消渴丸中藥作用優(yōu)勢及循證研究簡介第1頁/共66頁糖尿病概述糖尿病的定義糖尿病的病因糖尿病的分型糖尿病的臨床表現(xiàn)糖尿病的診斷糖尿病的并發(fā)癥糖尿病的實驗室檢查糖尿病的管理措施第2頁/共66頁糖尿病的定義糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病群；高血糖是由于胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷而引起；除碳水化合物外，尚有蛋白質(zhì)、脂肪代謝異常；久病且得不到控制可引起多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂。第3頁/共66頁糖尿病的病因糖尿病是復(fù)合病因的綜合征，發(fā)病與遺傳、自身免疫及環(huán)境因素有關(guān)。從胰島β細胞合成和分泌的胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達體內(nèi)各組織器官的靶細胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng)。在這整體過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致糖尿病。第4頁/共66頁

1型糖尿病

免疫介導(dǎo)特發(fā)性

2型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗&胰島素不足）

其它特殊類型妊娠糖尿病—任何類型的糖尿病都有可能在疾病的某一階段需要使用胰島素治療，這種對胰島素的需要不應(yīng)成為糖尿病的分類基礎(chǔ)。

糖尿病分類（1999WHO）第5頁/共66頁一般<30歲起病急中度到重度癥狀明顯體重減輕消瘦尿酮陽性或酮癥酸中毒空腹或餐后C-肽低下免疫標(biāo)記物(GAD抗體，ICA，IA-2)陽性是否1型糖尿病2型糖尿病除外LADA糖尿病的分型第6頁/共66頁糖尿病的臨床表現(xiàn)代謝紊亂癥狀群：典型者表現(xiàn)為多尿、多飲、多食和體重減輕(三多一少）1型糖尿病患者多起病較快，癥狀明顯2型糖尿病患者多數(shù)起病緩慢，病情相對較輕并發(fā)癥和（或）伴發(fā)病的表現(xiàn)反應(yīng)性低血糖：見于某些早期的2型糖尿病患者其他：圍手術(shù)期化驗或健康檢查時發(fā)現(xiàn)高血糖第7頁/共66頁糖尿病和糖調(diào)節(jié)受損的診斷第8頁/共66頁診斷中的一些基本概念任意血糖：不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖空腹：至少8小時沒有進食熱量的狀態(tài)OGTT：口服葡萄糖耐量試驗糖尿病前期：空腹血糖受損（IFG）：FPG≥6.1mmol/L(110mg/dl)但＜7.0mmol/L(126mg/dl)，同時負荷后2hPG＜7.8mmol/L(140mg/dl)糖耐量減低（IGT）：FPG≤7.0mmol/L(110mg/dl)，同時負荷后2hPG≧7.8mmol/L(140mg/dl)但≤11.1mmol/L(200mg/dl)應(yīng)激性高血糖：急性感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激消除后復(fù)查第9頁/共66頁OGTT方法1.晨7～9時開始，受試者空腹(8～14小時)后口服溶于300ml水內(nèi)的無水葡萄糖粉75g，(如用1分子水葡萄糖則為82.5g)。兒童則予每公斤體重1.75g，總量不超過75g。糖水在5分鐘之內(nèi)服完。2.從服糖第一口開始計時，于服糖前和服糖后2小時分別在前臂采血測血糖3.試驗過程中，受試者不喝茶及咖啡，不吸煙，不做劇烈運動，但也無須絕對臥床4.血標(biāo)本應(yīng)盡早送檢5.試驗前3天內(nèi)，每日碳水化合物攝入量不少于150g6.試驗前停用可能影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑或苯妥英鈉等3～7天第10頁/共66頁糖尿病的實驗室檢查血漿葡萄糖:診斷糖尿病的主要依據(jù)，當(dāng)FPG高于正常范圍而又未達到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者（IFG），須進行OGTT尿糖:陽性是診斷糖尿病的重要線索，但存在假陽性和假陰性糖化血紅蛋白（HbA1c）:反映取血前8-12周的血糖情況，是糖尿病控制情況的重要監(jiān)測指標(biāo)糖化血清白蛋白反映患者近2-3周的血糖情況。血漿胰島素和C-肽：有助于了解胰島B細胞功能第11頁/共66頁糖尿病的實驗室檢查:續(xù)眼科檢查：了解視網(wǎng)膜病變神經(jīng)電生理檢查：主要包括痛覺、振動覺、觸覺、植物神經(jīng)功能和神經(jīng)誘發(fā)電位的檢查。尿微量白蛋白和尿蛋白檢查：了解腎臟病變。血脂測定：主要檢查膽固醇（高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇）、甘油三酯肝腎功能的檢查第12頁/共66頁2型糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量糖尿病視網(wǎng)膜病成人首要的致盲原因糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的首要原因心血管疾病卒中提高2-4倍的心血管死亡和卒中糖尿病神經(jīng)病變非外傷性下肢截肢術(shù)的首要原因糖尿病患者每10人有8人死于心血管事件1FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3

KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.第13頁/共66頁糖尿病的管理強調(diào)早期治療、長期治療、綜合治療、治療措施個體化糖尿病健康教育藥物治療：包括降糖、調(diào)脂、降壓、抗凝治療。飲食治療運動治療自我血糖監(jiān)測藥物治療急性并發(fā)癥的治療第14頁/共66頁糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)血糖監(jiān)測胰島素和藥物治療運動治療糖尿病教育營養(yǎng)治療駕轅之馬第15頁/共66頁ADA2010年臨床推薦指南增加HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名稱，代之于“糖尿病危險增高類型”，包括IFG,IGT,相應(yīng)增加了HbA1c5.7—6.4%的人群。強調(diào)ADA正與美國產(chǎn)科組織討論采用國際糖尿病妊娠研究會協(xié)會（IADPSG）的標(biāo)準(zhǔn)進行妊娠糖尿病的篩查和診斷。IADPSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)為75g口服葡萄糖耐量（OGTT）中初始血糖5.1mmol/L，1小時10mmol/L,2小時8.5mmol/L，其中任意點血糖值異常即可診斷為妊娠糖尿病(HAPO)。第16頁/共66頁糖尿病的治療藥物動物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲LisproAspartGlargineα-糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮DPP-4胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s第17頁/共66頁糖尿病的胰島素治療適用于：1型糖尿??；糖尿病急性并發(fā)癥；合并重癥感染、急性心肌梗死、腦卒中、消耗性疾病和嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；圍手術(shù)期、妊娠和分娩；2型糖尿病患者經(jīng)飲食及口服降血糖藥治療未獲得良好控制；全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。治療方案：T1DM:餐前注射速效或常規(guī)胰島素+睡前注射中效和/長效胰島素T2DM應(yīng)根據(jù)血糖和病程制定不同的胰島素治療方案持續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵）第18頁/共66頁糖尿病急性并發(fā)癥的治療糖尿病酮癥酸中毒:補液胰島素治療糾正電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)處理誘發(fā)病防治并發(fā)癥護理高滲性非酮癥糖尿病昏迷:大致與酮癥酸中毒相近，治療過程中注意血漿滲透壓的變化神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第19頁/共66頁

2型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0第20頁/共66頁血糖控制的重要性解除高糖毒性，保護胰島β細胞功能。嚴(yán)格控制血糖，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。第21頁/共66頁高糖促進β細胞凋亡高糖抑制胰島素合成與分泌高糖協(xié)同脂毒性作用高糖毒性導(dǎo)致胰島β細胞衰竭關(guān)鍵因素第22頁/共66頁高血糖促進β細胞凋亡高糖修飾相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，參與細胞凋亡過程。高糖降低抑凋亡基因的表達，增加促凋亡基因的表達。高糖誘導(dǎo)β細胞產(chǎn)生IL-1β，上調(diào)Fas受體，導(dǎo)致β細胞功能障礙及凋亡。第23頁/共66頁高血糖抑制胰島素合成與分泌長期高血糖抑制胰島素基因表達,胰島素生物合成減少。長期高血糖通過己糖胺旁路途徑致β細胞功能失調(diào)。高血糖使線粒體過氧化物產(chǎn)生增多,胰島素分泌反應(yīng)下降。長期高血糖下調(diào)GLUT2和葡萄糖激酶基因的表達和活性,使β細胞分泌胰島素能力下降。第24頁/共66頁高糖協(xié)同脂毒性作用高血糖可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，β細胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加。一部分糖毒性是間接由脂毒性介導(dǎo)的，兩者間存在協(xié)同促進的作用，通過共同的機制影響β細胞功能。第25頁/共66頁高血糖通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管并發(fā)癥發(fā)生AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004.細胞漿高血糖↑ROS↑PARP細胞核磷酸甘油醛脫氫酶↓GAPDHAGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑PKC激活NF-κB↑線粒體第26頁/共66頁UKPDSHbA1c1%37%14%21%糖尿病相關(guān)疾病微血管并發(fā)癥心肌梗死第27頁/共66頁總結(jié)合理控制血糖，可減少葡萄糖毒性，改善胰島細胞功能，減慢β細胞衰竭，預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。第28頁/共66頁合理控制血糖良藥

——消渴丸的中藥優(yōu)勢第二部分第29頁/共66頁消渴丸質(zhì)量保證精選原料先進工藝中藥低溫粉碎技術(shù)中藥丸劑微波干燥技術(shù)中藥丸劑薄膜包衣格列本脲加入技術(shù)包衣生產(chǎn)過程自動化控制及在線監(jiān)測技術(shù)中藥生產(chǎn)管理MES系統(tǒng)中藥檢驗管理LIMS系統(tǒng)第30頁/共66頁2023/4/16粉碎制丸干燥包衣包裝細度均勻大小均勻，表面均一、內(nèi)外均一受熱均勻、濕度均一格列本脲噴灑均勻、含量均勻自動化、高效快速干模丸均勻格列本脲含量均勻消渴丸質(zhì)量效率雙提高質(zhì)量保證—格列本脲均勻度第31頁/共66頁質(zhì)量保證—嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用高效液相色譜法對格列本脲、葛根素的含量進行測定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)將重差異限度提高為±6%對中藥成份進行性狀鑒別、以及薄層色譜鑒別企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，達到西成藥的含量標(biāo)準(zhǔn)

消渴丸中格列本脲色譜峰第32頁/共66頁西醫(yī)對糖尿病的認識糖尿病是由多種病因引起的慢性高血糖為特征的全身代謝性疾病西醫(yī)認識

一千多年前阿拉伯醫(yī)生阿維森納在《醫(yī)典》中記載了關(guān)于糖尿病的診斷和治療第33頁/共66頁中醫(yī)對糖尿病的認識

糖尿病中醫(yī)稱之為“消渴”，以多飲、多食、多尿、身體消瘦或尿有甜味為特征中醫(yī)認識在兩千多年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“消渴”的記載第34頁/共66頁消渴病與消渴丸消渴丸繼承中醫(yī)治療消渴病2000多年的歷史，明顯改善“多飲、多食、多尿、身體消瘦”的消渴病癥狀第35頁/共66頁消渴丸組方消渴丸經(jīng)典組合“非常7+1”第36頁/共66頁玉泉散消渴丸組方—中藥組方來源消渴方朱丹溪第37頁/共66頁

“文園病渴幾經(jīng)年，久旱求泉競及泉。辟谷嘗參都試過，一丸遇到不妨千”

——《喜渴病愈》謝覺哉（曾任內(nèi)務(wù)部長、最高人民法院院長、全國政協(xié)副主席）

消渴丸組方—玉泉散小故事第38頁/共66頁消渴丸組方—格列本脲的歷史1955年50年代以后1942年法國人Ｊａｍｂｏｎ發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺類藥物治療時發(fā)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在試驗一新型改良磺胺藥時，發(fā)現(xiàn)該類藥能導(dǎo)致低血糖反應(yīng)第一代及第二代磺脲類降糖藥經(jīng)研制被用于臨床，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特等

第39頁/共66頁消渴丸的方解—消渴病的病因稟賦不足飲食不節(jié)情志失調(diào)勞欲過度第40頁/共66頁消渴丸的方解—消渴病的病機肺胃腎陰虛為本燥熱為標(biāo)陰虛的癥狀形體消瘦、口燥咽干，眩暈失眠，潮熱盜汗、五心煩熱、午后顴紅、尿少色黃、大便干結(jié)、舌紅少苔、脈細數(shù)燥熱的癥狀汗出、鼻咽干燥、口渴喜飲、小便短赤、大便干燥、舌紅胎薄黃或薄白而干，脈浮數(shù)姚乃禮《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》參考中醫(yī)辨證七版教材“溫燥證”第41頁/共66頁消渴丸方解君黃芪、地黃滋腎養(yǎng)陰，益氣生津止渴臣山藥、葛根益肺脾、補肺腎、升陽生津佐天花粉、玉米須去上中焦之煩渴，利水消腫使南五味子斂肺陰固腎生津，生津安神斂汗共奏滋腎養(yǎng)陰、益氣生津之功效第42頁/共66頁消渴丸作用機制—藥效學(xué)研究消渴丸中藥與西藥合用，可增強降血糖的作用消渴丸具有調(diào)整胰島分泌功能和增加肝糖原含量的作用消渴丸具有防治糖尿病并發(fā)癥的作用消渴丸能增強體質(zhì)，迅速改善患者的臨床癥狀第43頁/共66頁消渴丸作用機制—格列本脲胰腺內(nèi)作用第44頁/共66頁消渴丸作用機制—格列本脲胰腺外作用胰腺外作用通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少

胰腺外作用增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用：10％-52％（平均29％）。第45頁/共66頁消渴丸作用機制—單藥組分研究黃芪黃芪多糖、黃芪甲甙：雙向調(diào)節(jié)糖代謝、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂、改善心肌細胞的能量代謝、活血抗凝、改善循環(huán)、免疫調(diào)節(jié)葛根葛根素：改善胰島素抵抗、改善內(nèi)皮纖溶功能，改善血液流變性；葛根醇：能降低2型糖尿病的血管并發(fā)癥發(fā)生率地黃地黃寡糖：改善胰島素抵抗、改善免疫功能、逆轉(zhuǎn)受損的糖代謝變化天花粉天花粉蛋白：可減少肥胖患者糖尿病的發(fā)病率，可以增加冠脈血流量，增加心肌收縮力參考文獻:陳雅，余汶華,黃芪及其制劑的藥理作用和臨床應(yīng)用進展,中國藥業(yè),2006,15(3):68-69盧端萍,王勇，地黃藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展，海峽藥學(xué)，2004，16（3）：23-26李枝玲,丁玉，天花粉蛋白的藥用研究概況，中國藥房，2007，18（36）：2868-2869第46頁/共66頁山藥山藥多糖：對糖尿病腸病患者血糖及胃腸激素具有調(diào)節(jié)作用五味子五味子酸：a一葡萄糖苷酶抑制劑玉米須玉米須多糖：提取液對糖尿病大鼠早期腎臟病變有改善消渴丸作用機制—單藥組分研究參考文獻：王文燕,陳建光,五味子的藥理作用及開發(fā)研究，北京大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2007，8（2）：128-129參考文獻：趙宏,謝曉玲,山藥的化學(xué)成分及藥理研究進展，今日藥學(xué)，2009，19（3）：49-52參考文獻：馬立新,吳麗平，山藥對糖尿病腸病患者血糖及胃腸激素的影響，時珍國醫(yī)國藥，2007，18（8）：1864-1865參考文獻：[1]劉娟,韓曉強,玉米須多糖治療糖尿病作用研究,時珍國醫(yī)國藥，2006，17（8）：1441-1442[2]苗明三,苗艷艷,玉米須總皂苷對病因性糖尿病模型小鼠的降糖效應(yīng)，中國臨床康復(fù)，2006，10（39）：123-125第47頁/共66頁消渴丸作用機制—中藥成分藥理研究小結(jié)

消渴丸的作用決不僅是通過降糖發(fā)揮的目前的單藥組分研究表明中藥具有以下的作用具有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用具有輔助降糖／降壓／調(diào)脂作用具有胰島素增敏作用具有葡萄糖苷酶樣作用第48頁/共66頁消渴丸作用機制—協(xié)和醫(yī)院初步試驗小結(jié)

初步研究結(jié)果顯示，消渴丸在體外細胞培養(yǎng)環(huán)境中，可以升高NO濃度，隨著濃度升高效果更明顯，而且這主要是來自消渴丸的中藥成分的作用高濃度消渴丸中藥成分粗提液對血管內(nèi)皮細胞有抑制其生長的作用第49頁/共66頁消渴丸作用機制—促進NO分泌*****P<0.05,**P<0.001*40/44協(xié)和向紅丁教授初步試驗結(jié)果第50頁/共66頁消渴丸作用機制—促進NO分泌**a：空白對照組；b：2×10－6g/ml組；c：2×10－5g/ml組；d：2×10－6g/ml組；*P<0.001協(xié)和向紅丁教授初步試驗結(jié)果第51頁/共66頁消渴丸作用機制—抑制內(nèi)皮細胞的增殖

**a:空白對照組；b：低濃度組；c：中濃度組；d：高濃度組；*P<0.05協(xié)和向紅丁教授初步試驗結(jié)果第52頁/共66頁有效降糖，安全達標(biāo)中西結(jié)合，標(biāo)本兼治效優(yōu)價廉，經(jīng)濟實惠每10丸消渴丸含格列本脲2.5mg，可以從小劑量5丸起服，根據(jù)血糖監(jiān)測情況逐丸增加用藥量與格列本脲相比，更好療效，更低不良反應(yīng)發(fā)生率延緩西藥繼發(fā)性失效，延緩心血管并發(fā)癥、明顯改善口渴、多尿、易饑及疲乏等“三多一少”癥狀年平均治療費用900元消渴丸的臨床應(yīng)用特點滴定調(diào)節(jié)，靈活應(yīng)用第53頁/共66頁消渴丸的臨床應(yīng)用特點—效優(yōu)價廉，經(jīng)濟實惠

每天服用劑量最大劑量年均花費消渴丸2-3/次

30丸600元/年格列齊特(達美康)80mgbid320mg/d1000元/年格列吡嗪(美吡達、迪沙片)5mgtid30mg/d820元/年瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5-10mgQd30mg/d1000到2000元/年格列喹酮(糖適平)30mgtid180mg/d1900元/年格列美脲(亞莫利、萬蘇平)1mgQd6mg/d1200元/年二甲雙胍(格華止、迪化糖錠、美迪康片）0.25g～0.5gtid2g/d1860元/年拜唐蘋100mgTid

3000元/年羅格列酮（文迪雅）4mgQd8mgQd4700元/年吡格列酮(艾汀、瑞彤等)15mgQd30mgQd2300元/年諾和龍1mgt.i.d

3100元/年第54頁/共66頁消渴丸的臨床應(yīng)用特點—效優(yōu)價廉，經(jīng)濟實惠與北京大學(xué)合作“消渴丸藥物經(jīng)濟學(xué)評價”已正式開始在評價消渴丸有效性和安全性的基礎(chǔ)上，國內(nèi)首次開展藥物經(jīng)濟學(xué)研究2023/4/16與北京大學(xué)劉國恩教授項目簽約第55頁/共66頁消渴丸的臨床應(yīng)用特點—適應(yīng)癥及用法

適用于氣陰兩虛型消渴?。?型糖尿?。?/p>

5丸起服，逐步加量，根據(jù)血糖的情況調(diào)整用藥量，最大用量不超過30丸/日調(diào)整方法空腹血糖4.4-7.0mmol/L者，維持劑量不變空腹血糖＞7.0mmol/L者，增加5丸空腹血糖＜4.4mmol/L者，減少5丸第56頁/共66頁消渴丸的臨床應(yīng)用特點—禁忌癥禁止加服促泌類降糖藥

孕婦、乳母、胰島素依賴型糖尿病患者、不宜服用格列本脲患者

對磺胺類藥物過敏者

伴有酮癥酸中毒、昏迷、嚴(yán)重?zé)齻?、感染、?yán)重外傷和重大手術(shù)者

肝腎功能