急性心肌梗死患者RAS抑制劑的應(yīng)用選擇

腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活是急性心肌梗死患者最重要的病理生理學(xué)反應(yīng)之一。早期、足量的抑制RAS，對(duì)于減輕心室重構(gòu)、保護(hù)心臟功能以致最終降低AMI患者的死亡率和病死率，具有重要的臨床意義。其中ACE抑制劑的此種心臟保護(hù)作用已為較多的前瞻性隨機(jī)臨床研究所證實(shí)。近年來投入臨床使用的血管緊張素Ⅱ受體1型拮抗劑，因能同時(shí)阻斷ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ，且無ACE抑制劑的咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)，從理論上講與ACE抑制劑的心臟保護(hù)作用相當(dāng)，甚或優(yōu)于ACE抑制劑。事實(shí)是否真的如此呢？在AMI患者，ARB是否應(yīng)該優(yōu)先選用或者完全替代ACE抑制劑，抑或ARB應(yīng)該與ACE抑制劑聯(lián)合使用？本文就這些問題復(fù)習(xí)近年來發(fā)表的文獻(xiàn)資料，做一簡要綜述。

1AMI患者ARB和ACE抑制劑的直接比較

早期的死亡率試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)研究將ARB和有效劑量的卡托普利進(jìn)行了直接比較［1，2］。其中OPTIMAAL試驗(yàn)入選了5477例AMI患者，洛沙坦用量為ELITE試驗(yàn)中慢性心力衰竭患者驗(yàn)證的有效劑量，50mgqd［1］。另一項(xiàng)試驗(yàn)VALIANT入選了14703例AMI患者，纈沙坦用量為ValHeFT試驗(yàn)中CHF患者驗(yàn)證的有效劑量，160mgbid［3］。由于既往研究已經(jīng)證實(shí)，高危AMI患者最能從RAS抑制治療中獲益，兩項(xiàng)研究納入的樣本均為高危AMI患者，但入選標(biāo)準(zhǔn)有所區(qū)別。VALIANT試驗(yàn)傾向于隨機(jī)入選有左心室收縮功能不全(leftventriclesystolicdysfunction，IVSD)證據(jù)和有急性心力衰竭臨床或放射學(xué)證據(jù)的AMI患者，其所采用的ACE抑制劑種類、劑量以及患者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)均參照既往的臨床試驗(yàn)，提示該試驗(yàn)部分為嚴(yán)格的非劣效性設(shè)計(jì)。OPTIMAAL試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)不如VALIANT嚴(yán)格。雖然每一試驗(yàn)的設(shè)計(jì)目的是驗(yàn)證ARB的非劣效性，但兩個(gè)試驗(yàn)的主要目的均為驗(yàn)證在所有原因死亡率方面，ARB是否優(yōu)于卡托普利，OPTIMAAL的研究結(jié)果表明，在所有原因死亡方面，卡托普利具有優(yōu)于洛沙坦的趨勢，但未發(fā)現(xiàn)洛沙坦的非劣效性。相反，在VALIANT研究中，纈沙坦的效果與卡托普利相當(dāng)，這一發(fā)現(xiàn)為后來正式的非劣效性分析和假設(shè)安慰劑分析所證實(shí)，表明在降低死亡率和減少其他的心血管原因死亡和病死方面，纈沙坦與卡托普利相當(dāng)。雖然卡托普利組和纈沙坦組因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者比例并無差異，但兩組的不良事件仍有區(qū)別?？ㄍ衅绽M的不良反應(yīng)

VALIANT是唯一的一項(xiàng)將ACE抑制劑和ARB聯(lián)合使用與ACE抑制劑單用進(jìn)行了比較的試驗(yàn)研究［3］。在研究設(shè)計(jì)上，聯(lián)合治療所用的ACE抑制劑種類和劑量均為既往研究已經(jīng)證實(shí)有效的藥物種類和劑量。聯(lián)合治療組的患者為隨機(jī)納入，藥物用法為纈沙坦80mgbid和卡托普利50mgtid。結(jié)果表明，與單用ACE抑制劑相比，ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療并未使高危AMI患者的病死率和其他次級(jí)臨床終點(diǎn)顯著減少，不良事件的發(fā)生率如低血壓等反而明顯增加。

3有關(guān)ARB的一些臨床問題

在AMI后左心室收縮功能不全和急性心力衰竭患者，ARB是否可以替代ACE抑制劑在降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和主要心血管事件方面，VILANT研究證實(shí)了纈沙坦160mgbid，效果與證實(shí)有效的ACE抑制劑的種類和劑量相當(dāng)。雖然選擇某種藥物受費(fèi)用、耐受性和既往臨床經(jīng)驗(yàn)的影響，但從VALIANT研究的結(jié)果看，在高危AMI患者，纈沙坦可以替代ACE抑制劑。

ACE抑制劑和ARB聯(lián)合使用，治療AMI患者未能像治療CHF患者一樣改善AMI患者的預(yù)后原因可能有以下幾個(gè)方面。

AMI和CHF疾病過程的差別雖然OPTIMAAL和VALIANT研究同樣納入了LVSD和急性心力衰竭患者，但AMI和CHF的疾病時(shí)程以及疾病后期臨床事件類型不同。就AMI患者而言，臨床事件的發(fā)生RAS激活的時(shí)相和程度不同CHF患者表現(xiàn)為RAS較長時(shí)期的中等程度激活；而通常情況下AMI可導(dǎo)致短暫、強(qiáng)烈的急性神經(jīng)內(nèi)分泌活性增強(qiáng)，表現(xiàn)為血管緊張素Ⅱ的血漿峰值濃度出現(xiàn)于AMI后72h左右［4，5］。在這一急性相開始使用足量的RAS抑制劑，可能不易很好的被耐受［6］。而在CHF患者，RAS抑制劑從小劑量開始，易為患者耐受直至較高的劑量水平。

RAS逃逸現(xiàn)象和ACE抑制劑聯(lián)合ARB治療的臨床意義在ValHeFT試驗(yàn)，特別是在CHARMAdded試驗(yàn)中，ARB治療始于那些即使服用了長時(shí)期的ACE抑制劑，癥狀仍然持續(xù)的CHF患者，該部分患者可能存在RAS的慢性激活。長時(shí)間應(yīng)用ACE抑制劑之后，可以出現(xiàn)RAS逃逸現(xiàn)象。后者可能與ACE被誘生、或血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化的酶學(xué)途徑發(fā)生了改變有關(guān)，或二者兼而有之［7～10］。因而當(dāng)此種情況發(fā)生后，在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用ARB將使患者更大程度獲益。但在VALIANT研究中，ARB和ACE抑制劑聯(lián)合治療始于RAS急性、短暫激活之后，由于此時(shí)RAS逃逸現(xiàn)象并未出現(xiàn)，故而聯(lián)合治療不能使AMI患者出現(xiàn)與CHF患者程度類似的獲益。此外更重要的一點(diǎn)是，在RAS早期、短暫激活之后，一種RAS抑制劑即可以實(shí)現(xiàn)對(duì)RAS最大限度的抑制。

ACE抑制劑的基礎(chǔ)治療劑量不同VALIANT研究本身在設(shè)計(jì)上，采用的就是既往研究已經(jīng)證實(shí)有效的ACE抑制劑種類和劑量，在此基礎(chǔ)上額外加用了纈沙坦。相反在Val-HeFT和CHARM-Added試驗(yàn)中，研究者對(duì)ACE抑制劑的種類和劑量進(jìn)行了權(quán)衡。后兩項(xiàng)研究中卡托普利的平均劑量大約為80mg/d［11，12］，VALIANT研究中聯(lián)合治療組在1年時(shí)卡托普利的平均劑量為107mg/d［3］。CHARM-Added試驗(yàn)中坎地沙坦的獲益是在較大劑量ACE抑制劑的基礎(chǔ)上取得［12］，而在Val-HeFT試驗(yàn)中，纈沙坦的獲益卻是以較小劑量的ACE抑制劑為基礎(chǔ)［13］。

纈沙坦的治療劑量不同ValHeFT試驗(yàn)中，纈沙坦的劑量為160mgbid，而在VALIANT研究中，纈沙坦的劑量為80mgbid［3，11］。雖然從理論上講，纈沙坦的劑量越大，臨床獲益也應(yīng)越大，但VALIANT的研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療時(shí)隨著纈沙坦劑量的增加，不良事件的發(fā)生率隨之增加。說明在ARB和ACE抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，片面依靠增加纈沙坦的劑量來使患者更大程度獲益并不可行。

值得強(qiáng)調(diào)的是，即使是在VALIANT研究中，仍有證據(jù)表明在足量ACE抑制劑的基礎(chǔ)上加用ARB，可以獲得額外的生物學(xué)效應(yīng)。與卡托普利單用相比，聯(lián)合治療可使動(dòng)脈壓顯著下降，因CHF和AMI而導(dǎo)致的累積住院率明顯降低。一項(xiàng)研究正在驗(yàn)證對(duì)于左心室收縮功能正常的心血管疾病患者，ARB和ACE抑制劑聯(lián)合使用能否獲益，結(jié)果尚未公布［14］。

AMI后是否應(yīng)常規(guī)使用ARB或醛固酮拮抗劑EPHESUS研究入選了6642例AMI患者，旨在比較在常規(guī)使用ACE抑制劑和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，加用依普利酮25～50mgqd和安慰劑的效果［15］。與OPTIMAAL和VALIANT研究的入選標(biāo)準(zhǔn)類似，EPHESUS研究入選的同樣是伴LVSD以及有急性心力衰竭臨床和影像學(xué)證據(jù)的AMI患者。結(jié)果表明，依普利酮可降低死亡率達(dá)15%，因心血管原因死亡或住院的復(fù)合終點(diǎn)減少13%(P=)。這一結(jié)果強(qiáng)烈提示對(duì)于高危AMI患者，應(yīng)在ACE抑制劑或ARB的基礎(chǔ)上加用依普利酮。由于醛固酮可以獨(dú)立調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ的釋放，并且ACE抑制劑長期應(yīng)用后可能出現(xiàn)“醛固酮逃逸”，對(duì)于CHF患者而言，在ACE抑制劑或ARB基礎(chǔ)上加用依普利酮，從藥理學(xué)角度看亦有價(jià)值［16］。總之，醛固酮拮抗劑是高危AMI患者治療的有益補(bǔ)充而非競爭性治療。值得警惕的是，當(dāng)醛固酮拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用ACE抑制劑或ARB時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測血鉀，避免高鉀血癥的發(fā)生。

4結(jié)論

對(duì)于伴LVSD和(或)急性心力衰竭的高危AMI患者，ARB聯(lián)合ACE抑制劑治療可以使此類患者更大獲益。ARB的驗(yàn)證劑量和ACE抑制劑的驗(yàn)證劑量并不等效。但聯(lián)合治療方案確實(shí)為臨床醫(yī)生提供了進(jìn)一步阻斷RAS、挽救生命的額外工具。缺點(diǎn)是足量的ARB可以導(dǎo)致

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