第六章

精神神經(jīng)疾病治療藥

PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug1根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用可分為：抗精神病藥或稱抗精神分裂癥藥，主要用于各種精神分裂癥，

抗抑郁藥，主要用于治療情緒過分低落等情感障礙性疾病。抗焦慮藥，主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠?？乖昕袼?，主要用于治療情緒過分高漲等情感障礙性疾病。2第一節(jié)經(jīng)典抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs3精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine）神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，使腦部多巴胺過量、或者是由于多巴胺受體超敏所致。藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。56多巴胺神經(jīng)還和運動功能有關(guān)，阻斷了多巴胺神經(jīng)受體，也必然損傷運動功能，出現(xiàn)運動功能障礙的錐體外系癥候群。早期藥物常有這種副作用，稱為經(jīng)典抗精神失常藥。錐體外系癥候群：急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、不停地動作；震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫、僵硬，以及意識、記憶功能的明顯損傷。7多巴胺功能：調(diào)控錐體外系運動功能：黑質(zhì)-紋狀體，DA的主要作用是調(diào)控姿勢反射和運動功能調(diào)控精神活動：中腦-皮層-邊緣葉，認知、意識、情緒、感情調(diào)控垂體激素分泌：下丘腦-漏斗柄-垂體，催乳素、黃體激素嘔吐反應(yīng)：中樞性嘔吐是延腦DA神經(jīng)元D2功能興奮的表現(xiàn)。81.吩噻嗪類吩噻嗪類化合物早在1883年已經(jīng)合成，并無抗精神病作用。是在研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪的構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)的。10為了使吩噻嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用與抗組胺作用分開，對其結(jié)構(gòu)進行了較小的改造，將主環(huán)與側(cè)鏈的兩個氮原子之間的碳鏈改為直鏈，異丙嗪抗組胺作用減弱而鎮(zhèn)靜作用加強，進一步在環(huán)上2位引入氯原子，如氯丙嗪，臨床證明為很強的抗精神病藥，從而使精神病的治療發(fā)生了根本的變化。氯丙嗪11吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪母核與側(cè)鏈上堿性氨基之間相隔3個碳原子是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征，任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致抗精神病作用的減弱或消失。氯丙嗪13吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端R1的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強。側(cè)鏈堿性基團上的哌嗪環(huán)上的羥基用長碳鏈羧酸形成脂溶性酯后得到長效的藥物。14吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其電子等排體來取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等來取代，形成各種不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。15受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊,使兩個苯環(huán)平面互相垂直。由于分子是沿N-S軸折疊，因而X-取代基也遠離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X-取代基電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度。A部位要求藥物分子結(jié)構(gòu)的堿性基團必須與受體上的窄縫相適應(yīng)。若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連，則活性明顯降低。吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象17吩噻嗪類藥物的代謝此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈N-脫甲基和側(cè)鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7-羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。氯丙嗪18氯丙嗪的代謝19鹽酸氯丙嗪的合成（掌握）21奮乃靜Perphenazine奮乃靜的分子結(jié)構(gòu)中含有吩噻嗪環(huán)，對光敏感，易被氧化，在空氣或日光中放置，會氧化逐漸變?yōu)榧t棕色。本品的水溶液中加入氧化劑濃硫酸，呈品紅色，加熱顏色變深。本品溶于稀鹽酸，加熱到80℃，加過氧化氫數(shù)滴，藥物被氧化呈深紅色，放置后，紅色漸褪去。奮乃靜具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪強6～8倍。用于慢性精神分裂癥、躁狂癥、焦慮癥及精神失常等，亦有鎮(zhèn)吐作用?？僧a(chǎn)生嚴重的錐體外系副作用。22吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性（毒副作用）過敏反應(yīng)23幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同邊者稱為Z型（順式異構(gòu)體，cis-isomer），在異邊者稱為E型（反式異構(gòu)體，trans-isomer）?；钚砸话闶琼樖酱笥诜词剑ㄈ缏绕锗鐕嶍樖阶饔眉s為反式的7倍）。2225氯普噻噸Chlorprothixene化學(xué)名為（Z）N,N-二甲基-3-(2-氯-9H-亞噻噸基-9-)-1-丙胺。氯普噻噸具有堿性，側(cè)鏈的二甲胺基能與鹽酸成鹽。氯普噻噸在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解。123926氟哌啶醇(Haloperidol)三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol)苯哌利多(Benperidol)29丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系丁酰苯結(jié)構(gòu)中的第4個碳原子上必須連有叔胺基團，這是保持其抗精神失?；钚运匦璧摹１M管丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)差別很大，但其側(cè)鏈部分仍有某些相似之處，如丁酰苯類中的Ar一C一C一C一C一N結(jié)構(gòu)就與吩噻嗪類的側(cè)鏈部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。30丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系:①所有的有效化合物在苯環(huán)的對位都為氟所取代。②酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被還原，則抗精神分裂作用減弱。③延長、縮短三個碳原子的側(cè)鏈，或引人支鏈，都會引起活性下降。④叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中，如哌啶、四氫哌啶，哌嗪，通常在環(huán)的4位上還有其它取代基。314.取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride)具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為活性異構(gòu)體。本品臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥，也有止吐作用，既無鎮(zhèn)靜副作用，又少有錐體外系副反應(yīng)，止吐，抑制胃液分泌選擇性拮抗D2、D3、D4受體，非經(jīng)典藥舒必利硫必利,新藥32舒必利（Sulpiride）化學(xué)名為N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺?；?-苯甲酰胺舒必利在氫氧化鈉中加熱，水解釋放出氨氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍。33取代苯甲酰胺類藥物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)34當將吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓類藥物。5．二苯二氮卓類

吩噻嗪二苯二氮卓類35氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平（Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）

36氯氮平（Clozapine）的特點特異性地作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，氯氮平對治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用為5-HT2A/2X拮抗劑，非經(jīng)典藥。37第二節(jié)非經(jīng)典的抗精神病藥物38氯氮平（Clozapine）化學(xué)名為8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓。又名氯扎平。39氯氮平作用于腦邊緣系的多巴胺受體，調(diào)節(jié)多巴胺與D1受體和D2受體的結(jié)合功能，本品還能與許多非多巴胺能的受體相結(jié)合。氯氮平的口服吸收迅速，幾乎100％，吸收后迅速廣泛分布到各種組織，由于其親脂性強，可通過血腦屏障。本品對精神分裂癥的各種癥狀都有較好的療效，是廣譜的抗精神病藥，尤其是適用于難治療的精神分裂癥。有嚴重的副作用，主要是粒細胞減少癥，但錐體外系副作用低。長期用藥會有成癮性。40第三節(jié)抗抑郁藥(Antidepressants)15-34歲死亡首位中國每年28萬自殺死亡200萬自殺未遂412010年9月21日浙江高院副院長童兆洪自縊身亡事件童兆洪遺書齊院長：我得抑郁癥數(shù)月，實在不堪忍受，難受至極，失去信心，特別是不能工作了，真遺憾添亂了，謝謝您的關(guān)心。我妻子和兒子都是很好很好的好人，我的行為使他們不幸，希在可能情況下予以幫助。我騙妻子到外散步走出來，我想工作我真想去辦公室辦公。希望大家都要保重身體！42抑郁癥病因復(fù)雜，其中一種機制認為與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)。單胺類是機體內(nèi)最重要的和最普遍存在的神經(jīng)遞質(zhì)之一。它們廣泛分布人體大腦和內(nèi)臟。有去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺。43抗抑郁藥和抗躁狂藥是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)去甲腎上腺素的過少或過多以及提高5-羥色胺的含量達到治療效果。缺乏正常的5-羥色胺和去甲腎上腺素可致精神失常。去甲腎上腺素功能亢進表現(xiàn)為躁狂癥，低下時表現(xiàn)為抑郁癥。44抗抑郁藥1.單胺氧化酶抑制劑2．5-羥色胺重攝入抑制劑3．去甲腎上腺素重攝入抑制劑4.α2腎上腺素受體阻斷劑451.單胺氧化酶抑制劑用異煙肼(Isoniazid)治療結(jié)核病,發(fā)現(xiàn)許多結(jié)核病患者意外地產(chǎn)生情緒提高的副反應(yīng),并能逐漸達到擬精神病狀態(tài)。后來發(fā)現(xiàn)異丙煙肼為強的單胺氧化酶抑制劑。因此異丙煙肼及其它肼類化合物臨床用作抗抑郁藥。這是通過臨床觀察副反應(yīng)而發(fā)現(xiàn)的新藥。4647單胺氧化酶抑制劑腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型，即單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A選擇性使5-HT和去甲腎上腺素代謝脫胺，故認為MAO-A應(yīng)是抗抑郁藥的主要靶酶。

48單胺氧化酶A抑制劑49嗎氯貝胺（Moclobemide）化學(xué)名為4-氯-N-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕苯甲酰胺。嗎氯貝胺是特異性單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制劑。臨床用于治療精神抑郁癥。50嗎氯貝胺的合成51攝入抑制劑抑制神經(jīng)元對5-羥色胺的攝入，延長5-羥色胺在突觸作用部位的作用時間，增強5-羥色胺引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性。選擇性5-羥色胺攝入抑制劑，如氟西汀及其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀，帕羅西汀，舍曲林，氯伏沙明，氟伏沙明都強烈抑制5-羥色胺的再攝入，而對中樞的去甲腎上腺素和多巴胺的攝取無影響。2．5-羥色胺重攝入抑制劑

525-羥色胺攝入抑制劑氟西汀R=CH3氯伏沙明X=Cl去甲氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3

535-羥色胺攝入抑制劑帕羅西汀舍他林54萬拉法新(Venlafaxine)具有抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝入的作用，作用機制類似于三環(huán)類化合物和選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑的。555-羥色胺攝入抑制劑56帕羅西汀（Paroxetine）化學(xué)名為(3S-反式)-3-[(1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶帕羅西汀有兩個手性碳，其合成方法涉及到不對稱合成形成手性碳?，F(xiàn)有的路線[11]是首個不對稱催化合成帕羅西汀的方法，路線簡潔，收率高。[11]JohnsonTA,etal.J.Am.Chem.Soc.,2001,123(5):1004.

57帕羅西汀的合成(了解)58丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipramine)

氯米帕明

(Clomipramine)

安全可靠，起效迅速3．去甲腎上腺素攝入抑制劑59二苯并環(huán)庚三烯類

普羅替林（Protripty-line）對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用，強于阿米替林。60

普羅替林(Protriptyline)

阿米替林

(Amitrityline)

6162鹽酸阿米替林（AmitriptylineHydrochloride）化學(xué)名為N，N-二甲基-3-（10,11二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基）-1-丙胺鹽酸鹽。阿米替林是無色油狀物，其鹽酸為無色結(jié)晶，mp.196～197℃。易溶于水、氯仿、醇類。味苦，有燒灼感，隨后有麻木感。63阿米替林的代謝途徑

阿米替林644.α2腎上腺素受體阻斷劑α2腎上腺素受體阻斷劑是近年發(fā)展的新型抗抑郁藥，又稱去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSAs）。是通過阻斷α2腎上腺素受體起作用，使兩個遞質(zhì)的濃度升高，其作用機制不同于其它抗抑郁藥的作用機制。以前的抗抑郁藥均是再攝取的阻斷，而NaSSA不是再攝取的阻斷，它具有促進NA和5-HT釋放的雙重作用，因而是具有嶄新藥理學(xué)特性的藥物。65米氮平