如泰能、美平等；氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；第40頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（三）產(chǎn)生ESBLs細(xì)菌感染

抗菌藥物選用

最常見于大腸埃希氏菌和肺炎克雷白桿菌碳青霉烯類；β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好；根據(jù)藥敏選擇β–內(nèi)酰胺以外的抗生素；替加環(huán)素

第41頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（四）產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶）

主要為腸桿菌科（如陰溝腸桿菌），不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單孢菌等。1.第四代頭孢菌素；2.碳青霉烯；3.非β–內(nèi)酰胺類抗菌藥物也是一種可能有效的途徑；4.同時(shí)產(chǎn)AmpC和ESBLs的陰溝腸桿菌僅對(duì)碳青霉烯敏感。第42頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（五）不動(dòng)桿菌屬碳青霉烯類頭孢菌素或廣譜青霉素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑替加環(huán)素氨基糖苷類第43頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（六）嗜麥芽窄食單孢菌感染抗菌

藥物的選擇從下列抗生素中任選兩種聯(lián)合應(yīng)用：磺胺、替卡西林/克拉維酸鉀（特美?。㈩^孢哌酮/舒巴坦鈉（舒普深）、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、氟喹諾酮。碳青霉烯無效。北京協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)資料表明對(duì)嗜麥芽窄食單孢菌敏感由高到低依次為：磺胺藥、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、特美汀、替卡西林/克拉維酸鉀、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）第44頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

合理應(yīng)用抗菌藥物的兩個(gè)理論問題第45頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

時(shí)間依賴抗菌素與T＞MIC第46頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五T＞MIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的MIC所維持時(shí)間的量度，是時(shí)間依賴抗生素最重要的藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。其中藥物濃度一般指血藥濃度，MIC一般指MIC90。T＞MIC可有兩種表示方法：①血藥濃度超過MIC的絕對(duì)時(shí)間，單位是時(shí)間；②血藥濃度超過MIC的持續(xù)時(shí)間與兩次給藥間隔時(shí)間的百分比。第47頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五血清濃度大于MIC時(shí)間(T>MIC)大于

MIC:殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關(guān)達(dá)到MIC值后開始呈殺菌作用低于MIC:藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌重新開始生長(zhǎng)抗生素濃度時(shí)間MICT>

MIC=血藥濃度超過MIC值時(shí)間，以給藥間隔時(shí)間的百分比表達(dá)第48頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五T>MIC

血清PK/PD與MIC(敏感性)的相關(guān)性藥物AMIC為2μg/ml，T>MIC為給藥間隔時(shí)間的50%藥物BMIC為2μg/ml，T>MIC為給藥間隔時(shí)間的30%T>

MIC時(shí)間抗生素濃度(μg/ml)2藥物A藥物

BAB4680青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類單環(huán)類大環(huán)內(nèi)酯類第49頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

假如血藥濃度超過MIC的時(shí)間維持了4小時(shí)，按給藥方案兩次給藥間隔時(shí)間應(yīng)為8小時(shí)，那么，該抗菌藥對(duì)某一病原菌的T?MIC為4/8*100%=50%.研究表明β-內(nèi)酰胺類抗生素血清中高于MIC濃度持續(xù)時(shí)間超過50~60%用藥間隔時(shí)間才能獲得最佳療效。如果一種抗菌藥對(duì)某種細(xì)菌的T?MIC值達(dá)到了40~50%，可以認(rèn)為其臨床療效是滿意的；如果達(dá)到60~70%

，則認(rèn)為其療效是很滿意的。第50頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物防突變濃度第51頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗防突變濃度（mutantpreventionconcentrationMPC）是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度；突變選擇窗（mutantselectionwindowMSW）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗；

第52頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。第53頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MPC的理論依據(jù)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個(gè)條件：（1）耐藥突變株的產(chǎn)生（2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢(shì)增菌自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。第54頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

目前的治療策略，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)群而富集擴(kuò)增；如果抗菌藥物達(dá)到較高的臨界濃度MPC時(shí)，病原菌生長(zhǎng)必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時(shí)發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株出現(xiàn)的可能性極小。

MPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長(zhǎng)，使細(xì)菌必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長(zhǎng)，從而解決耐藥問題。第55頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于MIC時(shí),耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生,從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥;MSW理論：只有藥物濃度高于MIC并低于MPC時(shí),才導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥。這種區(qū)別是非常重要的,因?yàn)閭鹘y(tǒng)的超過MIC的藥物推薦治療劑量,很可能使藥物濃度落在MSW內(nèi),從而導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于MIC的治療濃度不會(huì)導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集,因它可使整個(gè)病原菌群增強(qiáng),同時(shí)相對(duì)地增加了耐藥突變菌株數(shù)量,而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴(kuò)增。MSW理論與傳統(tǒng)的藥效理論第56頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

MPC和MSW概念提供了一個(gè)限制耐藥突變菌株選擇性擴(kuò)張的方法。它著眼于“限制耐藥突變菌株富集擴(kuò)增“，阻斷第一步耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低MPC、窄MSW）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥以關(guān)閉或盡量縮小MSW，從而減少耐藥突變株富集擴(kuò)增的機(jī)率，減少耐藥。第57頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五基于MSW的治療策略縮小MSW①縮短血漿(或組織、器官)藥物濃度在MSW中的時(shí)間。②減少M(fèi)PC和MIC的差距③抗菌藥物對(duì)細(xì)菌具有兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)作用靶位時(shí)藥物聯(lián)合應(yīng)用關(guān)閉MSW

當(dāng)兩種不同作用機(jī)制抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并同時(shí)處于各自的MIC之上時(shí)，細(xì)菌需要同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)。因此不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用提供了一種關(guān)閉MSW的途徑，即使這些藥物各自都有非常高的MPC。

第58頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CIP=ciprofloxacin;LEV=levofloxacin;MOX=moxafloxacin;GAT=gatifloxacin;AdaptedfromKellyetal.ICAAC1998;abstractF-87.Turrnidge.Drugs1999;38(supp2):29.新氟喹諾酮類藥物與MPC和MSW第59頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

譬如：莫西沙星優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可使MSW明顯縮小，減少耐藥突變株的產(chǎn)生：（1）有較強(qiáng)的殺滅突變菌株的活性，具有較低的MPC；（2）對(duì)于某些致病菌如大腸埃希氏菌可提高對(duì)野生敏感菌的MIC，縮小選擇窗；（3）同時(shí)對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II、IV產(chǎn)生抑制作用，所以其耐藥性的發(fā)展緩慢。第60頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

常見侵襲性真菌感染的抗菌治療第61頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床處理程序與策略第62頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IPFI的診斷宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。第63頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI第64頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五確診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)第65頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋??；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。第66頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時(shí)需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌:肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌:肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。第67頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床診斷IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)第68頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五擬診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征第69頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別

第70頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 第71頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IPFI的臨床處理程序第72頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床和胸部影像學(xué)征象疑似IPFI

高危險(xiǎn)因素低（或無）危險(xiǎn)因素

↓↓急性、重癥亞急性或慢性、輕中癥抗原、

DNA

檢測(cè)按擬診治療或有創(chuàng)性診斷技術(shù)按臨床診斷治

↓療效評(píng)價(jià)組織學(xué)+微生物學(xué)診斷

↙↘↓有效無效按確診治療

↓↘繼續(xù)治療調(diào)整治療圖1IPFI臨床處理程序第73頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療IPFI防治策略第74頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時(shí)應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。第75頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五靶向預(yù)防當(dāng)艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時(shí)應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預(yù)防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個(gè)月。當(dāng)外周血CD4＋<50/μl時(shí)亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對(duì)異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個(gè)月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對(duì)實(shí)體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。第76頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五擬診治療即通常所謂經(jīng)驗(yàn)性治療,應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物第77頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在真菌構(gòu)成比中，曲霉和念珠菌最常見78798081828384858687888990919202468Aspergillusspp.Candidaspp.AllotherPrevalenceatAutopsy[%]Grolletal,JInfect1996;33:23-32.第78頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在病情危重的血液系統(tǒng)感染中，白念感染所占比例（38％）低于其他系統(tǒng)LiebowitzLD,etal.Diagnosticmicrobiologyandinfectiousdisease.2001;40:27-33第79頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五針對(duì)IFI治療的預(yù)防治療和經(jīng)驗(yàn)治療念珠菌＋曲霉→廣譜抗真菌第80頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床診斷治療亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測(cè)。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測(cè)到的真菌種類而定。第81頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五確診治療即靶向治療針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。第82頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

常見侵襲性真菌感染種類

念珠菌曲霉菌隱球菌毛霉菌肺孢子菌第83頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗真菌藥物分類 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為：抗生素類antibiotic丙烯胺類allylamine嘧啶類pyrimidine唑類azole棘白菌素類第84頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗生素類抗真菌藥舉例機(jī)制抗真菌譜臨床應(yīng)用主要毒副作用兩性霉素B與細(xì)胞膜麥角廣譜，靜脈滴注治療深部寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、固醇結(jié)合，隱球菌、真菌感染嘔吐、厭食、低血改變膜通透性曲菌白念珠菌、口服僅用于腸道感染壓、肝腎毒性。芽生菌、莢膜局部治療用于表淺組織胞漿菌、部真菌感染粗球孢子菌、孢子絲菌

制霉菌素同上念珠菌屬局部外用淺表真菌感染胃腸道反應(yīng)第85頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五丙烯類抗真菌藥舉例機(jī)制抗真菌譜臨床應(yīng)用主要毒副作用特比萘芬為鯊烯環(huán)氧酶的非競(jìng)爭(zhēng)性、曲霉菌、外用或口服不良反應(yīng)輕微，可逆性抑制劑，阻止鯊烯鐮孢和其他治療甲癬常見胃腸道反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為羊毛固醇，使之不絲狀真菌和其他一些較少發(fā)生肝炎和能轉(zhuǎn)化為麥角固醇，真菌表淺部真菌皮疹細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能受影響第86頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五嘧啶類抗真菌藥舉例機(jī)制抗真菌譜主要毒副作用氟胞嘧啶進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，隱球菌、惡心、嘔吐、腹瀉、形成5-氟尿嘧啶，念珠菌和皮疹、發(fā)熱、肝腎影響DNA的合成，著色霉菌感染毒性及貧血、白細(xì)胞還能摻入真菌RNA，減少、血小板減少等影響蛋白質(zhì)合成。第87頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五唑類抗真菌藥分類舉例機(jī)制抗菌譜臨床應(yīng)用主要毒副作用咪唑類酮康唑抑制細(xì)胞色素P450的功能，是14-脫甲基酶系失活，導(dǎo)致麥角固醇生物合成受阻和合成前體累積，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜破損。廣譜，大多數(shù)致病真菌、腐生性真菌均有抗菌作用深部、皮下及淺部真菌感染常見胃腸道反應(yīng)及皮疹、頭暈、嗜睡、畏光等克霉唑廣譜，皮膚癬菌(包括毛癬菌、小孢子菌和表皮癬菌)和念珠菌局部用藥治療淺部真菌感染第88頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五唑類抗真菌藥分類舉例機(jī)制抗菌譜臨床應(yīng)用主要毒副作用三唑類氟康唑與咪唑類相比，對(duì)人體的細(xì)胞色素P450親和力降低，而對(duì)真菌細(xì)胞色素P450仍保持高親和力，因此毒性更小，抗菌活性更高。廣譜，以白念和新生隱球菌為最好，其他如各種皮膚癬菌、酵母菌、雙相真菌等；對(duì)曲霉菌無效用于深部和淺部的真菌病不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)等。伊曲康唑廣譜，對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌和組織胞漿菌效果好，特別念珠菌中容易耐藥的的菌株如克柔、光滑深部、皮下及淺部真菌感染不良反應(yīng)發(fā)生率低，可導(dǎo)致胎兒缺陷。伏立康唑抗菌譜較其他三唑類更廣，對(duì)耐氟康唑的白念和非白念及曲霉菌都敏感多種條件性真菌和地方流行性真菌及耐氟康唑、兩性霉素B的深部真菌顯著治療作用。胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。第89頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五卡泊芬凈卡泊芬凈是第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的棘白菌素。于2001年獲準(zhǔn)用于治療無法或不能耐受其他抗真菌藥物的侵入性曲霉病。本品亦獲批準(zhǔn)作為念珠菌菌血癥和其他念珠菌感染的一線用藥，以及用于治療食道念珠菌病棘白菌素(Echinocandins)是新一類抗真菌藥，通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制1,3-β-D葡聚糖合成酶而阻止真菌細(xì)胞壁合成。此類藥物毒性低，對(duì)大多數(shù)分離的念珠菌屬均有快速殺菌作用，且因其良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性而可每日1次給藥，故具有較好的臨床應(yīng)用前景?？咕V廣而沒有交叉耐藥問題，能用于許多全身性的感染，抗菌譜中包括了侵襲性的曲菌病與念珠菌，但不包括隱球菌與接合菌。

第90頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PhospholipidbilayerofthefungalcellmembraneFungalcellwallb-(1,3)-glucanb-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucansynthaseErgosterol卡泊芬凈的作用機(jī)制第91頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多烯類細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性氮唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜抗菌譜和抗菌活性差異很大棘白菌素細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有加乘作用制劑作用靶位作用方式臨床意義目前常用抗真菌治療藥物作用機(jī)制比較第92頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療）、伏立康唑。目前非白念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率有上升趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見下表。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。第93頁(yè)，共105頁(yè)，2023年，2月20日，星期五各種念珠菌感染的推薦

治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑