ILC相關(guān)信號(hào)通路與疾病的研究進(jìn)展摘要：ILC(innatelymphoidcells)，是近年來新(ILCP)ILCILC細(xì)胞能夠通過與周圍環(huán)境中的神經(jīng)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、適應(yīng)性ILC細(xì)胞的分類、相關(guān)信號(hào)通路等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述關(guān)鍵詞：ILC細(xì)胞，信號(hào)通路，疾病，研究進(jìn)展1、前言ILC細(xì)胞即固有淋巴樣細(xì)胞(innatelymphoidcell)，是近年來新發(fā)現(xiàn)及定義的一類參與固有免疫的淋巴細(xì)胞，其中早年發(fā)現(xiàn)的自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercellNK)和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(lymphoid-tissue-inducer1975細(xì)1992年，其對(duì)淋巴器官的發(fā)育非常關(guān)鍵[4]．在2008年和2009年12個(gè)課題組先后發(fā)現(xiàn)了一大類不同于T、B即稱為固有淋巴樣細(xì)胞(ILC)[5]，由此開啟了ILCILC細(xì)胞的分類、發(fā)育分化、免疫調(diào)節(jié)作用、生物學(xué)功能等方面有了更全面的認(rèn)識(shí)。本文擬就ILC細(xì)胞的分類、相關(guān)信號(hào)通路及其相關(guān)疾病等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述2、ILC的分類ILC不依賴于RAG(recombinationactivatinggene)的抗原受體重排過程，也不表2α(CD25)7α(CD127)[6ILC細(xì)胞在表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子、接受的細(xì)胞因子刺激、分泌的細(xì)胞因子、參與的生物學(xué)過程方面與TT細(xì)胞的分類方法將其分為ILC123和ILCregILC1中的NKTILCILCregTreg與不同的生理和病理過程。ILC1NKNK細(xì)胞是第一類ILCNK細(xì)胞可以通過CD3-CD56+(或者NKp46+NKCD3-NK1.1+(CD49b+或者NKp46+)來鑒定[7]。NKILC1ILC3T-bet[8]．NKCD127，NKNCD127對(duì)ILC1NKNKCD127GATA-3，IFN-α[9]ILC1和NK胞具有很多相似之處，例如，ILC1和NK細(xì)胞均表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子、能夠在IL-12和IL-18的刺激下分泌TNF和IFN-α、能夠參與抗胞內(nèi)細(xì)菌感染的過程N(yùn)KILC12個(gè)類群細(xì)胞的方法[9]，今后還需要結(jié)合更全面的研究手段對(duì)這兩類細(xì)胞進(jìn)行鑒定ILC2ILC2最早發(fā)現(xiàn)于2001、2002年，研究者發(fā)現(xiàn)，用IL-25刺激Rag2-/-小鼠，小鼠體內(nèi)仍能產(chǎn)生IL-5和IL-13[10]，并且隨后的研究證明這群細(xì)胞對(duì)于抵抗巴西鉤蟲(Nippostrongylusbrasiliensis)的感染非常重要[11]，這表明體內(nèi)存在能夠參與Th2型免疫反應(yīng)的固有免疫細(xì)胞。ILC2與Th2細(xì)胞具有很多相似之處，它們都能夠在IL-33、IL-25、TSLP的刺激下分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等Th2型細(xì)胞因子，主要參與抗寄生蟲感染，也與過敏反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)[12]LTi及ILC3細(xì)胞LTi細(xì)胞是ILC3的原型細(xì)胞，最初發(fā)現(xiàn)于胚胎和新生小鼠的淋巴結(jié)中，能夠通CD3-CD4+來區(qū)分[4,13]。LTi細(xì)胞表達(dá)LTβ、IL-2Rγ、RORγt，其對(duì)胚胎時(shí)期淋巴器官的發(fā)生以及出生后淋巴組織的正常形成非常重要。此外，LTi細(xì)胞還能夠產(chǎn)生IL-17A和IL-22，在腸道免疫中也發(fā)揮著作用。ILC32008、2009年，有三個(gè)課題組先后在腸道中發(fā)現(xiàn)了一群NKp46NK細(xì)胞的新的細(xì)胞類型[14-16]．這一類群的細(xì)胞依RORγtIFN-γTNF，但是能夠IL-22NCR+ILC3．此外在對(duì)結(jié)腸炎的研究中，有研NKp46IL-22，還能夠IFN-γIL-17ANCR-ILC3[16]ILCreg在正常的生理情況下生物體處于穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)的各個(gè)細(xì)胞之間通過相互制衡維持平衡以保證生命活動(dòng)的正常進(jìn)行．在T細(xì)胞中存在著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其能夠發(fā)揮免疫抑制的作用，以平衡其他T2017年，范祖森課題組[17]Lin-CD45+CD127+IL-10+ILC細(xì)ILC(regulatoryinnatelymphoidILCreg細(xì)CD127、、CD132、Sca-1ILC特征性的基因以及ID2ID3SOX4、FoxP3等其他類型ILCTreg特異性的轉(zhuǎn)錄因子。ILCregIL-10ILC1ILC3的活化，進(jìn)而抑制這兩TGF-βR(typeⅠTGF-βreceptor)TGF-βRⅡ(typereceptor)維持其自身的增殖，促使其更好地發(fā)揮腸道保護(hù)的作用。RNA-seqdropletbasedscRNA-seq等新技術(shù)的開ILC的認(rèn)識(shí)也更加的完整和全面，通過對(duì)這些大規(guī)模數(shù)據(jù)ILC調(diào)節(jié)作用．3、ILC相關(guān)信號(hào)通路3.1ILC細(xì)胞與JAK/STAT信號(hào)通路JAK-STAT導(dǎo)途徑的聯(lián)系仍有待深入研究。[18]JAKSH2ILCILCs這決定了它們對(duì)細(xì)胞因子的快速反應(yīng)和激活信號(hào)依賴性轉(zhuǎn)錄因子的特定模式的ILC[19]50JAK/STATJAK/STATILCIL-4ILC2STAT6ILC2JAK(ILCs)的信息仍然NKJAKILC1JAKJAKILC1Bcl2JAK/STATILCJAK/STAT20,21]。stat5ILC2sIL-7、IL-2、TSLPIL-9ILC2sIL-9，并且該細(xì)胞因子的自分泌作用已經(jīng)被報(bào)道[22]ILC2sstat6IL-4/132[23,24]ILCLIGHT-HVEM固有淋巴樣細(xì)胞是黏膜屏障早期感染的重要調(diào)節(jié)因子，ILCs根據(jù)表達(dá)譜分為三組，由細(xì)胞因子和神經(jīng)肽激活。然而，ILCs是否能通過整合其他信號(hào)來提供保護(hù)仍是未知的。SeoifngILC3對(duì)于宿主抵抗小腸HVEMILC3LIGHTIFN-g[25]。ILC3(HVEM)，作為腫瘤壞死因子(TNFHVEMILCs-g(IFN-gIL-3IFN-gIFN-gILC3ILCsTNFLIGHT，可作為誘導(dǎo)ILCsHVEMLIGHTHVEMILC3IFN-gILCDR3DR3DR3TregsGVHDCD8T，DR3TNF樣配體1A(TL1A)和死亡受體3(DR3)是參與炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制的配3(ILC3s)DR3然而，TL1A/DR3IBDp38MAPKDR3ILC3sGM-CSFGM-CSFCD11b+CD11c+ILC3sIL-23GM-CSFIL-23dr3ILC3IL-23GM-CSFILC3sDR3TL1ADSSd40dr3ILC3s。研究還發(fā)現(xiàn)α-DR3ILC3，α-DR3GM-CSFILC3IL-23α-DR3ILC3sα-DR3IL-23（GM-CSF），p38，α-DR3GM-CSFILC3-dependentDR3-FCα-CD40[26]。ILCNF-kB/AP-1固有淋巴細(xì)胞(ILCs)是廣泛分布于全身的組織內(nèi)免疫細(xì)胞，在過去的十年ILCTTILC1ILC2ILC3Th1Th2Th17，ILCregTregNKCD8+T[27]ThILCSTATTCR:NF-kBNFATILCsTCRTTCR[27]。IL-33IL-25ILC2NFkBAP-1。然而，必須注意的是，這些受體在ILC2s對(duì)表達(dá)水平在組織之間有所不同。例如，IL-33IL-25ILC2s[28]NF-kBAP-1ILC2TL1A(DR3)、IL-18GITRL(及其受體GITR)[29]ILCNFAT/AP-1ILC2sNFATAP-1ILC2s炎癥反應(yīng)高度敏感[30CYSLTR1NFAT[31,32]。小腸的ILC2sILC2sTh2PGD2作為一種趨化劑特別有效，但也與NFAT[33,34]NFATILC2s[35]3、展望經(jīng)過近10年科學(xué)家們對(duì)ILC細(xì)胞的研究，目前我們對(duì)ILC的分類、細(xì)提供新的靶點(diǎn)和策略。但是由于研究時(shí)間較短，目前ILC細(xì)胞領(lǐng)域還有許多問題亟待解決，主要集中在以下幾個(gè)方面：目前已知的ILC類群分為4大類，ILC1ILC2、ILC3、ILCreg，但是根能夠分成15類ILCILCILC目前我們關(guān)于ILC細(xì)胞的很多認(rèn)識(shí)都來源于對(duì)小鼠模型的研究，但是對(duì)于ILCILCILC細(xì)胞的研究能夠?yàn)槲覀兲峁└鼮橹苯拥挠嘘P(guān)治療的新靶點(diǎn)和治療手段．關(guān)于ILC細(xì)胞是否能夠循環(huán):以及組織中定居的ILC細(xì)胞來源于外周循環(huán)的ILC前體還是外周組織定居的前體細(xì)胞，還是來源于ILC細(xì)胞自我更新是一直以來ILC領(lǐng)域沒有解決的問題.目前的研究顯示ILC細(xì)胞在人體中處于冗余的狀態(tài)，ILC細(xì)胞的缺失并不ILCILCILC細(xì)胞自身細(xì)胞特征T方面有很多相似之處，ILC細(xì)胞既能夠發(fā)揮抗感染作用，同時(shí)還有促進(jìn)炎癥作ILCILCILC細(xì)胞特異性的標(biāo)志，并以這些特異性的標(biāo)志為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到治療疾病的目的總體而言，過去10年的研究讓我們開啟了固有免疫的一個(gè)新的領(lǐng)域，我們對(duì)ILC細(xì)胞有了一定的了解，期待未來ILC細(xì)胞研究領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)，期待ILC細(xì)胞更快地更有效地應(yīng)用于臨床疾病的治療參考文獻(xiàn)Vivier,E.,etal., 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