感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第1頁膿毒癥流行病學(xué)全球每年發(fā)生總病例數(shù)約為1800萬例,其病死率高達28%~50%中國每年不低于400萬例,其病死率約40%*解放軍304醫(yī)院林洪遠，

膿毒癥----挑戰(zhàn)與對策中國危重病搶救醫(yī)學(xué)，；16（6）：325-327感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第2頁膿毒癥治療目標巴塞羅那宣言:5年內(nèi)將膿毒癥病死率降低25%感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第3頁感染、膿毒血癥及全身炎癥

反應(yīng)綜合癥（SIRS）關(guān)系SIRSSepsis感染細菌血癥微菌血癥寄生蟲血癥其它病毒血癥創(chuàng)傷燒傷胰腺炎其它*《CritcareMed》BoneRCetc.1992;20:864-874感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第4頁感染概念感染是一個微生物現(xiàn)象，是微生物或其產(chǎn)物進入正常無菌組織中。假如微生物為細菌將引發(fā)菌血癥。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第5頁感染和機體炎癥反應(yīng)間關(guān)系SIRS----系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征即機體對嚴重感染反應(yīng)。是非特異性反應(yīng)，可由創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、缺血再灌注損傷、藥品反應(yīng)和本身免疫障礙引發(fā)。Sepsis----膿毒癥侵入性感染引發(fā)SIRS感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第6頁全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）分期A期：機體對大手術(shù)、創(chuàng)傷或疾病正常應(yīng)激反應(yīng)。表現(xiàn)為全身血管阻力中度降低，心輸出量對應(yīng)增加。B期：為應(yīng)激過分。全身血管阻力降低增加。開始出現(xiàn)MODS，如刺激原因未得到控制，B期繼續(xù)發(fā)展到多器官功效衰竭（MOF）。C期：加重應(yīng)激反應(yīng)失代償。全身血管阻力喪失嚴重，后負荷極度降低使左室貯備不能維持血壓。D期：出現(xiàn)臨終前血流動力學(xué)改變。循環(huán)低動力狀態(tài)，心輸出量下降，機體為維持動脈血壓而出現(xiàn)血管收縮反應(yīng)。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第7頁SIRS/Sepsis診療體溫T>38oC或<36oC心率HR>90次/分呼吸R>20次/分，或PaCO2<4.3PaWBC記數(shù)>12x109/L或<4x109/L；或未成熟細胞>10%感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第8頁腸粘膜屏障功效障礙腸腔細菌、內(nèi)毒素易位

外來侵害（感染、休克、創(chuàng)傷等)全身炎癥應(yīng)答綜合征（SIRS）多器官功效障礙綜合征（MODS）多系統(tǒng)器官衰竭（MOF）感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第9頁MODS

多器官功效障礙綜合癥感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第10頁多器官功效障礙綜合癥(MODS)危重病人中MODS發(fā)生率很高，是膿毒癥、膿毒性休克、創(chuàng)傷、燒傷、重癥胰腺炎后死亡主要原因，死亡率高達50%-80%。從本質(zhì)上看，MODS是機體炎癥反應(yīng)失控結(jié)果。腸道屏障功效破壞、細菌/毒素易位；炎癥介質(zhì)異常釋放、組織缺氧和自由基均是機體炎癥反應(yīng)失控表現(xiàn)。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第11頁全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）相關(guān)名詞膿毒癥：繼發(fā)于感染全身炎癥反應(yīng)綜合征。嚴重膿毒癥：膿毒癥伴有器官功效障礙，低灌注或低血壓(收縮壓<90mmHg或較基礎(chǔ)血>40mmHg)多臟器功效障礙綜合征：急性患者出現(xiàn)臟器功效改變，不處理則極難維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第12頁膿毒癥免疫狀態(tài)及病理機制感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第13頁免疫功效與膿毒癥關(guān)系抗炎機制促炎機制*GeorgRothetal,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication.308()840-846感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第14頁早期促炎因子TNFα、IL-1繼發(fā)促炎介質(zhì)IL-6、IL-8釋放（二次打擊）抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13等往往平行于促炎因子過分產(chǎn)生,而造成機體出現(xiàn)特異性免疫抑制

死于嚴重感染者往往處于免疫抑制狀態(tài)——李文雄《中華普通外科雜志》，18，4嚴重感染與細胞因子感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第15頁內(nèi)毒素誘導(dǎo)促炎介質(zhì)級連反應(yīng)由細菌分泌內(nèi)毒素作用于巨噬細胞釋放TNF，TNF誘導(dǎo)巨噬細胞釋放IL-1β，后者又作用于巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞釋放IL-6和IL-8。促炎介質(zhì)少時只產(chǎn)生局部作用，量大時足以產(chǎn)生敗血癥休克。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第16頁膿毒癥免疫學(xué)特征在膿毒癥造成特異性免疫抑制同時,非特異性免疫系統(tǒng)卻可能展現(xiàn)高度活躍狀態(tài)感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第17頁膿毒癥免疫抑制根本原因淋巴細胞(包含B細胞和T細胞,尤其是CD4細胞)及樹突狀細胞凋亡加速膿毒癥中一些促炎細胞因子，如TNF-as配體（FasL）、顆粒酶、以及腎上腺糖皮質(zhì)激素，經(jīng)過激活細胞漿內(nèi)caspase蛋白誘導(dǎo)細胞凋亡。

感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第18頁打擊化學(xué)物質(zhì):自由基、蛋白酶物理損傷：機械、熱力抗體補體細胞膜損傷細胞壞死炎癥壞死MONKCD8Th1激素TNFα顆粒酶FasL非細胞膜損傷細胞凋亡病損將分別經(jīng)過細胞凋亡和細胞壞死路徑，同時造成特異性免疫抑制和猛烈全身炎癥反應(yīng)*《中國危重病搶救醫(yī)學(xué)》林洪遠等年2月（16）：2：67~69感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第19頁細菌、內(nèi)毒素激活巨噬細胞嗜中性粒細胞補體微血管血栓形成、內(nèi)皮滲漏白介素1前列腺素E2氧自由基蛋白酶補體3a補體5a腸腔感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第20頁膿毒癥免疫狀態(tài)病理損害打擊下機體反應(yīng)將經(jīng)過兩條不一樣路徑，同時造成特異性免疫系統(tǒng)抑制和非特異性炎癥反應(yīng)亢進。即混合型抗炎癥反應(yīng)綜合征（mixedanti-inflammatoryresponsesyndrome，MARS）。

感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第21頁膿毒癥時間愈長,T細胞和B細胞缺失愈加顯著,大個別患者死于長久低免疫狀態(tài)期------《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

TheNewEnglandJournalofMedicine

().348;2.138-150.感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第22頁不一樣疾病狀態(tài)，不一樣免疫反應(yīng)假設(shè)三種膿毒血癥病人免疫反應(yīng)

R.Hotchkiss,I.EKarl.ThePathophysiologyandTreatmentofSepsis.TheNewEnglandJournalofMedicine().348;2.138-150.感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第23頁創(chuàng)傷、手術(shù)后免疫抑制增加感染可能性創(chuàng)傷后較短時間內(nèi)大多數(shù)死亡與不可逆性神經(jīng)損傷或失血相關(guān)。而50%以上創(chuàng)傷患者在創(chuàng)傷后幾天到幾周內(nèi)死于感染和多器官衰竭。過強炎癥反應(yīng)以及在創(chuàng)傷或較大外科手術(shù)之后細胞免疫力急劇下降,是后期膿毒血癥易感性提升主要原因。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第24頁創(chuàng)傷和出血后巨噬細胞功效研究表明，血壓過低后快速出現(xiàn)出血性休克能顯著抑制細胞介導(dǎo)免疫功效。枯否細胞在出血后二十四小時內(nèi)使前炎癥細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）增多，也能在出血性休克和復(fù)蘇后2小時使TNF-α增多。嚴重失血后1小時，脾臟、腹膜和肺巨噬細胞抗原遞呈能力顯著抑制，主要與MHC-II抗原下降相關(guān)。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第25頁出血性休克、創(chuàng)傷

和燒傷時淋巴細胞功效在應(yīng)激情況下淋巴細胞釋放IFN-γ首先被抑制。同時大量免疫性前列腺素E2（PGE2）釋放，從而抑制IL-2合成。出血后脾臟B細胞產(chǎn)生抗體能力顯著下降。IL-2降低是引發(fā)B細胞抗體能力下調(diào)主要原因。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第26頁循環(huán)系統(tǒng)炎性遞質(zhì)嚴重失血和膿毒血癥后，血漿中TNF-α、

IL-1和IL-6水平升高。TNF-α在創(chuàng)傷和出血后30分鐘開始升高，在2小時到達高峰，二十四小時后降到基礎(chǔ)水平。血漿IL-6水平在出血后2小時才出現(xiàn)顯著升高，并連續(xù)二十四小時。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第27頁致炎和抗炎因子在膿毒癥反應(yīng)中作用很多膿毒綜合癥患者出現(xiàn)由抗炎因子和細胞因子拮抗物（P55、P75等）共同介導(dǎo)代償性抗炎因子反應(yīng)，并深入出現(xiàn)免疫抑制。內(nèi)毒素血癥或G-細菌感染患者，TNF-α和IL-1β濃度在1-3小時內(nèi)到達高峰，在4-8小時內(nèi)消失。而IL-1ra、P55、P75濃度在二十四小時內(nèi)連續(xù)升高。感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第28頁日達仙降低小鼠炎癥介質(zhì)血清濃度AlanGoldstein,Thymosina1reducesbloodlevelofIL-1,PAFandmetabolitesinmicetreatedwithlethaldosesofendotoxin,感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第29頁日達仙降低促炎因子水平N＝18T11.6mg隔天或BIW1月1800160014001200100080030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.78131208治療前后有顯著差異，全部指標P＜0.01g/ml重癥肝炎（黃自存等）感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第30頁增加分泌IL-12細胞因子數(shù)目,誘導(dǎo)Th1型細胞免疫應(yīng)答微生物抗原提呈增強巨噬細胞活性增強抗體介導(dǎo)調(diào)理和吞噬作用增強嗜中性細胞活性未分化CD4+T細胞Th1輔助細胞B細胞CTL細胞CD8+細胞感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第31頁增強宿主反抗病毒、細菌和微菌感染能力

免疫抑制劑處理病原體Tα1(μg/kg/日)效果5-FU1念珠菌李斯特菌綠膿桿菌粘質(zhì)沙雷氏菌40-400μgX10日I.P.保護小鼠免受病原體感染↑巨噬細胞,T細胞及白血球活力↑存活率;↓感染率環(huán)磷酰氨2念珠菌100μg,I.P.↑存活率;↓感染率嗎啡3念珠菌200μg,I.P.+氟康唑↑存活率↓腎臟霉菌負荷↑NK細胞及PMN細胞活性5-FU4骨髓抑制引致毒性5-50μg/kg給予5FU后4小時,及1、2日↑骨髓干細胞計數(shù)↑CFUs↑GM-CFU保護骨髓5-FU5X-射線放射P388/L1210白血病同時每日給予40μg/kgI.P.7-10日NK細胞活性保持↑存活率↑存活時間感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第32頁增加巨噬細胞及中性粒細胞吞噬及殺菌能力取自無感染小鼠支氣管肺泡巨噬細胞和外周中性細胞,預(yù)先用Tα1培養(yǎng),后暴露于孢子,測定吞噬能力和殺孢子能力*ThymosinandDendriticcellsinAspergilosis.Blood,1June,volume103,No.11,4237感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第33頁

小鼠肺DC細胞預(yù)先用Ta1(100mg/ml)培育60分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌孢子或菌絲在37℃培育60分鐘，測定DC細胞吞噬能力，以內(nèi)在百分率（%ofinternalization）來表示。＊p<0.05日達仙――增強DC細胞吞噬能力

感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第34頁用FACS法測定其它輔助刺激分子表達。圖中看到DC細胞MHCⅡ級抗原、CD86、CD40及CD80等分子表達強度增加。日達仙--激活DC細胞各種抗原蛋白表達

感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第35頁自感染日起計算中位生存時間（MST，日數(shù)），數(shù)字顯示每組18只動物死亡數(shù)。微菌生長測定分別在第1天（對照）及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官內(nèi)含葡萄糖氨mg數(shù)示之。Romanietal.Thymosina1activatesdendriticcellsforantifungalTh1resistancethroughToll-likereceptorsignaling.Blood,1Junevolume103,No.11,P4232-4239.

日達仙—減低肺部微菌生長，延長生存時間

感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第36頁日達仙表示TLR2、TLR9對曲霉屬微菌作出反應(yīng)TLR1TLR2TLR3TLR4TLR5TLR6TLR7TLR8TLR9控制組曲霉屬微菌日達仙XXXX曲霉屬微菌+日達仙XXXX感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第37頁日達仙表示TLR4對細菌內(nèi)毒素起反應(yīng)*《中國臨床醫(yī)學(xué)》上海中山醫(yī)院，張順財?shù)龋?1）：26~28感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第38頁激活TLR2及TLR9/MyD88訊號通道反抗微菌感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第39頁日達仙增加敗血癥休克大鼠存活率試驗組0hr24hr40hr72hr鼠腹膜炎加慶大霉素1mg/只10110鼠腹膜炎加慶大霉素1mg/只加Tα1,1mg/只*3針10866*Goldsteinetal.MethodoftreatingspecticshockUsingthymosinα1.USpatentnumber5,585,352(1996)感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第40頁日達仙增加敗血癥休克大鼠存活率*Goldsteinetal.MethodoftreatingspecticshockUsingthymosinα1.USpatentnumber5,585,352(1996)試驗組TNFα(pg/ml)IL1α(pg/ml)6-keto-PGF1(pg/ml)控制組檢不出檢不出58±3敗血癥休克鼠2658±1971387±1231828±145敗血癥休克鼠+Tα1，1mg/只*3針1231±129689±531132±96感染膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥sirs的關(guān)系第41頁日達仙組