消化系統(tǒng)藥物第1頁/共59頁21、掌握雷尼替丁、奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、通用名、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。2、熟悉抗?jié)兯幬锏慕Y(jié)構(gòu)類型和作用機制。3、熟悉西咪替丁、法莫替丁的結(jié)構(gòu)、通用名、化學(xué)名及用途。4、了解蘭索拉唑、雷貝拉唑的結(jié)構(gòu)及用途。學(xué)習(xí)目的第2頁/共59頁3概述

消化系統(tǒng)疾病是臨床常見、多發(fā)病。其中以潰瘍病為最常見，消化性潰瘍病占全世界人口的10%以上。因此消化系統(tǒng)藥物是僅次于抗生素類、心血管類、CNS藥物的一大類藥物。第3頁/共59頁4消化系統(tǒng)藥物的分類抗?jié)兯幋傥竸恿λ幹幹雇滤幒痛咄滤帪a藥和止瀉藥肝膽疾病輔助治療藥第4頁/共59頁5第一節(jié)抗?jié)兯巃nti-ulceragents第5頁/共59頁6臨床對抗?jié)兯幬锏囊?.緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2.治愈率高（現(xiàn)已達90%）3.防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4.免除藥物的副反應(yīng)5.價廉易得第6頁/共59頁7胃潰瘍的成因圖防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因子黏液、HCO-和前列腺素胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌第7頁/共59頁8抗?jié)兯幬锏姆诸惪顾崴幰种莆杆岱置诘乃庰つけＷo藥抗微生物藥第8頁/共59頁9抗酸藥抗?jié)兯幬锏姆诸惖?頁/共59頁10胃酸分泌過程ssS抗?jié)兯幬锏姆诸惖?0頁/共59頁11抑制胃酸分泌的藥抗膽堿能藥抗H2受體藥抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯幬锏姆诸惖?1頁/共59頁12抗?jié)兯幬锏姆诸愷つけＷo藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁能與粘膜蛋白結(jié)合，形成粘膜屏障或促進粘膜分泌，以促進粘膜再生。第12頁/共59頁13抗?jié)兯幬锏姆诸惪刮⑸锼?982年，澳大利亞學(xué)者巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染會導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍和十二脂腸潰瘍。合成抗菌藥抗生素第13頁/共59頁14H2受體拮抗劑西咪替丁雷尼替丁西咪替丁雷尼替丁第14頁/共59頁15H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)在20世紀(jì)40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)、損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)第15頁/共59頁16抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應(yīng)用于抗過敏疾病

H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)撲爾敏，苯海拉明和息斯敏等抗過敏的藥物。但不能拮抗組胺對胃酸分泌的促進作用

(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)第16頁/共59頁17H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物第17頁/共59頁18H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)以組胺為模型，對其進行改造。咪唑環(huán)沒有改變對側(cè)鏈進行改造第18頁/共59頁19H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)N-胍基組胺咪丁硫脲第19頁/共59頁20H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析甲硫咪唑西咪替丁第20頁/共59頁211988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎第21頁/共59頁22咪唑類西咪替丁(cimetidine)又名泰胃美第22頁/共59頁23命名胍：母核N-氰基-N'-甲基-N''-[2-[[(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基]硫代]-乙基]胍第23頁/共59頁24性質(zhì)性狀堿性水解鑒別第24頁/共59頁25性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末具多晶現(xiàn)象產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)有5種晶型：A型——有機溶劑中獲得，療效好，穩(wěn)定性好B、C、Z、H型——從水中得，是混晶第25頁/共59頁26堿性西咪替丁在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)用高氯酸的非水滴定來測含量

第26頁/共59頁27水解第27頁/共59頁28鑒別與銅離子生成藍灰色沉淀，再加氨水，沉淀溶解。分子結(jié)構(gòu)中含有硫原子，經(jīng)灼燒后放出硫化氫，可與醋酸鉛反應(yīng)，生成黑色硫化鉛。第28頁/共59頁29臨床應(yīng)用用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍和上消化道出血不良反應(yīng)與雌激素受體有親和作用長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用

對細胞色素氧化酶P450有抑制作用第29頁/共59頁30代謝第30頁/共59頁31雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開始時研究四唑衍生物，未能成功第31頁/共59頁32選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性；并以硝基甲叉基置換了西咪替丁側(cè)鏈末端的氰基亞氨基。雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)第32頁/共59頁33呋喃類雷尼替丁(ranitidine)又名甲硝呋胍、呋喃硝胺乙烯為母核N'-甲基-N-[2[[5-[(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]-甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺第33頁/共59頁34結(jié)構(gòu)特點

含有硝基乙烯（nitroethanes）結(jié)構(gòu)具有互變異構(gòu)體有時異構(gòu)體是氮酸（nitronicacid）形式紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜和X-衍射研究等表明第34頁/共59頁35性質(zhì)乙烯反式體有效，順式體無效；

堿性

pKa(HB+)2.3,8.2

鑒別反應(yīng)含硫化合物鑒別反應(yīng)第35頁/共59頁36體內(nèi)代謝第36頁/共59頁37臨床應(yīng)用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。注：作用較西咪替丁強，且副作用小，無后者的抗雄性激素作用。與P-450酶親和力弱，不影響地西泮、華法林等的代謝過程。第37頁/共59頁38法莫替丁的發(fā)現(xiàn)法莫替丁是第三代H2受體拮抗劑硫替丁是以胍基噻唑基替代了西咪替丁結(jié)構(gòu)中的咪唑基。西咪替丁硫替丁法莫替丁噻唑類第38頁/共59頁39法莫替丁(famotidine)A、B兩種晶型，B晶型活性療效均優(yōu)于A型。同樣可以發(fā)生銅離子反應(yīng)和硫原子的反應(yīng)。第39頁/共59頁40H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系含氮的平面極性“脒脲基團”堿性或堿性基團取代的芳雜環(huán)中間連接鏈第40頁/共59頁41H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)為活性必需。含氮的平面極性基團通過氫鍵與受體結(jié)合。連接基團多為四原子鏈，以含硫為佳。藥物的親脂性與活性有關(guān)。極性大難以通過生物膜。第41頁/共59頁42哌啶甲苯醚類不符合H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)三個部分可能與H2受體的結(jié)合部位與西咪替丁不同第42頁/共59頁43質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑即H+/K+-ATP酶抑制劑，通過抑制H+與K+的交換，阻止胃酸的形成。僅存于胃壁細胞表面，H2受體不但存在于胃壁細胞，還存在于其他組織。作用專一、選擇性高、副作用較小的優(yōu)點。第43頁/共59頁44根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑與H+/K+-ATP酶的結(jié)合方式：

—不可逆質(zhì)子泵抑制劑

—可逆性質(zhì)子泵抑制劑根據(jù)不可逆性質(zhì)子泵抑制劑發(fā)展及代謝特點可分為兩代：第一代：奧美拉唑、泮托啦唑和蘭索拉唑第二代：雷貝拉唑，埃索美唑和艾普拉唑第44頁/共59頁45奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)1970年瑞典H?ssle的研究人員在篩選抗病毒藥物時，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。對肝臟的毒性較大第45頁/共59頁46奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)H7767替莫拉唑吡考啦唑第46頁/共59頁47奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)吡考啦唑奧美啦唑第47頁/共59頁48奧美拉唑(omeprazole)洛塞克、奧克母核5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑第48頁/共59頁49結(jié)構(gòu)特點由三部分組成苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)甲基亞砜第49頁/共59頁50結(jié)構(gòu)特點存在光學(xué)異構(gòu)體，藥物為其外消旋體。奧美拉唑為其左旋體右旋體現(xiàn)也已經(jīng)用于臨床，為埃索美拉唑第50頁/共59頁51性質(zhì)具有兩性弱酸性弱堿性水溶液不穩(wěn)定，對強酸不穩(wěn)定低溫避光保存，制劑為腸溶解衣膠囊；第51頁/共59頁52作用機制第52頁/共59頁53體內(nèi)代謝第53頁/共59頁54臨床應(yīng)用及特點

用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等

—較西咪替丁強5-8倍

—對胃及十二指腸潰瘍療效高，且有速效和長效的特點對卓、艾二氏綜合癥患者有效

第54頁/共59頁55臨床應(yīng)用及特點長期使用這類藥物，引起胃酸缺乏，會誘發(fā)胃竇反饋機制，導(dǎo)致高促胃液素血癥；還有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞增生，形成胃癌。該類藥物不宜長期連續(xù)使用第55頁/共59頁56同類藥物含氟的烷氧基，作用比奧美拉唑強2-10倍。蘭索拉唑泮托拉唑作用比奧美拉唑強，選擇性更高，更穩(wěn)定。雷貝拉唑作用比奧美拉唑強第56頁/共59頁57構(gòu)效關(guān)系苯并咪唑環(huán)為活性必需，苯環(huán)