傳染病數(shù)學(xué)模型應(yīng)用中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心汪寧1傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第1頁概述

20世紀(jì)以來，傳染病防制工作取得重大進(jìn)展，但了解和控制傳染病傳輸仍是公共衛(wèi)生主要問題。當(dāng)前，傳染病研究面臨挑戰(zhàn)包含：（1）怎樣評(píng)定傳染病在人群中流行；（2）怎樣了解疾病感染和傳輸機(jī)制；（3）怎樣評(píng)價(jià)干預(yù)辦法效果。利用數(shù)學(xué)模型方法，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)傳染病流行動(dòng)態(tài)有利于衛(wèi)生保健部門提前作出正確決議，合理分配資源，有效地預(yù)防和控制疾病傳輸，同時(shí)也能夠警示某傳染病嚴(yán)重程度，引發(fā)公眾對(duì)疾病危險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)。2傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第2頁一、流行動(dòng)態(tài)預(yù)計(jì)和預(yù)測(cè):反向計(jì)算法

反向計(jì)算法（back-calculation）是一個(gè)利用某傳染病感染與發(fā)病間潛伏期信息、經(jīng)過觀察得到疾病發(fā)病率、預(yù)計(jì)繼往感染率方法。理論上它能夠用于任何傳染病，但最早由Brookmeyer和Gail提出用于AIDS流行病學(xué)研究，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于此領(lǐng)域。3傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第3頁其基本思想是利用由t時(shí)刻期望累積病例數(shù)A(t)、s時(shí)刻感染率g(s)和潛伏期分布函數(shù)F(t)組成卷積方程，即假如病例數(shù)A(t)已知（可從疾病匯報(bào)取得），且潛伏期分布F(t)可經(jīng)流行病學(xué)研究預(yù)計(jì)而得，那么，經(jīng)過對(duì)方程(1)反卷積可預(yù)計(jì)感染率g(s)；假如已知感染率g(s)和潛伏期分布F(t)，那么病例數(shù)A(t)可用卷積方程(1)預(yù)計(jì)或預(yù)測(cè)。參數(shù)：每年AIDS匯報(bào)人數(shù)或AIDS死亡匯報(bào)人數(shù)；每年HIV感染到AIDS或AIDS死亡潛伏期。4傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第4頁反向計(jì)算法中有許多不確定性起源：首先是潛伏期分布中不確定性，潛伏期分布預(yù)計(jì)受流行病學(xué)研究中誤差和不確定性影響，慣用靈敏度分析來評(píng)價(jià)這些不確定性。另一問題是匯報(bào)疾病發(fā)病資料，不一樣國(guó)家有不一樣傳染病匯報(bào)系統(tǒng)，其中有些可能不可靠，匯報(bào)滯后或不完整時(shí)有發(fā)生。還要注意到在上述預(yù)測(cè)模型中沒有考慮從一個(gè)小區(qū)（國(guó)家）到另一個(gè)小區(qū)（國(guó)家）移民（移入或移出）所產(chǎn)生影響。總之，反向計(jì)算法僅提供疾病發(fā)病和感染流行粗略（偏低）預(yù)計(jì)和預(yù)測(cè)。5傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第5頁二、自然史模型

疾病自然史指在沒有干預(yù)情況下疾病演變過程。自然史研究終點(diǎn)變量能夠是二值結(jié)果（如是否死亡、是否復(fù)發(fā)或HIV感染后是否患AIDS等）、事件發(fā)生所需時(shí)間、或可重復(fù)測(cè)量生物標(biāo)識(shí)物（如AIDS病人CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)或HIVRNA計(jì)數(shù)）?？捎脴?biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法研究這些終點(diǎn)變量與預(yù)測(cè)因子間關(guān)系，如Logistic回歸或樹狀結(jié)構(gòu)回歸法、Kaplan-Meier曲線或乘主動(dòng)限預(yù)計(jì)法（壽命表）、百分比風(fēng)險(xiǎn)模型或Cox回歸。因?yàn)镠IV感染時(shí)間和AIDS發(fā)病時(shí)間都不能準(zhǔn)確觀察到，此時(shí)應(yīng)考慮雙重刪失或區(qū)間刪失數(shù)據(jù)。6傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第6頁

在早期，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)是最主要研究HIV感染自然史和評(píng)價(jià)治療效果生物標(biāo)識(shí)物，最近HIV病毒負(fù)荷成為研究中新焦點(diǎn)，但經(jīng)過小修正后，CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)建模方法學(xué)即可應(yīng)用于病毒負(fù)荷建模。一個(gè)考慮變量誤差線性混合效應(yīng)模型來擬合CD4細(xì)胞軌跡，即i=1,…,n,其中，矩陣Xi和Zi因?yàn)橐蕾嚫鲿r(shí)間觀察測(cè)量值而受測(cè)量誤差影響，為總體參數(shù)，βi為服從獨(dú)立同正態(tài)分布個(gè)體隨機(jī)效應(yīng)，它與一樣服從獨(dú)立同正態(tài)分布i相互獨(dú)立。其基本思想是將總體CD4細(xì)胞曲線分解成兩部分：總體效應(yīng)和個(gè)體隨機(jī)效應(yīng)。因?yàn)橹委熆稍诤艽蟪潭壬嫌绊懮飿?biāo)識(shí)物改變和疾病進(jìn)程，所以怎樣建立處于有效治療之下傳染病自然史或臨床病程模型是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。7傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第7頁三、流行傳輸確實(shí)定性模型

標(biāo)準(zhǔn)流行傳輸確定性模型為房室模型(compartmentmodel)。以乙型肝炎病毒（HBV）在人群中感染和傳輸為實(shí)例，建立動(dòng)態(tài)模型。按照乙型肝炎感染傳輸特征能夠把人群劃分為五個(gè)部分：(1)易感者，S(a,t)；(2)潛隱者（從感染發(fā)展為傳染時(shí)期），L(a,t)；(3)HBV短期攜帶者，T(a,t)；(4)慢性HBV攜帶者，C(a,t)；(5)免疫者，I(a,t)。這里，“a”代表年紀(jì)，“t”代表隨訪觀察年數(shù)。8傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第8頁模型參數(shù)定義以下：λ(a,t)為感染力；為從潛隱期到短期HBV病毒血癥轉(zhuǎn)變率；β(a)為從病毒血癥轉(zhuǎn)變成HBV慢性攜帶風(fēng)險(xiǎn)度；ε為從短期HBV病毒血癥到免疫者單位時(shí)間轉(zhuǎn)變率；υ(a)為HBV慢性攜帶者HBV去除率；τ(a)為HBV相關(guān)疾病死亡率；μ(a)為與HBV無關(guān)疾病年紀(jì)別死亡率；Vc(a,t)為乙型肝炎疫苗免疫效果。按年紀(jì)構(gòu)建HBV房室模型可寫為：9傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第9頁經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查資料預(yù)計(jì)出模型中各個(gè)參數(shù)之后，對(duì)上述微分方程積分能夠求得在年紀(jì)a、時(shí)間t時(shí)各個(gè)變量S(a,t)、L(a,t)、T(a,t)、C(a,t)和I(a,t)函數(shù)值。這些數(shù)值既可描述疫苗接種前人群中HBV動(dòng)態(tài)傳輸過程，也能夠預(yù)測(cè)不一樣接種覆蓋率VC(a,t)時(shí)免疫后人群HBV改變趨勢(shì)，從而評(píng)價(jià)乙肝疫苗免疫遠(yuǎn)期效果。10傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第10頁

大規(guī)模免疫接種人群中HBV攜帶率動(dòng)態(tài)改變圖11傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第11頁

不一樣接種覆蓋率急性乙型肝炎發(fā)病比動(dòng)態(tài)改變圖

接種覆蓋率(%）2040608010012傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第12頁不一樣接種覆蓋率慢性乙肝發(fā)病比動(dòng)態(tài)改變圖

接種覆蓋率(%)2040608010013傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第13頁四、我國(guó)吸毒人群HIV/AIDS流行趨勢(shì)分析

離散型HIV/AIDS傳輸動(dòng)力學(xué)模型14傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第14頁變量和參數(shù)含義15傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第15頁參數(shù)及初始值確實(shí)定

16傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第16頁17傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第17頁18傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第18頁數(shù)值模擬結(jié)果

數(shù)值模擬初始時(shí)間選為1998年，終止時(shí)間選為年。而且采取下面3種數(shù)值模擬方案：

19傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第19頁20傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第20頁21傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第21頁模型補(bǔ)充說明

在上述3種方案中我們認(rèn)為方案2結(jié)果是比較適當(dāng)。這么認(rèn)為是基于以下2點(diǎn)理由。第一，按照方案2模擬時(shí)，1998年累計(jì)和現(xiàn)有感染人數(shù)分別取為27.0和20.7萬。而據(jù)我國(guó)教授預(yù)計(jì)1998年我國(guó)累計(jì)感染人數(shù)為40萬，其中靜脈吸毒者所占百分比為69.4％，所以可得出累計(jì)靜脈吸毒人數(shù)約為28萬，進(jìn)而可得出現(xiàn)有靜脈吸毒人數(shù)約為21.5萬。第二，教授預(yù)計(jì)年我國(guó)累計(jì)感染人數(shù)為100萬，其中靜脈吸毒者所占百分比約為60％，也就是說靜脈吸毒感染者累計(jì)約60萬，與我們預(yù)測(cè)56.2萬雖有一定差距，但還是比較靠近；另外，相關(guān)教授測(cè)算我國(guó)現(xiàn)有感染者約為84萬，其中靜脈吸毒者所占百分比約為44％，即靜脈吸毒感染者約有37萬，與我們預(yù)測(cè)39.4萬比較靠近。22傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第22頁

在前面所討論傳染性系數(shù)、共用注射器吸毒者所占百分比、吸毒人群移入率等與行為原因相關(guān)參數(shù)中，不論是數(shù)值確實(shí)定還是改變規(guī)律確實(shí)定，都隱含著這么一些前提條件：伴隨時(shí)間推移，影響這些參數(shù)社會(huì)原因改變是不大。假如影響這些參數(shù)社會(huì)原因在未來幾年改變較大，我們所確定這些參數(shù)數(shù)值或改變規(guī)律將不再適用。在參數(shù)確實(shí)定過程中，因?yàn)閰⒖假Y料缺乏，有些參數(shù)取值與實(shí)際情況相比會(huì)存在一定差異。今后，伴隨參考資料不停充實(shí)和一些統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)，我們將會(huì)對(duì)一些參數(shù)做必要調(diào)整和完善。在本模型中，我們僅僅考慮了共用注射器，而沒有考慮其它路徑（如經(jīng)性），這么做將會(huì)使得預(yù)測(cè)結(jié)果存在一定偏差。23傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第23頁五、西昌市靜脈吸毒人群HIV/AIDS流行趨勢(shì)

連續(xù)型HIV/AIDS傳輸動(dòng)力學(xué)模型

24傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第24頁25傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第25頁變量和參數(shù)含義26傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第26頁參數(shù)及初始值確實(shí)定27傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第27頁基本再生數(shù)28傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第28頁數(shù)值模擬結(jié)果

初始時(shí)間選為年，終止時(shí)間選為年。數(shù)值模擬結(jié)果見圖（在圖2.1中，30％或70％干預(yù)表示傳染性系數(shù)降低30％或70％；在圖2.2中，30％或70％干預(yù)表示共用注射器百分比降低30％或70％。同時(shí)，干預(yù)時(shí)間定為年底）。29傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第29頁30傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第30頁31傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第31頁從降低傳染性系數(shù)角度來講:

30%干預(yù)辦法，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低34%和26%；基本再生數(shù)為1.50>170%干預(yù)辦法，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低67%和52%?；驹偕鷶?shù)為0.64<1從降低共用注射器百分比角度來講:

30%干預(yù)辦法，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低25%和20%；70%干預(yù)辦法，現(xiàn)有HIV感染人數(shù)與累計(jì)HIV感染人數(shù)將分別降低58%和46%。32傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第32頁模型補(bǔ)充說明

1）在前面所討論傳染性系數(shù)、吸毒人群移入率以及共用注射器吸毒者在靜脈吸毒人群中所占百分比等與行為原因相關(guān)參數(shù)，實(shí)際情況中可能會(huì)隨時(shí)間改變而改變，但因?yàn)閿?shù)據(jù)資料限制和缺乏，這些參數(shù)在本模型中將做為常數(shù)來處理，這就會(huì)帶來某種程度不準(zhǔn)確。今后，伴隨相關(guān)資料不停充實(shí)，將深入對(duì)這些參數(shù)做必要調(diào)整和完善。2）在本模型中，對(duì)于HIV感染路徑來講，我們僅僅考慮了共用注射器，而沒有考慮其它路徑（如經(jīng)性），這么做將會(huì)使得所得結(jié)果出現(xiàn)一定偏差。不過，因?yàn)槲救巳褐蠬IV感染主要是經(jīng)過共用注射器，所以，我們這么建模得到結(jié)果基本上能反應(yīng)實(shí)際情況。33傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第33頁

3）由數(shù)值模擬所得到HIV感染人數(shù)（現(xiàn)有與累計(jì)），可能會(huì)因?yàn)槌跏贾?、傳染性系?shù)、吸毒人群移入率以及共用注射器吸毒者在靜脈吸毒人群中所占百分比取值不準(zhǔn)確而帶來一定誤差。不過，針對(duì)這些參數(shù)選取不一樣數(shù)值進(jìn)行數(shù)值模擬后發(fā)覺，采取相同力度干預(yù)辦法所到達(dá)效果對(duì)參數(shù)值選取不太敏感，所以，這在一定程度上說明了采取某種力度干預(yù)辦法所到達(dá)效果可靠性與準(zhǔn)確性。34傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第34頁六、某地域有感染時(shí)間HIV感染者生存時(shí)間分析

基本數(shù)據(jù)資料年12月，共調(diào)查了51例經(jīng)由輸血感染HIV病例。其中已死亡19人，仍存活32人。35傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第35頁

統(tǒng)計(jì)模型HIV感染者生存時(shí)間服從韋伯（Weibull）分布，即有分布函數(shù)為:由條件概率計(jì)算公式可得36傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第36頁計(jì)算方法最小二乘方法，令37傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第37頁數(shù)值模擬結(jié)果38傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第38頁七、利用橫斷面調(diào)查資料計(jì)算HIV新發(fā)感染率其一是反向計(jì)算法?；舅枷胧钦J(rèn)為當(dāng)前AIDS發(fā)病趨勢(shì)能反應(yīng)出若干年前HIV感染趨勢(shì)。所以，假如AIDS發(fā)病率和HIV潛伏期概率分布能夠知道話，與此相對(duì)應(yīng)若干年前HIV新發(fā)感染率就可求出。不過，用這種方法得到結(jié)果準(zhǔn)確性與AIDS發(fā)病率和HIV潛伏期概率分布準(zhǔn)確性相聯(lián)絡(luò)。其二是數(shù)學(xué)模型法。這其中最簡(jiǎn)單一類就是假設(shè)人群中HIV新發(fā)感染率不隨時(shí)間改變，以及人群（主要是年輕人）中HIV感染率關(guān)于年紀(jì)是線性遞增，從而回歸曲線斜率就可粗略地看作HIV新發(fā)感染率，但這往往與很多實(shí)際情況不相符合。所以，一些研究工作將人群中總HIV感染率不隨時(shí)間改變這一基本假設(shè)去掉，考慮了HIV感染率隨時(shí)間改變情況。39傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第39頁（1）、新發(fā)感染率不隨時(shí)間改變模型

S.Gregson等提出了計(jì)算HIV新發(fā)感染率兩種方法：CIS方法（Cumulativeincidenceandsurvivalmethod）、CP方法（Constantprevalencemethod）。（2）、新發(fā)感染率隨時(shí)間改變模型鑒于流行情況仍在不停加重或改變，提出了一類新發(fā)感染率隨時(shí)間改變數(shù)學(xué)模型，并結(jié)合實(shí)際調(diào)查數(shù)據(jù)對(duì)HIV新發(fā)感染率進(jìn)行了研究。對(duì)利用回歸曲線斜率確定HIV新發(fā)感染率方法進(jìn)行了改進(jìn)。40傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第40頁八、傳染病傳輸速率理論一個(gè)感染者在傳染期內(nèi)在易感人群中引發(fā)新感染者期望人數(shù)，為傳染病傳輸速率，有些人稱之為基本增生速率(Basicreproductionrate,R0)。普通情況，傳染病在易感人群中傳輸流行條件是R0>1，假如R0<1，傳染病就不能傳輸和流行。R0是一個(gè)平均值，即使當(dāng)R0<1，一些感染者有可能引發(fā)一個(gè)以上新感染者，所以有感染或病例發(fā)生小單位聚集現(xiàn)象。對(duì)于病原微生物感染，R0由傳染病傳輸三個(gè)主要部分組成：?jiǎn)挝粫r(shí)間接觸數(shù)量(c)，傳染病潛伏期(d)，每次接觸傳染概率(p)，所以R0＝cpd。R0是傳染病群體生物學(xué)關(guān)鍵問題，取決于病原微生物在個(gè)體宿主循環(huán)周期、病原微生物釋放數(shù)量與期限、病原微生物抵抗力、傳染程度、宿主行為(衛(wèi)生條件和干預(yù))與群體免疫情況等。R0同社會(huì)原因、自然原因和病原微生物生物學(xué)特征也相關(guān)，所以，同一個(gè)病在不一樣國(guó)家和不一樣時(shí)期及同一國(guó)家內(nèi)均不一樣。41傳染病數(shù)學(xué)模型專家講座第41頁在一個(gè)人口足夠多疫區(qū)，假定感染分布是隨機(jī)，R0可用Dietz提出公式來預(yù)計(jì)：R0＝1＋L/A，L為宿主期望壽命，A為平均感染年紀(jì)。平均感染年紀(jì)可依據(jù)匯報(bào)病例資料來估算。傳染病預(yù)防和控制目標(biāo)是使R0<1，為使R0<1，免疫接種在易感人群中完成率可采取以下公式計(jì)算：P>(1－1/R0)。該公式應(yīng)用前提是：免疫接種有效率為100％，不然增加P值，P＝P/疫苗有效率；人們?cè)诔錾?dāng)日或很快即予接種。假如免疫接種平均年紀(jì)為V，接種前人群平均感染年紀(jì)仍為A，按以下公式計(jì)算免疫接種率近似值：P＝(1＋V/L)/(1+A/L)。在RO小于或等于1時(shí)，就能阻斷甲肝病毒在人群中傳輸和流行。人群期望壽命為70歲，甲肝減毒活疫苗人群大規(guī)模接種保護(hù)率為90％，依據(jù)1990～1992