2009-第16章-抗癲癇藥及抗驚厥藥第一頁，共38頁。是一種常見病和多發(fā)病之一，群體患病率約為3%～5%，無性別之差和年齡界限，在我國至少有500萬名癲癇病人。其中10%的病人由于漸進的神經(jīng)損傷而發(fā)生臨床難治性的癲癇發(fā)作。癲癇第二頁，共38頁。第一節(jié)抗癲癇藥Antiepileptic癲癇：大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高,產(chǎn)生異常高頻陣發(fā)性放電,并向周圍擴布而引起的大腦功能失調(diào)綜合征。臨床表現(xiàn)：為突然發(fā)作、短暫的意識喪失、感覺功能或精神異常，反復發(fā)作（運動、感覺、意識、精神等）腦功能紊亂，并伴有異常腦電圖。第三頁，共38頁。癲癇發(fā)作示意圖正常腦組織異常高頻放電病灶第四頁，共38頁。癲癇發(fā)作的誘因遺傳因素；炎癥：腦部的炎癥、中毒性腦??；外傷瘢痕；腫瘤；寄生蟲??；焦慮、激動、失眠或勞累。第五頁，共38頁。癲癇發(fā)作的類型一、全身性發(fā)作二、局限性發(fā)作1.癲癇持續(xù)狀態(tài)2.大發(fā)作(強直陣攣性發(fā)作)3.肌陣攣性發(fā)作4.小發(fā)作(失神性發(fā)作）1.神經(jīng)運動性發(fā)作2.單純性局限性發(fā)作第六頁，共38頁。Generalepilepsy大發(fā)作Localepilepsy精神運動性發(fā)作小發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的分類第七頁，共38頁。兩個經(jīng)典的動物模型篩選抗癲癇藥○

最大電刺激休克模型（MES）篩選抗癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作的藥物○

戊四唑陣發(fā)性驚厥模型（Met）篩選抗癲癇小發(fā)作的藥物杏仁核的點燃效應癲癇實驗動物模型第八頁，共38頁。治療癲癇藥物簡史抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢1912年合成苯巴比妥；1921年用于治療癲癇。1938年苯妥英鈉(大侖丁)。兩種傳統(tǒng)藥物一直應用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)療效更好的藥物。第九頁，共38頁。本類藥物作用機制抑制癲癇病灶神經(jīng)元的過度放電/作用于病灶周圍正常神經(jīng)元，抑制異常放電的擴散。受體機制：

離子通道機制：第十頁，共38頁。興奮抑制性神經(jīng)元：與增強GABA介導的突觸抑制作用有關:激動GABAA受體、促進GABA介導的Cl-通道開放（頻率增加/時間延長）如BZs和PB。受體機制第十一頁，共38頁。阻滯細胞膜離子通道,具有膜穩(wěn)定作用。阻斷Na+通道：苯妥英鈉(Phenytoin)，卡馬西平(carbamazepine)。阻滯T型Ca2+通道：氟桂利嗪(flunarizine)和乙琥胺(ethosuximide)。離子通道機制第十二頁，共38頁?？拱d癇藥穩(wěn)定細胞膜抑制病灶放電阻止異常放電的擴散第十三頁，共38頁。Ⅰ主要用于治療大發(fā)作和局限性發(fā)作的藥物苯妥英鈉

(Phenytoin）

大侖丁(dilantin)首選藥第十四頁，共38頁。1.口服吸收慢而不規(guī)則，達峰濃度時間可早于3小時，也可遲于12小時。2.本品呈強堿性(Ph=10.4)，刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射,宜靜脈注射。體內(nèi)過程第十五頁，共38頁。4.血藥濃度的個體差異較大，臨床用藥應個體化。3.

血漿蛋白結合率約為90％，大部分經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的羥基苯妥英。第十六頁，共38頁。3.高濃度時抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取，從而增強GABA介導的突觸后抑制作用。1.阻斷電壓依賴性Na+通道：降低細胞膜的興奮性，從而能阻止癲癇病灶神經(jīng)元的高頻異常向正常腦組織擴散。藥理作用2.阻斷電壓依賴性Ca2+通道：與抑制Ca2+的內(nèi)流有關。第十七頁，共38頁。1.抗癲癇：為常用抗癲癇藥，是治療癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作的首選藥，對精神運動性發(fā)作療效較好。臨床應用2.治療神經(jīng)痛：用于治療三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。3.抗心律失常：治療室性心律失常。第十八頁，共38頁。1．胃腸道刺激：厭食、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀；不良反應2．齒齦增生：多見于兒童和青少年，發(fā)生率約20％。3．神經(jīng)系統(tǒng)反應：與劑量有關的反應，藥量中毒出現(xiàn)為眩暈、共濟失調(diào)、精神錯亂或昏迷等。第十九頁，共38頁。4．過敏反應：可發(fā)生皮疹、粒細胞血小板減少等。不良反應5．低鈣血癥和骨軟化癥：加速Vit.D代謝，所致。6．巨幼紅細胞性貧血：抑制葉酸的吸收。7．其它反應：偶致畸胎，故孕婦慎用。靜注過快，可致心律失常、心臟抑制。第二十頁，共38頁。

保泰松可與phenytoin競爭血漿蛋白的結合部位，增加其血藥濃度。藥物相互作用

Phenytoin誘導肝藥酶而加速多種藥物如皮質激素、避孕藥等的代謝和降低其藥效。

Cimetidine等通過抑制肝藥酶而提高phenytoin的血藥濃度。第二十一頁，共38頁。Ⅱ主要用于治療伴有精神癥狀的癲癇發(fā)作藥物卡馬西平(carbamazepine)首選藥酰胺咪嗪第二十二頁，共38頁?？R西平廣譜抗癲癇藥，是治療伴有精神癥狀的精神運動性發(fā)作首選藥物，是治療單純局限性發(fā)作和大發(fā)作的首選藥物之一。抗抑郁作用；用于中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛)，療效優(yōu)于苯妥英。作用機制類似Phenytoin。不良反應：少見骨髓抑制，肝損害等。第二十三頁，共38頁。Ⅲ主要用于治療小發(fā)作（失神性發(fā)作）的抗癲癇藥乙琥胺（ethosuximide)癲癎局限性發(fā)作癲癎小發(fā)作患兒首選藥第二十四頁，共38頁。乙琥胺(ethosuximide)抑制T型Ca2+通道；是治療小發(fā)作（失神性發(fā)作）的首選藥。對其它類型無效。不良反應：胃腸道反應，可致精神行為異常，誘發(fā)精神病，偶見噬酸性粒細胞缺乏癥或粒細胞缺乏癥，甚至再障。第二十五頁，共38頁。Ⅳ主要用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的抗癲癇藥地西泮(diazepam)首選藥第二十六頁，共38頁。地西泮(diazepam)作用于GABA受體，是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。靜注時需防止過快引起呼吸抑制。（參見第15章）第二十七頁，共38頁。苯巴比妥(phenobarbital，luminal)作用于GABA受體，是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的備選藥物。靜注時需防止過快引起呼吸抑制。第二十八頁，共38頁。Ⅴ其他抗癲癇藥廣譜抗癲癇藥：丙戊酸鈉(sodiumvalproate)抗癇靈（antiepilepsirine）第二十九頁，共38頁。為廣譜抗癲癇藥，是治療大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥物，對其他藥物無效的各類癲癇仍可能奏效。偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。多藥合用更易發(fā)生肝損害，兒童慎用！丙戊酸鈉(sodiumvalproate)第三十頁，共38頁。

抗癇靈（antiepilepsirine）

國產(chǎn)抗癲癇藥廣譜抗癲癇藥，對大發(fā)作有效，對其他類型癲癇效果一般，副作用少。

氟桂利嗪（flunarizine）

對大發(fā)作和局限性發(fā)作有效，對小發(fā)作無效。副作用少，為Ca2+拮抗劑。第三十一頁，共38頁。1.合理選藥和控制劑量

單純型癲癇先試用首選藥物，劑量從小到大逐增，直至獲得高效低毒的效應。病情復雜者常需聯(lián)合用藥。

2.合理療程

療效理想不換藥，維持治療2～3年，逐漸停藥防復發(fā)。換藥須有過渡期，照用原藥加新藥，待新藥有療效才能逐漸停用原藥。

3.控制不良反應

癲癇需長期甚至終生用藥，因此必須注意ADR?？拱d癇藥的合理應用第三十二頁，共38頁。驚厥是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的全身骨骼肌呈強直性或陣攣性抽搐，常見于高熱、破傷風、子癇和中樞興奮藥中毒等引起的驚厥。第二節(jié)抗驚厥藥常用的抗驚厥藥有苯二氮卓類如diazepam、巴比妥類如phenobarbital、magnesiumsulfate和水合氯醛(chloralhydrate)。第三十三頁，共38頁。藥理作用

給藥途徑不同而產(chǎn)生不同的藥理效應：

口服有瀉下和利膽作用；

注射給藥具有抗驚厥和降血壓作用。硫酸鎂(Magnesiumsulfate)第三十四頁，共38頁。1.抗驚厥：阻斷神經(jīng)肌肉接頭的傳遞。Mg2+競爭性地與Ca2+受點結合，抑制Ca2+內(nèi)流，從而使運動神經(jīng)末梢ACh釋放減少，產(chǎn)生肌肉松弛作用。當Mg2+過量中毒時同理可用Ca2+來解救。

2.降血壓：可使血管擴張和血壓下降。

3.中樞抑制：大劑量時由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制而出現(xiàn)感覺和意識障礙。注射給藥第三十五頁，共38頁。