腸癌講稿的學(xué)習(xí)資料第1頁/共65頁主要內(nèi)容概述西醫(yī)治療進(jìn)展中醫(yī)治療現(xiàn)狀123第2頁/共65頁概述第3頁/共65頁結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：全球發(fā)病率在全身腫瘤中位列第三，死亡率在全身腫瘤中位列第四；全球每年約1,000,000新發(fā)病例，529,000死亡病例。第4頁/共65頁結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：中國在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全身腫瘤中位列第五；《2015年中國腫瘤登記年報(bào)》：全國惡性腫瘤發(fā)病率前五位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌。第5頁/共65頁TNM分期與Dukes分期對(duì)應(yīng)關(guān)系第6頁/共65頁TNM分期與大腸癌存活率的關(guān)系

VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(suppl2):ii29-30第7頁/共65頁西醫(yī)治療第8頁/共65頁結(jié)直腸癌治療向規(guī)范化多學(xué)科綜合治療方向發(fā)展第9頁/共65頁第10頁/共65頁手術(shù)治療第11頁/共65頁

外科手術(shù)治療仍是結(jié)直腸癌的中心和重點(diǎn)。近些年，在外科領(lǐng)域也不斷出現(xiàn)一些新概念（直腸癌全系膜切除術(shù)TME、全結(jié)腸系膜切除術(shù)CME）、新技術(shù)（超聲刀、吻合器等）、新方法（腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡切除）、新認(rèn)識(shí)（肝、肺轉(zhuǎn)移切除的再認(rèn)識(shí)），增加了手術(shù)的安全性、改善了患者的生活質(zhì)量，但是僅憑外科治療很難進(jìn)一步改善患者的生存，生存率的改善有賴于新輔助、輔助治療的綜合治療。手術(shù)治療第12頁/共65頁結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移概述

50%的CRC患者可在病程中發(fā)生同時(shí)或異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移死亡的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，2/3與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766第13頁/共65頁防治CRC肝轉(zhuǎn)移成為改善CRC患者預(yù)后的關(guān)鍵！第14頁/共65頁

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展第15頁/共65頁結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展CRC肝轉(zhuǎn)移患者:

平均自然存活時(shí)間：6-12月

單純化療：12-24月R0切除：5年存活率35-58%10年存活率22-23%

R1切除：5年存活率仍有20%根治性手術(shù)切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是目前CRC患者獲得長期存活甚至治愈的最佳方法第16頁/共65頁新輔助治療第17頁/共65頁不推薦結(jié)腸癌患者術(shù)前行新輔助治療第18頁/共65頁

直腸癌新輔助治療除T1~2N0M0患者和不適宜手術(shù)患者，均推薦進(jìn)行術(shù)前同步放化療。第19頁/共65頁2015年荷蘭，Meta分析：只有上段直腸癌能從輔助化療中獲益，中下段直腸癌新輔助放化療術(shù)后均不能從輔助化療中獲益。NCCN指南對(duì)Ⅱ、Ⅲ期直腸癌均推薦進(jìn)行術(shù)前5-FU為基礎(chǔ)的新輔助放化療后再手術(shù)，并推薦術(shù)后進(jìn)行輔助化療。圍手術(shù)期共6個(gè)月的化療。未做新輔助治療，Ⅱ期以上，推薦術(shù)后“三明治式”的輔助放化療。Ⅱa期可考慮單純輔助化療。第20頁/共65頁

直腸癌新輔助治療原則T3和/或N+的可切除直腸癌患者，推薦術(shù)前新輔助化放療。T4或局部晚期不可切除的直腸癌患者必須行新輔助放化療。治療后必須重新評(píng)價(jià)，并考慮是否可行手術(shù)。第21頁/共65頁

同步放化療具有協(xié)同作用放療可以增強(qiáng)腫瘤組織中TP酶的表達(dá)，而TP酶與氟尿嘧啶類化療藥物的敏感性呈正相關(guān)。

第22頁/共65頁輔助化療第23頁/共65頁

結(jié)直腸癌輔助化療的發(fā)展第24頁/共65頁

輔助化療減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可轉(zhuǎn)化為生存獲益Sargent,etal.JClinOncol.2009;27(6):872-7.輔助治療可以使結(jié)直腸癌患者獲益，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長無病生存期和總生存期。第25頁/共65頁Ⅰ期：單純手術(shù)的5年生存率達(dá)93.2％，不推薦輔助化療Ⅲ期：輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥Ⅱ期：整體獲益3－6％（3－5％）。僅對(duì)高危Ⅱ期考慮進(jìn)行輔助化療（高危Ⅱ期患者5年生存率甚至低于Ⅲa期患者）方案：FOLFOX，XELOX，F(xiàn)LOX。不能使用奧沙利鉑的可選用卡培他濱或5FU/LV老年患者：5FU/LV輔助化療帶來了生存獲益，未能從奧沙利鉑的輔助化療中獲益第26頁/共65頁Ⅱ期結(jié)腸癌，推薦檢測(cè)MMR狀態(tài)及MSI。Ⅱ期結(jié)腸癌患者中，MMR蛋白表達(dá)缺失或MSI-H是預(yù)后良好的標(biāo)志，不會(huì)從5-Fu輔助治療中獲益。（Ⅲ期不明顯，Ⅳ期更差）第27頁/共65頁DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因突變可修飾會(huì)導(dǎo)致MMR蛋白缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。MSI是MMR缺失的結(jié)果。具有MMR缺失（dMMR）的患者，生物學(xué)上與MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）屬于同一類群體。Ⅱ期結(jié)腸癌，從預(yù)后的角度出發(fā)，要考慮MMR和臨床高危因素，從療效預(yù)測(cè)角度出發(fā)，則只有MMR可提供參考。鑒于此，對(duì)dMMR者，一般不主張行輔助化療。dMMR且伴臨床高危因素，以T4b為主要參考依據(jù)，推薦化療，除此之外的臨床高危因素，在治療決策時(shí)要讓位于dMMR。（dMMR對(duì)5-FU耐藥）分期、臨床病理高危因素和MMR是決策時(shí)需要考慮的最重要因素。第28頁/共65頁不適合應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的方案4/24/2023伊立替康分子靶向藥物無論是西妥昔單抗，貝伐單抗Ｓ-1單藥方案

JCOG0910研究：不能證明Ｓ-1=卡培他濱FLOX：不推薦中國患者輔助化療采用FLOX（不主張推注5FU）第29頁/共65頁結(jié)腸癌輔助化療時(shí)機(jī)的選擇研究結(jié)果表明，輔助化療每延遲4周，總生存降低14％提示一旦患者身體狀態(tài)評(píng)分能夠耐受化療，術(shù)后輔助化療應(yīng)該盡早開始目前推薦的輔助化療標(biāo)準(zhǔn)療程為6個(gè)月第30頁/共65頁結(jié)腸癌輔助化療進(jìn)一步探索4/24/2023SCOT:縮短療程的輔助化療，比如3個(gè)月，觀察3年DFSOPTICAL：FOLFOX或XELOX方案圍手術(shù)期化療對(duì)比術(shù)后輔助化療能否改善患者的DFS第31頁/共65頁晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療（化療、靶向、免疫、維持）第32頁/共65頁mCRC患者總體生存率不斷提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療:Ⅲ期臨床試驗(yàn)—總體生存率第33頁/共65頁晚期結(jié)直腸癌治療藥物選擇的問題第34頁/共65頁化

療

共

識(shí)4/24/2023奧沙利鉑、伊立替康及5FU類細(xì)胞毒藥物仍然是晚期結(jié)直腸癌化療的基礎(chǔ)一線化療：xelox、folfox、folfiri方案均為等效中位生存期20個(gè)月第35頁/共65頁EGFR單克隆抗體CRYSTAL研究.

OPUS研究：約60％的結(jié)直腸癌患者為KRAS野生型只有Ｋ-ras野生型患者才能從西妥昔單抗聯(lián)合治療中獲益全RAS基因檢測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌治療EGFR單克隆抗體的選擇至關(guān)重要第36頁/共65頁抗血管生成4/24/2023以VEGF為靶點(diǎn)的單克隆抗體：貝伐珠單抗，VEGFR融合蛋白阿柏西普（Ａflibercep），多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑瑞戈菲尼（Ｒegorafenib）

AVF2107研究和TML研究：化療＋貝伐珠單抗均獲益（一線、二線）VELOUR研究：FOLFIRI＋－阿柏西普二線治療mCRC，OS，PFS獲益CONCUR研究：亞洲，25家，204例，二線治療后進(jìn)展，隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照，最佳支持治療＋－瑞戈菲尼，OS延長2.5個(gè)月（HR=0.55,P=0.0002）第37頁/共65頁抗EGFR與抗VEGF的選擇4/24/2023FIRE－3研究（首項(xiàng)頭對(duì)頭比較）：西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案，一線治療KRAS基因野生型mCRC，隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究，592例，ORR沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在RAS野生型患者中，西妥昔單抗比貝伐珠單抗組的中位OS顯著延長7.5個(gè)月CALGB/SWOG80405研究：化療＋西妥昔單抗VS化療＋貝伐珠單抗，一線，KRAS基因野生型mCRC，III期臨床研究，1137例，貝伐珠單抗和西妥昔單抗療效相同：ＯＳ分別為29.0和29.9個(gè)月．（HR=0.925,P=0.34）第38頁/共65頁原發(fā)腫瘤部位與靶向通路的選擇4/24/2023FIRE-3研究亞組分析，CALGB80405研究的回顧性研究：RAS野生型左.右半結(jié)腸癌患者選擇貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療存在預(yù)后差異FIRE-3：PFS和OS，西妥昔單抗左半結(jié)腸明顯延長，OS延長10.7個(gè)月．貝伐珠單抗右半結(jié)腸明顯延長，OS：22.7VS16.1個(gè)月CALGB80405：生存獲益，KRAS野生型，左半結(jié)腸癌患者，西妥昔單抗優(yōu)于貝伐珠單抗（36個(gè)月與31.4個(gè)月）；右半結(jié)腸癌患者，貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗（24.2與16.7個(gè)月）第39頁/共65頁免疫治療的選擇4/24/2023免疫治療被認(rèn)為是21世紀(jì)極有可能攻克腫瘤的重要治療手段之一LBA100研究:MMR（錯(cuò)配修復(fù)）基因狀態(tài)指導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在癌癥中的價(jià)值．結(jié)果表明：MMR狀態(tài)是抗PD-1治療較好的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，為結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療提供了新的靶點(diǎn)，是晚期結(jié)直腸癌治療的又一大進(jìn)步第40頁/共65頁結(jié)直腸癌免疫分期TNM分期似乎并不是一個(gè)理想的治療評(píng)估及預(yù)后判斷指標(biāo)。近年來腫瘤免疫分期以機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)為依據(jù)來判斷腫瘤演變趨勢(shì)，成為研究的熱點(diǎn)。免疫分期對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的生存具有明顯的優(yōu)勢(shì)。Galon等將不同腫瘤組織區(qū)域的CD3、CD8陽性細(xì)胞密度作為評(píng)分依據(jù)，分成5個(gè)分期（0－4分）。其中0分患者在CT、IM區(qū)域中CD3、CD8細(xì)胞均為低密度，4分患者在CT、IM區(qū)域中CD3、CD8細(xì)胞均為高密度。

Galon等證實(shí)結(jié)直腸癌患者生存預(yù)后與CT、IM內(nèi)的CD3、CD8細(xì)胞的密度呈正相關(guān)。低免疫評(píng)分的病人可能從輔助治療中獲益。（結(jié)合兩個(gè)分期系統(tǒng)篩選相應(yīng)的人群進(jìn)行更加合理的個(gè)體化治療具有潛在的應(yīng)用前景）第41頁/共65頁免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)irRC細(xì)胞毒藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RECIST、WHO。2013年專家在RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出irRC標(biāo)準(zhǔn)用于腫瘤免疫治療的反應(yīng)評(píng)估。irRC標(biāo)準(zhǔn)：將新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷，再對(duì)比每次總腫瘤負(fù)荷進(jìn)行療效評(píng)估臨床醫(yī)生需要結(jié)合患者是否在治療期間出現(xiàn)癥狀改善、體力狀態(tài)改善等征象綜合分析來判斷免疫治療是否患者獲益其他量化指標(biāo)，如檢測(cè)CT上腫瘤密度減低程度分子影像技術(shù)，檢測(cè)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，全面的、無創(chuàng)的免疫反應(yīng)評(píng)估，如探針第42頁/共65頁預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)阻滯療效的標(biāo)志物腫瘤微環(huán)境內(nèi)淋巴浸潤微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI：MSI-H患者接受抗PD-1治療基因突變的總負(fù)荷：有更高突變負(fù)荷的腫瘤對(duì)抗PD-1可能更敏感。腫瘤微環(huán)境內(nèi)PD-L1表達(dá)水平（PD-1似乎沒有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值）第43頁/共65頁mCRC免疫治療進(jìn)展主動(dòng)免疫治療：非特異性、特異性被動(dòng)免疫治療：過繼細(xì)胞免疫療法ACT：ACT療法尚未能證明在結(jié)直腸癌患者治療上安全性和有效性。（TIL、CTL、TCR-T、CAR-T、LAK、CIK、DC-CIK等）曹雪濤教授，DC-CIK聯(lián)合化療，IIb/III期全國多中心臨床研究正在進(jìn)行：緩解率45.07%，單純化療組25.35%。免疫檢查點(diǎn)阻滯劑CPI：T細(xì)胞表面抑制T細(xì)胞活化的受體，如CTLA-4、PD-1等，稱為免疫檢查點(diǎn)

近年來，抗免疫檢查點(diǎn)受體如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡（PD-1）的治療展示非常顯著的臨床治療效果第44頁/共65頁免疫檢查點(diǎn)阻滯CPI

抗PD-1：Nivolumab、Pembrolizumab

抗PD-L1:Atezolizumab

抗MEK：cobimetinib

抗CTLA-4：Ipilimumab、TremelimumabNivolumab:1個(gè)CRC達(dá)到CR，并3年無復(fù)發(fā)，患者M(jìn)SI-HPembrolizumab:II期臨床，dMMR：ORR40%，疾病緩解率78%。pMMR：ORR0%，疾病緩解率11%。表明：dMMR的CRC對(duì)抗PD-1和抗PD-L1治療有獨(dú)特的治療反應(yīng)第45頁/共65頁P(yáng)D-L1治療在MMR缺陷的結(jié)直腸癌得到良好的療效

同時(shí)，考慮到MMR缺陷在II/III期結(jié)直腸癌的發(fā)生率為10－15%，IV期少于5%，抗PD-1藥物單獨(dú)使用與結(jié)直腸癌的臨床價(jià)值略顯不足MSI亞群結(jié)直腸癌患者可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的合適候選人群PD－L1的表達(dá)和dMMR腫瘤是目前預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效與否的非常有前景的標(biāo)志物第46頁/共65頁轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療4/24/2023mCRC治療模式：持續(xù)治療.維持治療.間歇治療與持續(xù)治療相比－－療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)減少OPTIMOX-1研究：mFOLFOX7化療后5-FU/LV維持治療VS

FOLFOX4持續(xù)化療，結(jié)果療效一致，維持治療組3級(jí)以上神經(jīng)毒性明顯減輕與間歇治療相比－－維持治療優(yōu)于間歇治療CAIRO3研究：CAPOX聯(lián)合貝伐單抗6周期后SD以上，維持治療（卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗）較間歇治療組顯著延長PFS2(11.7月與8.5月)第47頁/共65頁維持治療的方案選擇4/24/2023標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向治療，維持治療多推薦低毒性的化療聯(lián)合靶向藥物，其中貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱證據(jù)最為明確STOP／GO研究：BEV+XELOX持續(xù)治療至疾病進(jìn)展VSBEV+XELOX治療6周期后，BEV＋卡培他濱維持治療至疾病進(jìn)展．結(jié)果mPFS分別為8.3月和11.0月一線僅用化療而未聯(lián)合靶向治療者，可單用化療藥物的維持治療――5-FU/LV；卡培他濱如患者不能耐受化療毒性，也可單用靶向藥物維持治療――貝伐單抗、西妥昔單抗（少）第48頁/共65頁維持治療存在的問題維持治療能延長mCRC的TFS或PFS，但對(duì)OS的作用仍不明確并非所有mCRC患者都需要維持治療，不同維持治療策略的獲益人群并不一致．如基線血小板升高患者可能更需要維持治療．RAS/RAF突變患者可能需要更積極的聯(lián)合方案維持治療聯(lián)合或更換新藥的維持策略有可能進(jìn)一步提高療效第49頁/共65頁

中醫(yī)治療第50頁/共65頁

中醫(yī)藥治療可貫穿結(jié)直腸癌的整個(gè)病程第51頁/共65頁中醫(yī)湯劑

脾虛血虧，瘀毒內(nèi)結(jié)證治法：健脾養(yǎng)血，化瘀解毒方選：四君子湯加減藥物：黨參15g，白術(shù)10g，茯苓15g，黃芪20g，法夏9g，靈芝10g，薏苡仁30g，雞血藤20g，莪術(shù)10g，甘草6g，半枝蓮30g，菝葜30g，白花蛇舌草30g。辨證論治第52頁/共65頁濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀毒內(nèi)結(jié)證治法：清熱祛濕，化瘀解毒方選：白頭翁湯加減藥物：白頭翁15g，黃柏10g，黃連5g，秦皮15g，廣木香10g，厚樸10g，蒼術(shù)10g，赤芍12g，槐花10g，甘草5g，敗醬草30g，生薏苡仁30g，白花蛇舌草30g。辨證論治中醫(yī)湯劑

第53頁/共65頁脾胃虛寒，瘀毒內(nèi)結(jié)證治法：溫陽健脾，化瘀解毒方選：黃土湯加減藥物：伏龍肝（先煎取汁）30g，熟地10g，白術(shù)10g，制附片10g，黃芩10g，阿膠（烊化）12g，陳皮10g，甘草5g，蚤休20g，蛇舌草30g，夏枯草15g。辨證論治中醫(yī)湯劑

第54頁/共65頁脾虛下陷，瘀毒內(nèi)結(jié)證治法：益氣健脾，化瘀解毒方選：補(bǔ)中益氣湯加減藥物：炙黃芪30g，黨參15g，白術(shù)12g，陳皮10g，炙升麻10g，炙柴胡10g，當(dāng)歸10g，炙甘草5g，淮山藥20g，枳殼10g，葛根30g，蚤休20g，白花蛇舌草20g。辨證論治中醫(yī)湯劑

第55頁/共65頁手術(shù)后治療（1個(gè)月）治法：健脾和胃，補(bǔ)益氣血方選：八珍湯加減藥物：白參（蒸兌）10g，黃芪20g，白術(shù)10g，茯苓15g，枳殼10g，厚樸10g，廣木香10g，砂仁6g，炒山楂10g，當(dāng)歸10g，雞血藤20g，枸杞10g，石見穿20g，甘草5g。中醫(yī)湯劑

第56頁/共65頁化療期間治療治法：健脾益腎方選：脾腎方加減藥物：黃芪20g，黨參20g，白術(shù)15g，茯苓15g，砂仁10g，陳皮12g，法夏9g，淮山藥20g，炒麥芽15g，炒谷芽15g，女貞子12g，旱蓮草12g，菟絲子10g，枸杞10g，雞血藤20g，白花蛇舌草20g，甘草5g。中醫(yī)湯劑

第57頁/共65頁放療期間治療治法：益氣養(yǎng)陰方選：四君子湯合沙參麥冬湯藥物：黃芪30g，太子參15g，茯苓12g，淮山15g，甘草3g，麥冬10g，沙參10g，丹參20g，枳殼10g，白花蛇舌草15g。