PAGEPAGE10/10萬古霉素臨床應(yīng)用劑量xx專家共識萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組萬古霉素作為第一個(gè)問世的糖膚類抗生素，已廣泛用于治療耐甲氧西林金(MRSA)50醫(yī)師對金黃色葡萄球菌感染認(rèn)識的深化，感染人群的多樣化，特別是對不同人群中萬古霉素藥代動力學(xué)差異認(rèn)知的加深，如何科學(xué)、合理、規(guī)范化地使用萬2011年《中國新藥與臨床雜志》發(fā)表了“”，為進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化萬古霉素在不同人群中的合適劑量，來自感染科、呼吸科、腎內(nèi)科、血液科、重癥醫(yī)學(xué)、微生物"萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識"，以下為萬古霉素臨床應(yīng)用劑量的建議，供臨床醫(yī)師參考。一、腎功能正?；颊叩耐扑]劑量(一)一般原則2g12h12011MRSA指南推薦，萬古霉素給藥15～20mg/kg()8～12h1次。單次劑2g4g為降低相關(guān)不良反應(yīng)(如紅人綜合征、低血壓等)，萬古霉素的輸注速率應(yīng)維持在1O～15mg/min（lOOOmg輸注時(shí)間應(yīng)>1h)。如因輸注過快或劑量過大出現(xiàn)紅人綜合征，或發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)較高，可延長輸注時(shí)間至2h，或采用負(fù)荷劑量前給予抗組肢藥。肥胖患者因需要劑量更大，輸注時(shí)間應(yīng)維持在2～3h。建議萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10mg/L以上；對于MRSA引起的復(fù)雜感染及重癥感染患者，建議將萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20mg/L。(二)負(fù)荷劑量對于重癥感染患者，首劑負(fù)荷劑量有助于萬古霉素迅速達(dá)到理想的血藥谷濃度，并有效治療疾病。適用人群:重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等)患者。負(fù)荷劑量:25～30mg/kg(依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算)。(三)萬古霉素在各系統(tǒng)感染中的使用及療程1、呼吸系統(tǒng)感染:萬古霉素在呼吸系統(tǒng)感染中主要用于MRSA(PNSP)等耐藥革蘭陽性球菌的治療。美國相關(guān)(呼吸機(jī))獲得性肺炎及醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺>40%25.5%。美國醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺炎中MRSA56.8%()MRSA73%MRSA檢出率較低，為所有2.4%MRSAPNSP發(fā)生率兒童高于成人，2010(CHINET)數(shù)據(jù)顯示，在兒童及成人中7.7%2009年有所上升。凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌在呼吸道感染中所占比例存在爭議，一般認(rèn)為極少引起呼吸道感染。療程:MRSA7～21d依據(jù)感染程度和治療反應(yīng)決定。2、血流感染:CHINET和衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，血流感染的病原菌以54%～64%菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬等。耐藥葡萄球菌和腸球菌已成為醫(yī)院內(nèi)血流感染最常見的病原菌。療程:非復(fù)雜性血流感染成年患者推薦療程至少為2周；復(fù)雜性血流感染患者依據(jù)感染的嚴(yán)重程度建議療程4～6周。非復(fù)雜性血流感染的定義為患者細(xì)菌血培養(yǎng)結(jié)果陽性，但無心內(nèi)膜炎，無植入假體，治療2～4d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，經(jīng)有效治療后72h內(nèi)熱退，無遷移性感染灶。復(fù)雜性血流感染則定義為血培養(yǎng)陽性，且不符合上述非復(fù)雜性血流感染的標(biāo)準(zhǔn)。治療評估時(shí)機(jī):MRSA7～9d7d時(shí)依據(jù)患者臨床治療反應(yīng)、萬古霉素血藥谷濃度、微生物學(xué)結(jié)果如藥物敏感等評估藥效，并決定是否更換治療方案。3、心血管系統(tǒng)感染:感染性心內(nèi)膜炎的常見病原體因疾病不同而呈現(xiàn)出多元化狀態(tài)。自身瓣膜感染性心內(nèi)膜炎病原體通常為草綠色鏈球菌、葡萄球菌和腸球菌；靜脈吸毒者(MSSA)，其他病原菌少見；人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎、起搏器或除顫器感染、化服性心包炎、心(術(shù)后2個(gè)月以內(nèi))人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎常見感染病原體為表皮葡萄球菌或金黃色(2個(gè)月以后球伯菌屬、其他腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。療程：6注意：①通常需要聯(lián)合治療；②起搏器或除顫器感染患者必須去除裝置；③對于心室輔助裝置相關(guān)性感染者，建議對血液、傷口、導(dǎo)線、埋藏部位及泵盡可能做細(xì)菌培養(yǎng)；④有手術(shù)指征者應(yīng)及時(shí)予以手術(shù)治療。4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：社區(qū)獲得性腦膜炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌和流感嗜血桿菌，其中肺炎鏈球菌包括青霉素中介的肺炎鏈球菌(PISP)、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)等。要病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌屬、克雷伯菌屬、其他腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。療程：MRSA24～6周時(shí)，根據(jù)腦脊液常規(guī)、生物化學(xué)和病原學(xué)檢測指標(biāo)決定是否停藥。注意：MRSA(MIC)>lmg/L]β-內(nèi)酰胺類藥物過敏或耐藥的B組鏈球菌感染患者，及氨芐西林耐藥或青霉素過敏的腸球菌感染患者，可選用萬古霉素。萬古霉素常規(guī)劑量靜脈給藥，在血腦屏障存在炎性反應(yīng)時(shí)，其腦脊液濃度為6.4～11.1mg/L時(shí)，可達(dá)到有效的治療濃度。少數(shù)情況全身治療效果不佳時(shí)可予萬古霉素5～20mg，每日1次腦室給藥。如單用效果不佳，可聯(lián)合治療。在常規(guī)治療劑量無效的情況下，可以考慮連續(xù)、大劑量地靜脈持續(xù)應(yīng)用萬古霉素，即初始劑量15mg/kg，之后以50～60mg/kg/d持續(xù)靜脈滴注。5、中性粒細(xì)胞（ANC)缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療：ANC缺乏是指ANC<O.59*10/L48hANCO.5*109/L的患者。:①血培養(yǎng)檢出革蘭陽性或PRSP定植；④嚴(yán)重茹胸部X疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染(如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎)；⑦皮膚或軟組織感染。療程:應(yīng)持續(xù)用于整個(gè)ANC缺乏期間，直至ANC≥O.5*109/L；如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長。如未發(fā)現(xiàn)臨床或革蘭陽性菌感染證據(jù)時(shí)應(yīng)于給藥2d后停用。6、其他復(fù)雜感染及外科預(yù)防MRSA81～3個(gè)月。成人化膿性關(guān)節(jié)炎最常見的病原菌也為金黃色葡34周。(如深部軟組織感染、手術(shù)或外傷傷口感)可考慮萬古霉素治療，推薦療程34周。3檢測艱難梭菌毒素陽性或培養(yǎng)產(chǎn)毒素艱難梭菌陽性；或結(jié)腸鏡檢查或組織病理CDI的初始治療首選甲硝哇，但重癥患者可首選萬古霉素。二、特殊人群的推薦劑量(一)負(fù)荷劑量對于接受高通量血液透析的感染患者、兒科重癥感染患者等特殊人群，推20～25)整。(二)維持劑量1、腎功能減退患者：90%常時(shí)萬古霉素tβ4～6htβ5～11h4.3～21.6htβ延長，無尿患者萬古霉素平均tβ7.5d，但有個(gè)別報(bào)道長17.8～19.8d。因此，腎功能減退患者在使用萬古霉素前需評估腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量，見表l。表1腎功能減退時(shí)建議的萬古霉素劑量及給藥間隔時(shí)間肌酐清除率（Ml/min）<2020-30-40-55-75-90～110110劑量（mg）5005007505007501000125010001500***間隔時(shí)間242412121212812注：*為最大允許劑量。應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量、感染類型、病情嚴(yán)重程度和臨床治療反應(yīng)決定實(shí)際使用劑量。ICU患者、肥胖者、重癥患者等人群中的研究均證實(shí)，對(34%～78%)而言，沿用的萬古霉素劑量無法使其達(dá)到指南推薦的理化療學(xué)會(BSAC)1所推薦的萬古霉素劑10～20mg/L之間，而沿用的萬古(AUC)/MIC比值≥400的患者比例也顯87%。(Ccr)Cockcroft-Gault公式：Ccr(mL/min)=(140-年齡)*體質(zhì)量(kg)/(血肌酐值*K)。(Scr)mmol/L時(shí)，K=0.8lScrmg/dL時(shí)，K=720.85體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算。這個(gè)公式并不適用于高齡(80～90歲)、低齡、過胖、過瘦及截癱的患者。24h腎小球?yàn)V過率Shwartz公式評Shwartz公式：GFR(mL/ml/1．73m)=0．55×L/Scr[L為身高cm，Scr為血清肌酐(mg／dL)]。透析患者的萬古霉素使用劑量應(yīng)征求腎內(nèi)科和(或)感染?？漆t(yī)師的會診意見進(jìn)行調(diào)整。15～20mg/kg115～20mg/kg500mg(如持續(xù)靜脈-//)12h持續(xù)靜脈-靜脈血液透析可以清除55%15～20mg/kg24h500mg48h1500mg維持。由于血液透析方式、透析時(shí)間、透析劑量、透析器膜的特性存在差異，藥物濃度監(jiān)測是指導(dǎo)萬古霉素給藥方案及調(diào)整劑量的主要方法，盡量使血藥谷濃度維持在15mg/L以上。腹膜透析患者因全身感染需靜脈應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)，給藥劑量為每天500mg。應(yīng)用萬古霉素治療由革蘭陽性球菌導(dǎo)致的腹膜相關(guān)性感染時(shí)，腹腔給藥劑量一般為15～30mg/kg(間斷給藥方式)；負(fù)荷劑量1000mg／L，維持劑量25mg/L(持續(xù)給藥方式)。用藥頻率均為每5～7d1次。具體劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)萬古霉素血藥谷濃度和殘腎功能決定。2、兒童：推薦萬古霉素的治療劑量是15mg/kg，每6h1次，靜脈滴注。腎功能正?；純喝f古霉素每日劑量必須分次使用，最佳藥代動力學(xué)監(jiān)測參4次給藥前測定萬古霉素血藥谷濃度，最佳值15～20mg/LAUC/MIC400，藥物組織穿透力和臨床預(yù)后均可能明顯改善。3、老年患者：65歲以上患者，在萬古霉素用藥前應(yīng)評估腎功能，并根據(jù)腎功能結(jié)果給予合適劑量。有條件者應(yīng)在用藥期間對患者進(jìn)行血藥濃度及腎功能監(jiān)測，據(jù)此調(diào)整劑量。三、維持劑量的調(diào)整(一)基于血藥谷濃度的調(diào)整萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實(shí)用的方法，應(yīng)在第5次給藥前，測定萬古霉素血藥濃度問。既往推薦的萬古霉素維持治療血藥谷濃度在5～10mg/L，但近年來國際上所有的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10mg/L以上；對于MRSA引起的復(fù)雜及重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等)，建議將萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20mg/L，因劑量不足易導(dǎo)致侵襲性MRSA感染，如血流感染或重癥肺炎治療失敗率升高，而更高的萬古霉素血藥谷濃度可顯著改善預(yù)后；另外，萬古霉素血藥谷濃度過低（<10mg/L）易誘導(dǎo)耐藥。美國感染病協(xié)會和美國醫(yī)院藥師學(xué)會僅對以下人群推薦進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測:①15～20mg/L聯(lián)合使用其他耳、腎不良反應(yīng)藥物的患者。(二)基于萬古霉素MIC的治療指導(dǎo)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會公布的萬古霉素藥物敏感試驗(yàn)敏感折點(diǎn)為MIC≤2mg/L。對于大部分腎功能正?；颊叨?，當(dāng)MIC≤1mg/L時(shí)，給予萬古霉素15～20mg/kg每8～12h1次，可達(dá)到理想的血藥谷濃度并獲得較好治療效果；1mg/L<MIC≤2mg/L。根據(jù)患者臨床治療反應(yīng)決定是否繼續(xù)使用；若MIC>2mg/