一致性評價申報(bào)資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明一.品種綜合信息.批準(zhǔn)信息（1.1-1.6）應(yīng)按照申報(bào)資料信息填寫藥品通用名稱、商品名、批準(zhǔn)文號（包括歷年的批準(zhǔn)文號）、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期。.申報(bào)概況（L7-1.12）根據(jù)《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報(bào)資料要求》中概要部分內(nèi)容填寫：藥品注冊及變更批準(zhǔn)證明性文件是否提供、臨床信息和不良反應(yīng)是否提供、再評價品種處方工藝是否變更、自評估報(bào)告是否提供、是否按照CTD格式提交資料等信息。.檢驗(yàn)報(bào)告（1.13）根據(jù)（3.2.P.5.4）批檢驗(yàn)報(bào)告部分內(nèi)容填寫1.13檢驗(yàn)報(bào)告部分。二.原研產(chǎn)品及參比制劑信息1.原研產(chǎn)品信息（2.1）根據(jù)原研產(chǎn)品上市情況填寫相關(guān)信息。否則為〃否、如為〃否〃應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持并進(jìn)行分析論證。10）后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案（適用于處方、工藝有改變的品種）（3A11）:處方、工藝有改變的品種應(yīng)提供后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案，處方、工藝沒有改變的品種選擇〃不適用〃?！鲶w外（溶出曲線相似性）評價.溶出開發(fā)過程和溶出度方法的驗(yàn)證（4.1-2）提供溶出度方法篩選、優(yōu)化過程，并對溶出方法進(jìn)行驗(yàn)證。.溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)（4.3）溶出度儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照《藥物溶出儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)，并提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)和驗(yàn)證報(bào)告。3、轉(zhuǎn)速是否常用（4.4）溶出試驗(yàn)一般推薦使用槳法或籃法，槳法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50—75轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50—100轉(zhuǎn)。在溶出試驗(yàn)方法建立的過程中,轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述范圍或采用其他方法均應(yīng)提供充分說明。4.是否進(jìn)行了多種介質(zhì)溶出度試驗(yàn)（不少于3種pH）（4.5）在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。如果少于三種pH值需要提供充分說明。5、是否對添加表面活性劑等必要性進(jìn)行了考察（4.6）溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評價其必要性和可行性。6、是否考察了不同pH中的溶解度（4.7）應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。7、批內(nèi)與批間差異考察（4.8-10）仿制制劑每個規(guī)格需提供3批具有代表性的溶出曲線，分別考察溶出行為的批內(nèi)均一性（n=12粒、片/批）和批間均一性（n=3批18、與參比制劑的溶出度是否一致（4.11）按照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》，比較仿制制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。如果溶出度不一致需要進(jìn)行說明。五、生物等效性評價1、基本情況1.1.綜合信息）基本信息（5.L1-1.4）:應(yīng)提供研究藥品名稱、規(guī)格、研究題目、藥物活性檢測成分名稱。）備案（5.1.5）:生物等效性試驗(yàn)開展前，應(yīng)獲得備案號，并摘取最后一次備案時間及編號。）臨床試驗(yàn)信息匯總表（5.1.6）:應(yīng)提供臨床試驗(yàn)信息匯總表。.2.試驗(yàn)文件）倫理委員會批件（5.1.7）:應(yīng)提供倫理批件，且倫理批準(zhǔn)日期在試驗(yàn)開始之前。）試驗(yàn)方案（5.1.8）:應(yīng)提供試驗(yàn)方案，最終執(zhí)行方案應(yīng)通過倫理審查。3）知情同意書樣稿（5.1.9）:應(yīng)提供知情同意書樣稿。4）病例報(bào)告表樣表（5.1.10）:應(yīng)提供空白的病例報(bào)告表樣表。1.3.試驗(yàn)用藥品）試驗(yàn)藥品在有效期內(nèi)（）:試驗(yàn)藥品失效期應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束后。）試驗(yàn)用藥品保存（5.1.12）:應(yīng)注明試驗(yàn)用藥品是否留存。.4.試驗(yàn)資料1）試驗(yàn)資料保存（5.1.13）:應(yīng)注明試驗(yàn)資料保存地址。）圖譜（5.1.14）:應(yīng)依照進(jìn)樣時間逐批提交圖譜）,應(yīng)確保圖譜信息清晰可辨（5.1.14.2）;應(yīng)保證圖譜信息完整，圖譜信息應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：樣本名稱（體現(xiàn)受試者身份識別碼、研究周期、取樣時間點(diǎn)等信息）、進(jìn)樣日期和時間、待測物、工作曲線或質(zhì)控樣本的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高和/或峰面積）、進(jìn)樣時系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)置（包括儀器檢測的參數(shù)設(shè)置和圖譜積分參數(shù)設(shè)置）、進(jìn)樣量、是否變更自動積分參數(shù)的標(biāo)記、保存路徑等（5.1.14.31）主要研究者簽字、質(zhì)保人員簽字（5.1.15-5.1.16）:應(yīng)核對研究報(bào)告有研究者簽字和質(zhì)保人員簽字。）試驗(yàn)評價方法（5.1.17）:應(yīng)提供評價方法類型："藥代動力學(xué)比較"、"藥效動力學(xué)比較”、"臨床終點(diǎn)比較"、"體外比較"或"其他"。）高脂高熱餐（5.1.18）:應(yīng)提供高脂高熱餐熱量及組分配比。熱量及組分配比應(yīng)符合法規(guī)要求。2、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析2.1,數(shù)據(jù)基本信息1）隨機(jī)表（521）:應(yīng)提供隨機(jī)表，包括產(chǎn)生隨機(jī)表的單位、方法及結(jié)果。2）人口學(xué)信息（522）:應(yīng)提供受試者人口學(xué)信息列表。3）受試者試驗(yàn)前后體檢信息（523）:應(yīng)提供受試者入組前體檢信息，包括受試者篩查、入選及完成情況、受試者試驗(yàn)前的體檢報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。試驗(yàn)后檢查信息：應(yīng)提供受試者試驗(yàn)后檢查信息，包括體檢報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。數(shù)據(jù)采用情況）數(shù)據(jù)剔除（5.2.4）:試驗(yàn)中存在數(shù)據(jù)剔除情況時，應(yīng)提供剔除數(shù)據(jù)的匯總和說明。）受試者脫落（5.2.5）:試驗(yàn)中存在受試者脫落時，應(yīng)提供脫落受試者情況匯總說明，包括脫落例數(shù)、編號及原因。）樣本采集（526）:（1）應(yīng)說明樣本實(shí)際采樣時間，若實(shí)際采血時間點(diǎn)不在方案規(guī)定的范圍內(nèi)時，應(yīng)說明與計(jì)劃采樣時間出現(xiàn)偏差的情況及原因，以及是否納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；o（2）試驗(yàn)中存在樣品缺失情況時，應(yīng)提供樣品缺失情況匯總說明。數(shù)據(jù)匯總）藥時曲線（527）:應(yīng)提供個體藥時曲線及平均藥時曲線圖。）安全性數(shù)據(jù)匯總（528）:應(yīng)提供安全性數(shù)據(jù)匯總分析，包括不良事件、嚴(yán)重不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室評價。）濃度數(shù)據(jù)匯總（529）:應(yīng)采用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交濃度數(shù)據(jù)匯總表。）藥動學(xué)參數(shù)匯總（B2.10）:應(yīng)采用CTD格式資料要求的標(biāo)準(zhǔn)格式和代碼提交了藥動學(xué)參數(shù)匯總表。等效性判斷等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（5.2.11）:應(yīng)核對結(jié)果是否滿足等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，要求Cmax、AUCo-t和AUCo-8在80.00%-125.00%以內(nèi)。3、生物等效性生物樣品檢測及方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)考察部分）冷鏈運(yùn)輸（531）:按照CTD25P.1中生物等效性試驗(yàn)信息匯總表中信息填寫樣品冷鏈運(yùn)輸保存。臨床試驗(yàn)中心和生物樣本分析在兩個單位的，應(yīng)填寫樣品運(yùn)輸保存條件，樣品在運(yùn)輸過程中如需要應(yīng)采用冷鏈運(yùn)輸，并核對是否提供了以上信息。）長期穩(wěn)定性（5.3.2）:生物樣品在低溫保存條件下能否保持穩(wěn)定需要進(jìn)行考察，考察方法是將質(zhì)控樣本置于低溫條件下，儲存一段時間后，與隨行標(biāo)曲一起分析測定其準(zhǔn)確度，準(zhǔn)確度仍在85-115%范圍內(nèi)，證明其穩(wěn)定，要求至少考察高、低兩個濃度水平?？疾鞙囟葢?yīng)覆蓋最高保存溫度和最低保存溫度，時間應(yīng)長于樣品最長儲存時間。應(yīng)核對是否在樣品保存溫度范圍上下限條件下考察穩(wěn)定性；考察期限長于樣品最長保存時間的，填"是"，不長于最長保存時間的填臂。）殘留（5.3.3）:生物樣本進(jìn)樣分析過程中，進(jìn)樣高濃度樣品后，系統(tǒng)中可能會有一定程度的殘留，可能會影響下一個分析樣品的結(jié)果。需要對此殘留進(jìn)行評價，方法是先分析ULOQ樣品并接著分析空白樣品，空白樣品中待測物的峰面積不超過LLOQ峰面積的20%，內(nèi)標(biāo)峰面積不超過正常內(nèi)標(biāo)的5%。應(yīng)核對是否進(jìn)行了待測物和內(nèi)標(biāo)殘留考察。）提取回收率（5.3.4）:生物樣本測定中，需要對生物樣本進(jìn)行預(yù)處理之后進(jìn)樣分析。預(yù)處理過程會一定程度上影響待測物的提取效率，需要考察該方法對待測物和內(nèi)標(biāo)的提取效率，要求不同濃度的待測物和內(nèi)標(biāo)提取效率相近。應(yīng)核對是否進(jìn)行了待測物和內(nèi)標(biāo)提取回收率考察。）穩(wěn)定性考察（5.3.5）:應(yīng)考察各條件下的樣品穩(wěn)定性，包括儲備液和工作液穩(wěn)定性、全血穩(wěn)定性、處理前、處理后穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性。逐項(xiàng)核實(shí)，是否進(jìn)行了相關(guān)穩(wěn)定性考察的。）選擇性（專屬性）（5.3.6）:由于生物樣品中成分較多，可能會對分析物造成干擾，需要考察該方法對待測物的選擇性（專屬性）,一般要求考察6個不同來源的空白生物基質(zhì)，考察其在待測物保留時間是否有干擾。應(yīng)核對是否進(jìn)行了選擇性考察。）定量下限（5.3.7）:定量下限一般選擇標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低濃度點(diǎn)，一般要求一批中考察至少5個定量下限樣品。應(yīng)核對是否進(jìn)行了定量下限考察。）精密度和準(zhǔn)確性（5.3.8）:精密度和準(zhǔn)確度考察要求在考察至少3個分析批，每一批至少包括3個濃度水平的質(zhì)控，每個質(zhì)控濃度包括至少5個樣品。）稀釋可靠性（5.3.9）:生物樣本測定中，有的生物樣本濃度可能會超過定量上限，需要對超限樣本稀釋后進(jìn)行測定。需要考察稀釋可靠性，考察方法是用高于定量上限的已知濃度質(zhì)控樣品，用空白生物基質(zhì)以目標(biāo)倍數(shù)稀釋，處理后進(jìn)樣分析，評價其準(zhǔn)確度。）基質(zhì)效應(yīng)（5.3.10）:采用質(zhì)譜方法檢測的，需要考察基質(zhì)效應(yīng)?；|(zhì)效應(yīng)的考察方法是采用空白提取基質(zhì)加入待測物溶液得到基質(zhì)樣本，基質(zhì)樣本與溶液樣本比較峰面積，要求空白基質(zhì)至少是6個不同來源的基質(zhì)，至少考察高、低兩個濃度的基質(zhì)效應(yīng)。11）部分驗(yàn)證（）:部分實(shí)驗(yàn)借用了其他項(xiàng)目或其他實(shí)驗(yàn)室的方法或更改了部分實(shí)驗(yàn)條件，采用了部分驗(yàn)證的方法，若存在此情況，并進(jìn)行了部分驗(yàn)證則選擇"是"，無部分驗(yàn)證則選擇"否進(jìn)行了全部方法學(xué)驗(yàn)證的選擇"不適用"。生物樣本分析測定部分）進(jìn)樣序列表（5.3.12.1）:未知樣品分析測定部分，每批次應(yīng)提供按照時間順序排列的進(jìn)樣序列表。進(jìn)樣序列表應(yīng)包括：序列號、樣品名稱、樣品類型（Std.、QC、Unkown\采集時間、采集方法、樣品瓶位置、待測物峰面積、內(nèi)標(biāo)峰面積、是否修改積分、測定濃度、準(zhǔn)確度等）未知樣品測定中標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控匯總表（5.3.12.2）:未知樣品分析測定部分，應(yīng)提供所有批次標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的結(jié)果分析匯總表。統(tǒng)計(jì)每個濃度的數(shù)量、均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。）分析批接受情況（5315.3）:應(yīng)提供未知樣品分析測定過程中所有批次的接受情況，失敗批次應(yīng)注明原因。）復(fù)測（5.3.15.4）:超限樣本或不滿足要求的其他樣品需要對樣品重新測定，復(fù)測樣品應(yīng)進(jìn)行匯總，匯總信息包括初測值、復(fù)測值、偏差、復(fù)測理由和最終報(bào)告值。0）樣品再分析（ISR）（5.3.15.5）:ISR（樣品再分析）指測定結(jié)束后選取部分樣品進(jìn)行再次分析，與原測定值比較偏差，以衡量測定的可靠性。ISR樣品應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行匯總，匯總信息包括初測值、復(fù)測值、偏差。六、其他其他問題可列于此。2、參比制劑信息（2.2）按照總局2017年第100號公告以及《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》等規(guī)定的要求，選擇和確定參比制劑。申報(bào)資料應(yīng)明確注明參比制劑信息，并提供所用參比制劑來源證明資料；凡是采用非總局公布目錄產(chǎn)品作為參比制劑的，221項(xiàng)應(yīng)選擇"其他說明"，同時填寫生產(chǎn)企業(yè)名稱及產(chǎn)品相關(guān)信息；如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項(xiàng)，則在相應(yīng)欄目選"提供"；三項(xiàng)均未提供，選〃未提供"。說明書采用網(wǎng)絡(luò)版本（如PDF格式）打印件，不認(rèn)可。每個規(guī)格原則上應(yīng)提供3批（至少1批）參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如性狀、溶出度/釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)等（檢驗(yàn)報(bào)告可列為附件1每個規(guī)格的參比制劑原則上應(yīng)提供3批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，以考察其溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。對有文獻(xiàn)報(bào)道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。三、產(chǎn)品研究信息1、處方組成1.1s原料藥及輔料（3.1.1-2）:應(yīng)提供原料藥及輔料的批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、BSE/TSE風(fēng)險聲明等資料制劑可能含有一個或多個原料藥，含有多個原料藥的可能存在既有國產(chǎn)來源的原料藥也有進(jìn)口原料藥，應(yīng)根據(jù)申報(bào)品種處方及提供的證明資料如實(shí)填寫。如僅提供了部分原料藥及輔料有關(guān)資料或未提供所有原料藥及輔料的有關(guān)資料，選"部分提供或未提供"。如為進(jìn)口仿制藥，原輔料的批準(zhǔn)證明文件選"其他"項(xiàng)并參照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。各項(xiàng)目中，標(biāo)注為7"、"或"表示滿足其中一項(xiàng)條件即認(rèn)可；標(biāo)注為"與"表示應(yīng)滿足所有條件才能認(rèn)可。12藥包材（3.1.3）:根據(jù)申報(bào)資料實(shí)際情況填寫。如《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊證》已在申報(bào)受理前過期，則應(yīng)提供再注冊受理通知書或有關(guān)關(guān)聯(lián)申請材料，否則不認(rèn)可。相應(yīng)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，在注冊證已注明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號的前提下，可直接認(rèn)可，否則應(yīng)提供相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。應(yīng)提供藥包材的檢驗(yàn)報(bào)告。如為進(jìn)口仿制藥，原輔料的批準(zhǔn)證明文件選"其他"項(xiàng)并參照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。2、制劑再研發(fā)處方的再研發(fā)（）:應(yīng)參照《化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，提供原料藥的關(guān)鍵理化特性（如BCS分類、晶型、溶解性與pKa、粒度分布等）與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)性，提供原料藥和輔料相容性的研究資料。提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如參比制劑的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）,輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，并重點(diǎn)說明處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)提供過量投料的必要性和合理性的相關(guān)研究資料。并說明是否對比參比制劑進(jìn)行了處方篩選優(yōu)化研究。如處方組成未變更，則321.2及321.5項(xiàng)選擇不適用。生產(chǎn)工藝的再研發(fā)（3.2.2）:應(yīng)提供詳細(xì)的工藝研究資料（包括實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及圖譜），重點(diǎn)描述生產(chǎn)工藝的主要變更（包括工藝類型和參數(shù)、批量、設(shè)備等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究，包括生產(chǎn)工藝變更的基本思路、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)和方法、試驗(yàn)結(jié)果等，以及與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調(diào)整等。如果僅涉及生產(chǎn)工藝的局部變更，應(yīng)重點(diǎn)對變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。如果處方變更涉及工藝變更，也應(yīng)提供完整的工藝研究和驗(yàn)證資料。結(jié)合變更情況，應(yīng)重點(diǎn)闡述針對變更所進(jìn)行的研究和驗(yàn)證工作及自我評價。包括關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的及工藝參數(shù)控制的合理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗(yàn)證工作情況等。同時應(yīng)闡述處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。并應(yīng)提供臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的批生產(chǎn)記錄，且生產(chǎn)批量應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求。如生產(chǎn)工藝未變更，則3.221至3.223項(xiàng)及322.9項(xiàng)選擇不適用。3、制劑的質(zhì)量再研究與控制有關(guān)物質(zhì)）雜質(zhì)來源分析（3.3.1.1-3）:制劑制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有:（1）原料藥引入的雜質(zhì)（）,包含原料藥的工藝雜質(zhì)、副產(chǎn)物、合成中間體等；（2）輔料來源雜質(zhì)（3.3.1.2）,包含輔料引入的工藝雜質(zhì)，輔料與原料藥相容性雜質(zhì)等。如果沒有輔料來源雜質(zhì)可以選擇"不適用"；（3）降解雜質(zhì)（3.3.1.3）;）與參比制劑的雜質(zhì)譜對比研究資料（3.3.1.4）:雜質(zhì)譜對比研究所采用的有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)提供雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗(yàn)證資料，如采用擬定有關(guān)物質(zhì)測定方法進(jìn)行雜質(zhì)譜對比研究，按已提供判斷；若研究資料中未明確提及雜質(zhì)譜對比研究所用方法，應(yīng)通過提供的相關(guān)原始圖譜進(jìn)行對比判斷；若未提供相應(yīng)原始圖譜，則按"未提供"判斷。）超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制（3.3.1.5）:對于雜質(zhì)譜對比/雜質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)的超過鑒定限度的未知雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。無超鑒定限雜質(zhì)選擇"無超限雜質(zhì)"O）分析方法的來源與依據(jù)（3.3.1.6）:質(zhì)量研究資料中應(yīng)提供擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法的來源及篩選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依據(jù)，并對方法條件進(jìn)行一定的優(yōu)化研究，內(nèi)容包含但不限于色譜條件篩選、提取方法優(yōu)化、新分析方法建立等。擬定的分析方法應(yīng)與能夠獲取的同品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行對比。）分析方法的驗(yàn)證資料（3.3.1.7）:擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)提供分析方法學(xué)驗(yàn)證研究資料，并按以下要求判斷該研究資料的全面性。采用外標(biāo)法測定特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：①專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況。②定量限，檢測限。③線性及線性范圍。④準(zhǔn)確性。⑤精密度及中間精密度（應(yīng)注意與進(jìn)樣精密度的區(qū)別X⑥耐用性試驗(yàn)。采用校正因子的自身對照法測定特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：①專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況。②定量限，檢測限。③線性及線性范圍。④校正因子的測定與計(jì)算。⑤精密度及中間精密度（應(yīng)注意與進(jìn)樣精密度的區(qū)別X⑥耐用性試驗(yàn)。采用自身對照法測定非特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：①專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分的干擾情況。②檢測限。③耐用性試驗(yàn)。采用面積歸一化法測定非特定性雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：①專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分的干擾情況。②檢測限。③線性范圍（雜質(zhì)限度的50%-主成分的100%、④耐用性試驗(yàn)。）基因毒性雜質(zhì)的研究與控制（3.3.1.8）對于目前公認(rèn)的具有基因毒性警示結(jié)構(gòu)或已知致癌的化合物，如磺酸酯類、鹵代煌類、黃曲霉毒素、N-亞硝基化合物、偶氮氧化物等，應(yīng)進(jìn)行研究并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。）與ICH成員國藥典/中國藥典標(biāo)準(zhǔn)方法對比（3.3.1.9）如果ICH成員國藥典/中國藥典已收載,且與ICH成員國藥典/中國藥典進(jìn)行了對比，則選擇"是：否則選擇"否、如果KH成員國藥典/中國藥典未收載，則選擇"未收載"。.2含量測定（3.3.2）:質(zhì)量研究資料中應(yīng)提供擬定的含量測定分析方法的來源及篩選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依據(jù)，并對方法條件進(jìn)行一定的優(yōu)化研究；擬定的分析方法應(yīng)與能夠獲取的同品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行對比，并提供分析方法學(xué)驗(yàn)證研究資料，參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性。.3青霉素類抗生素聚合物（3.3.3）:申報(bào)青霉素類制劑，應(yīng)提供聚合物的研究內(nèi)容。如提供聚合物研究資料，應(yīng)參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷聚合物測定方法學(xué)研究與驗(yàn)證的全面性。還需提供與參比制劑進(jìn)行聚合物含量水平對比考察的內(nèi)容，判斷供試品聚合物含量是否高于原研。4殘留溶劑（3.3.4）:根據(jù)申報(bào)資料填寫制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，并注明所用的具體溶劑名稱。擬定的殘留溶劑分析方法應(yīng)提供分析方法學(xué)驗(yàn)證資料，并參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性。5其他項(xiàng)目（3.3.5）:制劑的微生物限度和其他項(xiàng)目的質(zhì)量控制，經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選"研究并列入“；經(jīng)研究，未列入標(biāo)準(zhǔn)，選"研究未列入"；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選"未研究"。其他控制項(xiàng)目根據(jù)品種具體情況進(jìn)行填寫，并注明屬于"研究并列入"或"研究未列入"。6批檢驗(yàn)報(bào)告（3.3.6）:應(yīng)提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告,臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的自檢報(bào)告及圖譜。7對照品（3.3.7）:選擇標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的來源（中檢院對照品或國外法定對照品），如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項(xiàng)，則在相應(yīng)欄目選"提供”;三項(xiàng)均未提供，選"未提供、如為購買試劑公司的商品，應(yīng)填寫試劑公司名稱，并選擇是否提供結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。如為自行或委托配制（簽署合作/委托研究協(xié)議單位提供的對照品視作自行或委托配制），應(yīng)選擇是否提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。4、制劑的穩(wěn)定性研究與控制1）穩(wěn)定性研究樣品批量及考察時間（）:如果處方工藝有變更要求提交申報(bào)資料時至少需提供三批中試規(guī)模［注］及以上批次的相關(guān)資料。［注］中試規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)備的操作原理與材質(zhì)、原輔材料的質(zhì)控要求、處方工藝及流程等均應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致，且批量至少為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。處方工藝改變的品種，提交申報(bào)資料時至少需提供三批中試規(guī)模及以上批次樣品的6個月的加速試驗(yàn)和12個月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。未改變處方工藝的品種，需提供三批樣品長期穩(wěn)定性結(jié)果。）影響因