2021經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)術(shù)RDN治療難治性高血壓（全文）高血壓是影響心血管事件發(fā)生和預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效控制高血壓可預(yù)防或延遲腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、腎功能不全等并發(fā)癥，從而降低心血管病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國(guó)際上高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。我國(guó)學(xué)者將成人高血壓定義為在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮國(guó)SBP）>140mmHg和（或）舒張壓（DBP）390mmHg｛中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì),2019#1｝。SBP>140mmHg和DBP>90mmHg為單純收縮期高血壓?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90mmHg，仍應(yīng)診斷為高血壓［1］。近幾十年，高血壓藥物治療發(fā)展迅速，實(shí)現(xiàn)了對(duì)部分患者血壓的有效控制，但仍有部分高血壓患者雖然在生活方式改善的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用了包括利尿劑在內(nèi)的三種足量降壓藥，血壓仍不能達(dá)標(biāo)或需服用>4種降壓藥物診室血壓才能達(dá)到目標(biāo)水平，這類(lèi)患者被稱(chēng)為頑固性高血壓（RH）［1,2］。鑒于頑固性高血壓目前藥物難于控制且部分患者藥物治療幾近無(wú)效，靶器官受損進(jìn)展迅猛，因此業(yè)界對(duì)其發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施進(jìn)行了不懈的探索。在此過(guò)程中，許多新型的非藥物干預(yù)手段應(yīng)運(yùn)而生，而其中最引人注目的當(dāng)屬經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)術(shù)（RDN）［3］。一.RDN的降壓機(jī)制17世紀(jì)ThomasWillis首先發(fā)現(xiàn)了腎交感神經(jīng)系統(tǒng)，19世紀(jì)歐洲生理學(xué)家將這些神經(jīng)命名為〃升壓神經(jīng)”［4］。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)分為傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)，兩種神經(jīng)均途徑腎動(dòng)脈外膜［5］。傳入神經(jīng)纖維末梢分布于腎盂、血管和皮髓質(zhì)結(jié)締組織，主要由兩種感受器，即機(jī)械感受器與化學(xué)感受器，以傳遞來(lái)自腎內(nèi)機(jī)械及化學(xué)感受器興奮時(shí)的傳入信息。傳入神經(jīng)神經(jīng)元位于同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)T6?L4，進(jìn)入脊髓后，上行纖維投射位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延髓腹外側(cè)區(qū)、孤束核、下丘腦室旁核等區(qū)域，從而調(diào)控全身的交感神經(jīng)活性，促進(jìn)神經(jīng)垂體釋放血管緊張素和催產(chǎn)素，通過(guò)調(diào)節(jié)體循環(huán)阻力直接導(dǎo)致血壓升高［6］。腎交感神經(jīng)的傳出纖維來(lái)自胸、腰交感干(T8?L1)的節(jié)后神經(jīng)纖維，與腎動(dòng)脈伴行，傳出神經(jīng)節(jié)后纖維呈藤蔓狀纏繞于腎動(dòng)脈外膜，進(jìn)入腎門(mén)，分成較小的分支，進(jìn)入皮質(zhì)及髓質(zhì)［7］,主要分布在腎小球入球動(dòng)脈、出球動(dòng)脈、近端腎小管、遠(yuǎn)端腎小管、髓袢升支粗段以及球旁器。腎交感神經(jīng)傳出纖維將刺激信號(hào)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到腎臟，通過(guò)腎交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(norepinephrine,NE),興奮01受體促進(jìn)腎素釋放，從而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)；興奮alB受體，激活小管上皮細(xì)胞鈉泵，使近端小管重吸收鈉水增多；興奮a1A受體，使腎動(dòng)脈收縮，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降。研究還發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)內(nèi)亦存在一種多巴胺能神經(jīng)纖維，其末梢釋放多巴胺，尤其與腎小球周?chē)芫W(wǎng)功能關(guān)系密切［8］。傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)組成同一神經(jīng)束環(huán)繞腎血管壁周?chē)@種親密的解剖結(jié)構(gòu)暗示兩者功能上的密切關(guān)系：傳出神經(jīng)活性增強(qiáng)可升高傳入神經(jīng)活性，反過(guò)來(lái)抑制傳出神經(jīng)，導(dǎo)致其活性下降，即抑制性腎-腎反射。兩者之間的相互作用生理上調(diào)控傳出神經(jīng)活性以保持鈉平衡，然而在病理狀態(tài)下，抑制性反應(yīng)轉(zhuǎn)為興奮性，導(dǎo)致傳出神經(jīng)持續(xù)激活，從而參與高血壓的形成、維持和惡化［6］。RDN降低血壓的機(jī)制尚未完全明確，可能與其完全和永久離斷腎交感傳出及傳入神經(jīng)有關(guān)。通過(guò)阻斷腎交感傳出神經(jīng)，從而抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收，降低腎血管阻力及腎素的分泌；阻斷腎交感傳入神經(jīng)，可抑制腎交感神經(jīng)對(duì)下丘腦的反射刺激，進(jìn)而抑制包括腎臟在內(nèi)的全身交感神經(jīng)的活性，抑制交感神經(jīng)及RAAS系統(tǒng)的激活，從而降低血壓［9］。另外由于長(zhǎng)期交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活與代謝綜合征、心功能不全、心律失常、慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［10-12］,因此近年來(lái)RDN不僅用于頑固性高血壓，也在試用于這些長(zhǎng)期交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活相關(guān)疾病的治療。二.RDN治療高血壓的技術(shù)迭代與，去交感神經(jīng)治療高血壓最早見(jiàn)諸于上世紀(jì)初期。1924年，Papin和Ambard首次在人體上進(jìn)行外科去腎臟神經(jīng)術(shù)［13］。1934年，Page和Heuer采用外科雙側(cè)腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)治療嚴(yán)重的原發(fā)性高血壓[14]。應(yīng)用傳統(tǒng)外科手術(shù)方法去交感神經(jīng)雖然可以顯著降低患者血壓，但此方法創(chuàng)傷大、圍術(shù)期病死率高，還存在各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如無(wú)汗癥、體位性低血壓、直立性心動(dòng)過(guò)速、胃腸道功能紊亂、四肢冰冷、尿失禁、神經(jīng)性背痛、性功能障礙等[15]。后因上世紀(jì)60年代新的有效降壓藥物逐漸問(wèn)世，這一方式逐漸失去優(yōu)勢(shì)，最終徹底淘汰。外科手術(shù)雖然已不再?gòu)V泛使用，但卻在臨床上證實(shí)了腎臟交感神經(jīng)切除術(shù)是一種有效的血壓控制手段。隨著血管介入微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，終于在半個(gè)多世紀(jì)后，古老的外科手術(shù)去交感神經(jīng)治療方法，通過(guò)經(jīng)皮導(dǎo)管腎動(dòng)脈神經(jīng)射頻消融術(shù)(RDN)涅槃重生。2009年，Krum等人開(kāi)展了一項(xiàng)具有開(kāi)創(chuàng)意義的臨床研究(SymplicityHTN-1)[16],該研究共納入45例頑固性原發(fā)性高血壓患者，分別來(lái)自澳大利亞和歐洲的5個(gè)臨床研究中心。隨訪結(jié)果顯示，患者在RDN術(shù)后的第1、3、6、9和12個(gè)月的平均診室血壓分別下降了14/10、21/10、22/11、24/11和27/17mmHg,該結(jié)果初步驗(yàn)證了RDN治療高血壓的療效及安全性。隨后，Esler等人開(kāi)展了一項(xiàng)多中心RCT研究(SymplicityHTN-2)[17],來(lái)比較射頻消融與單純藥物治療的療效差異。術(shù)后6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，RDN治療組(n=52)平均診室收縮壓下降11mmHg，而對(duì)照組(n=54)平均收縮壓僅下降3mmHg(P<0.05),RDN治療高血壓的療效得到了進(jìn)一步的肯定。但是該研究在設(shè)計(jì)上未使用盲法，未設(shè)置假手術(shù)組，因此可能存在安慰劑效應(yīng)。為排除安慰劑效應(yīng)，SymplicityHTN-3隨即開(kāi)展[18],該研究設(shè)計(jì)更為完善，采用了隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照、單盲的設(shè)計(jì)方法，并且規(guī)模更大。研究共納入535例頑固性高血壓患者，RDN組364名，假手術(shù)組171名。術(shù)后6個(gè)月隨訪，RDN組和假手術(shù)組的平均診室收縮壓分別下降6.8和4.8mmHg（p=0.98），其表明RDN的降壓療效并不顯著。SymplicityHTN-3得到的陰性結(jié)果無(wú)疑為RDN治療高血壓的前景蒙上了一層陰霾，也使得當(dāng)時(shí)許多其它射頻消融設(shè)備如EnligHTN、Vessix、OneShot（圖1c-e）等研發(fā)中止。對(duì)于SymplicityHTN-3所得到的陰性結(jié)果，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)者技術(shù)生疏以及消融設(shè)備限制導(dǎo)致術(shù)中腎動(dòng)脈神經(jīng)消融不徹底是其主要原因之一。該研究使用的是第一代RDN設(shè)備SymplicityFlex（圖13），其缺點(diǎn)是只能依靠單電極進(jìn)行射頻消融，操作困難且消融不完全。由此，第二代RDN設(shè)備SymplicitySpyral（圖1b）做出了改進(jìn)，在消融導(dǎo)管頂端安裝了4組電極，呈螺旋形分布，可同時(shí)完成繞腎動(dòng)脈360°的4個(gè)位點(diǎn)的消融，使消融更為徹底。2017年發(fā)表的一項(xiàng)小型臨床研究中，消融腎動(dòng)脈分支（n=25）相比單純消融腎動(dòng)脈主干（n=26），平均SBP降低幅度驚人（22.6mmHgvs.9.4mmHg;p=0.03）［19］。這種差異很可能源于腎神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈近端及中間段的管壁內(nèi)側(cè)面3mm內(nèi)交感神經(jīng)的累計(jì)百分比＜50%,而遠(yuǎn)端卻高達(dá)75%。雖然腎動(dòng)脈近端及中間段交感神經(jīng)分布比重大，但神經(jīng)距離腎動(dòng)脈內(nèi)膜遠(yuǎn)，消融時(shí)熱量難以到達(dá)，因此消融不完全；腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端的神經(jīng)分布所占比重小，但神經(jīng)更貼近動(dòng)脈壁內(nèi)側(cè)面，因而消融更為徹底［20,21］。而SymplicityHTN-3采用的是腎動(dòng)脈主干消融。針對(duì)腎神經(jīng)的解剖學(xué)特點(diǎn)，RDN的手術(shù)方式也相應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，將腎動(dòng)脈主干遠(yuǎn)端及分支也納入了消融范圍。2017年ESC會(huì)上公布了期待已久的SpyralHTN-OFFMED研究結(jié)果。該研究為RDN降壓的有效性提供了確切的生物學(xué)證據(jù)。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照、單盲的臨床試驗(yàn)，是驗(yàn)證RDN能否降低血壓的原理證明研究。研究納入不服用藥物的高血壓患者(SBP150-180mmHg,DBP>90mmHg,24h平均SBP140-170mmHg),同時(shí)通過(guò)全程監(jiān)測(cè)血液或尿液標(biāo)本以確?；颊呶捶媒祲核幬铩Ｔ撗芯康淖畲筇攸c(diǎn)是，第一，排除了受試者改變降壓藥對(duì)血壓變化造成的干擾；第二，使用是SymplicitySpyral多極射頻消融導(dǎo)管，使消融更為完全；第三，消融手術(shù)方式進(jìn)行改進(jìn)，將腎動(dòng)脈主干遠(yuǎn)端及分支也納入了消融范圍，每例受試者的消融點(diǎn)數(shù)高達(dá)44個(gè)，平均每側(cè)腎臟為22個(gè)點(diǎn)，主干平均9個(gè)點(diǎn)，剩下的消融點(diǎn)都在分支上完成。對(duì)入組的80例受試者(RDN組38例，假手術(shù)組42例)數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)月，RDN組相比假手術(shù)組，24小時(shí)平均SBP和DBP分別下降5mmHg(p=0.0414)和4.4mmHg(p=0.0024)，達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)值(24h平均SBP下降>5mmHg)[22]。與SpyralHTN-OFFMED研究互補(bǔ)，SpyralHTNON-MED研究納入穩(wěn)定服用1-3種降壓藥物而血壓仍然不達(dá)標(biāo)的患者(SBP150-180mmHg,DBP>90mmHg,24h平均SBP140-170mmHg)，結(jié)果表明，術(shù)后6個(gè)月與基線相比，RDN組(n=38)相比假手術(shù)組(n=42)平均SBP降低7.4mmHg(p=0.0051)，平均DBP降低4.1mmHg(p=0.0292)［23］。該研究進(jìn)一步肯定了RDN的降壓效果，但研究仍具有一定局限性，即樣本量相對(duì)較小，評(píng)估復(fù)合心血管事件的隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效尚不明確。雖然SPYRALHTN-OFFMED研究為RDN降壓有效性提供了確切的生物學(xué)證據(jù)，但是通過(guò)分析受試者血壓變化趨勢(shì)發(fā)現(xiàn)，RDN組38例受試者中有10例血壓并無(wú)應(yīng)答，甚至有幾例患者術(shù)后血壓較術(shù)前反而顯著升高達(dá)15-30mmHg。RDN治療后不同的血壓反應(yīng)，包括術(shù)后血壓下降、血壓基本不變，以及血壓進(jìn)一步升高，提示著RDN降壓療效存在不確定性，這可能與消融的腎神經(jīng)種類(lèi)及功能相關(guān)。Marat等人［25］認(rèn)為，腎神經(jīng)中可能存在交感興奮性神經(jīng)纖維(sympatho-stimulatoryfibers)、交感抑制性神經(jīng)纖維(sympatho-inhibitoryfibers)以及中性神經(jīng)纖維(neutralfibers)，消融交感興奮性神經(jīng)纖維將使血壓下降，消融交感抑制性神經(jīng)纖維將使血壓升高，而消融中性神經(jīng)纖維血壓基本無(wú)變化，因此導(dǎo)致既往非選擇性腎神經(jīng)消融治療療效不穩(wěn)定。由此Marat等人［24］提出RDN的新理念：術(shù)中僅消融交感興奮性神經(jīng)纖維，避免消融交感抑制性神經(jīng)纖維，即選擇性腎神經(jīng)消融。通過(guò)腎神經(jīng)電刺激能夠區(qū)分不同類(lèi)型神經(jīng)纖維，指導(dǎo)實(shí)現(xiàn)選擇性消融。2016年國(guó)內(nèi)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲研究(SMART研究)，就是采用電刺激標(biāo)測(cè)指導(dǎo)的腎動(dòng)脈神經(jīng)消融方法，以驗(yàn)證選擇性腎神經(jīng)消融的療效，目前RCT研究正在進(jìn)行中。除了SymplicityFlex、SymplicitySpyral多極射頻消融導(dǎo)管消融設(shè)備，還涌現(xiàn)了其它多種消融裝置：1）血管內(nèi)超聲消融設(shè)備Paradise（圖什），其導(dǎo)管頂端由圓柱形超聲換能器及周邊密封水囊組成，因超聲波具有良好的組織穿透性，從換能器發(fā)出的超聲波可穿透球囊內(nèi)液體到達(dá)血管組織，環(huán)狀線性消融腎動(dòng)脈交感神經(jīng)。為避免造成內(nèi)層血管損害，球囊中循環(huán)流動(dòng)冷水以冷卻血管。RADIANCE-HTNSOLO研究比較了超聲消融與射頻消融的降壓療效，結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月時(shí)超聲RDN降壓效果明顯優(yōu)于單純腎動(dòng)脈主干射頻消融，但較腎動(dòng)脈主干+分支射頻消融降壓效果無(wú)明顯差異［25］。這提示超聲RDN穿透性較好，消融更為徹底，因而無(wú)需進(jìn)行分支消融。2）化學(xué)消融設(shè)備Peregrine（圖1g）,利用3根微型針頭刺破腎動(dòng)脈，向腎動(dòng)脈外膜注射無(wú)水乙醇以損壞腎交感神經(jīng)，目前已有小規(guī)模研究證實(shí)其效果［26］,RCT研究正在進(jìn)行中；3）由我國(guó)自主研發(fā)的深低溫冷凍消融去腎動(dòng)脈交感神經(jīng)系統(tǒng)CryoFocus，以-68℃以下低溫可造成細(xì)胞不可逆損傷為理論基礎(chǔ)，通過(guò)將液氮作為冷凍載體，采用環(huán)面消融（360°消融），消融更加徹底，同時(shí)通過(guò)冷凍消融的內(nèi)皮損傷更小，腎血管及周?chē)M織修復(fù)快，不易導(dǎo)致血栓形成［27］。目前RCT研究正在進(jìn)行中。圖1腎臟交感神經(jīng)消融導(dǎo)管A蜘燎邀F1包消融導(dǎo)管；B.禽期啊區(qū)如震虱消融導(dǎo)管；C.敏蝴消融導(dǎo)管；D.庶嫣消融導(dǎo)管；L.質(zhì)蛔消融導(dǎo)管：FParadise消融導(dǎo)管3G 比消融導(dǎo)管。|三、RDN臨床推廣應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇隨著RDN研究的深入、消融設(shè)備及消融方法的不斷創(chuàng)新與改進(jìn)，RDN的降壓療效已得到驗(yàn)證，但距離RDN正式投入臨床應(yīng)用，還有一段較為漫長(zhǎng)的道路。RDN目前仍面臨較多問(wèn)題待攻克：1）需進(jìn)行更長(zhǎng)期的大規(guī)