合理用藥(鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)生的培訓(xùn))2013.92日常生活中，人們總是免不了五勞七傷，尋醫(yī)問病。古老以來，醫(yī)生治病手段很多，如中醫(yī)的針刺、艾灸、推拿、拔火罐、刮痧、熏蒸，然而中藥治療總是最主要方法；西醫(yī)的理療、紅外線、激光、核素放射治療、γ射線、手術(shù)治療等,但是，藥物治療總是臨床的最主要手段。藥物為什么能治??？如何來研究藥物治病的道理？怎么使用藥物才能做到安全有效？回答這些問題的專門學(xué)科就是藥理學(xué)。2013.93第一篇總論第一章合理用藥概述

一、概念（concept）

1.藥理學(xué)(pharmacology)：是研究藥物與機體相互作用及相互作用規(guī)律的學(xué)科，可為臨床防治疾病和臨床合理用藥提供基本理論。

2.藥物(drug):用于預(yù)防、治療、診斷疾病、有目的調(diào)節(jié)機能的物質(zhì)。2013.94

3.毒物(poison):安全范圍小,較小劑量對機體有毒害作用的物質(zhì),藥物與毒物間無明顯界限.

4.藥品:加工成劑型,成為特殊商品的藥物,并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法、劑量、注意事項、失效期等21相說明

特殊性:使用的專屬性保存時間的有限性

后果的兩重性質(zhì)量的重要性

5.合理用藥：內(nèi)涵是：安全、有效、經(jīng)濟、方便藥物治療：臨床需要；個體需要、正確使用第一篇總論2013.95造成不合理用藥的因素：P7(1)患者錯誤信息不恰當(dāng)?shù)囊?2)醫(yī)生缺少教育(3)醫(yī)療機構(gòu)患者太多，化驗室能力不足，人力不足(4)藥物供應(yīng)系統(tǒng)不可靠的供應(yīng)商，藥品短缺，供應(yīng)過期藥物(5)藥品法規(guī)執(zhí)行不力(6)企業(yè)推銷誤導(dǎo)消費合理用藥基礎(chǔ)是藥理學(xué)，涵蓋機體與藥物相互作用:藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)2013.96常見不合理處方（1）使用藥物而沒有適應(yīng)癥（2）使用藥物錯誤（3）使用療效可疑的藥物（4）使用了安全性不高的藥物（5）未能及時給與安全有效藥物（6）給藥劑量、療程、不正確（7）使用不必要的昂貴藥物不合理用藥的影響藥物治療質(zhì)量下降、發(fā)病率、病死率上升醫(yī)療資源浪費非預(yù)期風(fēng)險增加，藥物不良反應(yīng)和耐藥的增加1.藥效學(xué)（pharmacodynamics）：研究藥物對機體的作用規(guī)律2.藥動學(xué)(pharmacokinetics)：研究機體對藥物的作用規(guī)律3.影響藥物作用的因素2013.97一、概念（concept）二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容：第一篇總論第一章合理用藥概述藥效學(xué)：作用作用機制臨床應(yīng)用不良反應(yīng)藥物相互作用藥動學(xué)：1.藥物的跨摸轉(zhuǎn)運2.藥物的體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄3.血藥濃度的動態(tài)變化2013.98三、藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)：二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容：一、概念（concept）1.為臨床合理用藥提供基本理論

闡明藥物作用,機制,改善質(zhì)量,提高療效

2.開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)新用途

3.闡明生理生化及病理過程,揭示生命奧秘。第一章合理用藥概述第一篇總論2013.991.傳統(tǒng)藥理學(xué)階段

神龍本草經(jīng)公元一世紀(jì)365種藥

新修本草公元659年844種唐代

本草綱目公元1596年1892種明代

2.藥理學(xué)階段

創(chuàng)立化學(xué)治療藥的發(fā)展鑄就輝煌歷史第一章合理用藥概述三、藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)：四、發(fā)展簡史二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容：一、概念（concept）第一篇總論2013.910五、藥理學(xué)研究方法藥理學(xué)屬實踐性學(xué)科

隨著學(xué)科相互滲透，生理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)、遺傳學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科越來越多地應(yīng)用于藥理學(xué)研究。

根據(jù)研究對象不同分為：第一篇總論2013.911（一）基礎(chǔ)藥理學(xué)方法（以動物為實驗對象）

1.實驗藥理學(xué)(對象：健康動物)

2.實驗治療學(xué)(對象：模型動物）

3.藥代動力學(xué)研究

（二）臨床藥理學(xué)方法（以人為實驗對象）

1.生物等效性(對象:健康人)

2.臨床觀察(對象:病人)第一篇總論2013.912三、藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)：四、發(fā)展簡史二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容：一、概念（concept）五、藥理學(xué)研究方法第一章合理用藥概述第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.913藥效學(xué)研究藥物對機體的作用及作用機制。內(nèi)容包括藥物與作用靶點之間的相互作用，靶點或靶部位的生物化學(xué)、生理學(xué)、解剖結(jié)構(gòu)變化。

一部藥理學(xué)研究，就是藥物作用靶部位(包括分子機制的全過程)的研究。本章內(nèi)容：第一節(jié)：藥物作用的基本規(guī)律第二節(jié)

量效關(guān)系第三節(jié)藥物的作用機制第一篇總論2013.914一）藥理作用(pharmacologicaleffect）

作用(action)：指藥物對機體細(xì)胞的始初作用

效應(yīng)(effect)：指藥物引起機體功能或形態(tài)的變化。一、藥物的基本作用通常：作用=效應(yīng)=藥物作用=藥理作用藥物第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)第一篇總論2013.915二）藥理作用的基本表現(xiàn)（效應(yīng)基本類型）1.興奮：機體固有機能增強

抑制：………………減弱

2.局部作用:藥物在吸收入血之前,在用藥部位所產(chǎn)生的作用

全身作用:藥物在吸收入血之后,在全身所產(chǎn)生的作用,又稱吸收作用有直接和間接之分第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)基本作用2013.916二）藥理作用的基本表現(xiàn)（效應(yīng)基本類型）3.選擇性(selective)(效應(yīng)專一性)：組織、器官或系統(tǒng)對藥物反應(yīng)的專一性。

選擇性強：作用面窄，不良反應(yīng)少

………低：………寬，…………多

………差：無藥用價值，為毒物

………是藥物分類的依據(jù)

特異性(specificity)(作用專一性):藥物與靶部位的結(jié)合或作用專一性第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)基本作用2013.9174.治療作用和不良反應(yīng)（治療效果）

A.治療作用(therapeuticeffect):符合用藥目的,達到防病治病效果,強弱與量有關(guān)

對因治療:消除病因的治療（治本）

對癥治療:……癥狀………（治標(biāo)）二）藥理作用的基本表現(xiàn)（效應(yīng)基本類型）B.不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR):指上市藥品在常規(guī)用法、用量情況下出現(xiàn)的，與用藥目的無關(guān)，并給病人帶來痛苦或危害的反應(yīng)。

第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)基本作用2013.918①副作用(sideeffect):藥物在治療量時產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用(輕度),大多數(shù)病人產(chǎn)生,

單用難以避免.停藥可自行消失?？深A(yù)知不良反應(yīng)是藥物固有作用，可構(gòu)成藥源性疾病。后者可在任何劑量出現(xiàn)。用藥時權(quán)衡利弊，決定取舍，保證用藥的安全性和有效性。不良反應(yīng)主要有以下幾類;二）藥理作用的基本表現(xiàn)（效應(yīng)基本類型）第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)基本作用

2013.919②毒性反應(yīng)：長期大量應(yīng)用引起的傷害性反應(yīng)

A.急性毒性大量應(yīng)用,立即產(chǎn)生,常用LD50判斷

B.慢性毒性長期應(yīng)用逐漸產(chǎn)生,以長毒來判斷

C.特殊毒性長期用,影響遺傳基因,三致判斷③后遺效應(yīng):停藥后血濃度降至閾濃度以下時所殘存的效應(yīng)

④變態(tài)反應(yīng)：藥物引起的免疫反應(yīng)，性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，與劑量無關(guān)，少數(shù)人發(fā)生。不可預(yù)知二）藥理作用的基本表現(xiàn)（效應(yīng)基本類型）第一篇總論一般可預(yù)知第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)基本作用

2013.920⑥特異質(zhì)反應(yīng):與變態(tài)反應(yīng)不同，系遺傳因素引起藥物效應(yīng)或藥物代謝變化。⑤停藥反應(yīng):突然停藥,原發(fā)病復(fù)發(fā)加重的現(xiàn)象。

⑦繼發(fā)反應(yīng):繼發(fā)于藥物治療作用之后⑧藥物依賴性:反復(fù)應(yīng)用產(chǎn)生的機能適應(yīng)狀態(tài)

A.身體依賴性:機體機能適應(yīng),停藥產(chǎn)生戒斷癥狀

B.精神依賴性:反復(fù)用藥造成精神上用藥的欲望達到愉快滿足,促使產(chǎn)生強迫用藥的行為

附:毒品:國家規(guī)定管制的麻醉品及精神藥品二）藥理作用的基本表現(xiàn)（效應(yīng)基本類型）第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)基本作用

2013.921藥物作用的基本表現(xiàn)

小結(jié)1.興奮和抑制2.局部和全身3.特異性和選擇性4.治療作用

對因治療(治本)對癥治療(指標(biāo))5.不良反應(yīng)：副作用毒性作用后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)停藥反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)藥物依賴性第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.922二、量效關(guān)系(dose-effect-relationship)藥理效應(yīng)與劑量或濃度的依賴關(guān)系稱量效關(guān)系,常用量效曲線來研究。量效曲線:以效應(yīng)為縱坐標(biāo),劑量或濃度為橫坐標(biāo),所繪制曲線稱之。結(jié)論:藥物劑量在一定范圍內(nèi),效應(yīng)大小與劑量或濃度成正比.第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.923根據(jù)縱坐標(biāo),量效曲線分為:

1.量反應(yīng):計量資料,縱坐標(biāo)表示可測量數(shù)據(jù);橫坐標(biāo)表示藥物濃度,普通劑量曲線常呈直方雙曲線;改為對數(shù)劑量,曲線呈對稱“S”形量效關(guān)系第一篇總論圖1-1第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.924量效關(guān)系量反應(yīng)特定位點(概念)：

斜率：量效曲線直線段與橫坐標(biāo)夾角的正切值，斜率大，微量藥物可引起效應(yīng)明顯改變。

極量：藥典固定的臨床用藥劑量的極限,也就是最大有效量。閾劑量最大有效量最小中毒量最小致死量常用量從量效曲線的橫坐標(biāo)上可找到多種參數(shù),如上圖所示第一篇總論2013.92518-2最小有效濃度：閾劑量

常用量:比最小有效濃度大，比最大有效量小，

之間的劑量范圍。效能:藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，即Emax。

強度:產(chǎn)生50%效應(yīng)時所用藥物的劑量，劑量大者強度低；劑量小者強度高。個體差異：藥理效應(yīng)的個體差異普遍存在，量效曲線的任何一點都有四個方向的變異。第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.9262.質(zhì)反應(yīng)以陽性率為縱坐標(biāo)，以藥物濃度(對數(shù))為橫坐標(biāo)，亦為對稱“S”形曲線,特定位點(參數(shù))如下

ED50：半數(shù)有效量

LD50：半數(shù)致死量

TI:治療指數(shù)=LD50/ED50的比值TI大,安全TI小,不安全圖18-418-3量效關(guān)系第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.927安全指數(shù)=LD5/LD95(LD1/LD99)。指量效曲線與毒性曲線不平行時，TI表示不合理，因此常用安全數(shù)表示。3.構(gòu)效關(guān)系其理論和方法主要用于新藥開發(fā)藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系稱之。(structureactivityrelationship,SAR)自20世紀(jì)60年代，出現(xiàn)定量的結(jié)構(gòu)研究，為新藥研究開辟了新途徑。

近年又出現(xiàn)分子空間構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)定量構(gòu)效關(guān)系(3dimensionquantitative-structurerelationship,3D-QSAR)，第一篇總論2013.928影響理化反應(yīng)如抗酸藥

參與或干擾細(xì)胞代謝如B12

非特異性作用如消毒防腐1.受體2.酶3.離子通道4.載體5.免疫系統(tǒng)6.核酸基因7.其他三、藥物的作用機制(作用靶點)二）特異性作用選擇性高，效價強度大一）非特異性作用選擇性差，效價強度小第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.929四、藥物與受體一）受體（receptor）的概念和特征1878年Langley提出,1955年證實

1.定義:是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì),能識別生物活性物,并與之結(jié)合,產(chǎn)生特定效應(yīng)

2.配體：能與受體特異結(jié)合的物質(zhì)

內(nèi)源性配體（第一信使）：遞質(zhì)、激素

外源性……：藥物、毒物

受點：受體中與藥物結(jié)合的部位第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.930藥物與受體3.受體的特征：

①靈敏性：1fmol-1nmol藥物產(chǎn)生效應(yīng)

②特異性：一類受體結(jié)合一種遞質(zhì)

③飽和性：存在競爭抑制

④可逆性：受體配體復(fù)合物可解離

⑤多樣性：同一受體存在部位不同，效應(yīng)不同第四節(jié)、藥物與受體一）受體（receptor）的概念和特征第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.931二）受體的分類與亞型：根據(jù)結(jié)合配體命名表2-1受體分類與亞型受體亞型次級亞型乙酰膽堿受體腎上腺素受體多巴胺受體阿片受體組胺受體Γ氨基丁酸受體血管緊張素受體5-羥色胺受體NMαβD1-D5μκδσεH1H2H3GABAA,B,C

AT1AT2AT35HT1-5HT7Nm,NnM1-m5α1Aα2Aβ1β2β3藥物與受體第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.932三）藥物-受體相互作用及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物或內(nèi)源性配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生一系列生理生化效應(yīng)。過程中首先是配體被受體識別，結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)信息跨膜傳遞的方式將受體分類：(一)G蛋白耦聯(lián)受體

已知40余種遞質(zhì)是通過G蛋白耦聯(lián)受體機制將配體信息通過cAMP,cGMP,IP3DGCa2+

等信號途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)致效應(yīng)器，產(chǎn)生生物效應(yīng)。

G蛋白耦聯(lián)受體的基本結(jié)構(gòu)，均由350-500個氨基酸組成，分子量40-55KD，具有7個跨膜區(qū)段藥物與受體第一篇總論2013.933圖18-5第一篇總論2013.934圖18-6第一篇總論2013.93518-7第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)(二)配體門控離子通道受體：分為：配體門控離子通道：

通道+受體離子內(nèi)流膜電位電壓門控離子通道：

通道（受體）開放膜電位(三)酶活性受體

酪氨酸激酶受體跨膜糖蛋白(四)轉(zhuǎn)錄因子

類固醇激素、甲狀腺激素等2013.936藥物與受體第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)（五）受體的調(diào)節(jié):

向上調(diào)節(jié)：因配體或疾病的影響，受體數(shù)目增加

向下調(diào)節(jié)：因配體或疾病的影響，受體數(shù)目減少2013.937藥物與受體第一篇總論四）藥物與受體相互作用學(xué)說

1.占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)：藥物效應(yīng)強弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比，全部占領(lǐng)→最大效應(yīng)第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.938藥物的作用機制

親和力(affinity)：藥物與受體結(jié)和的能力，常用效應(yīng)達50%時所用藥物劑量(KD)表示，

KD的負(fù)對數(shù)pD2是衡量激動藥親和力指標(biāo)。pA2是衡量阻斷藥親和力指標(biāo)。

內(nèi)在活性(intrinsicactivity)：表示藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力,常用Emax表示。第一篇總論第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.939四)藥物與受體相互作用學(xué)說2.速率學(xué)說：作用取決于藥物與受體結(jié)合、解離的速率,與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)目無關(guān)。

3.二態(tài)模型學(xué)說:受體分活化態(tài)(R+)和失活態(tài)(R)激動劑與R+結(jié)合，阻斷劑與R

結(jié)合效應(yīng)取決于二者的結(jié)合比例藥物+受體復(fù)合物k1k2E用k2的大小區(qū)別激動藥,阻斷藥,部分激動藥第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.940五)藥物與受體相互作用(一)激動藥(agonist)有親和力，有內(nèi)在活性α=1。再分為：①完全激動藥(fullagonist)有較強親和力，較強內(nèi)在活性α=1②部分激動藥(partialagonist)有較強親和力，較弱內(nèi)在活性1>α>0③負(fù)性激動藥(negativeagonist)：有較強親和力，效應(yīng)與激動藥相反E%lgC激動藥拮抗藥反向激動藥部分激動藥第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.941五)藥物分類根據(jù)內(nèi)在活性分兩類：(二)拮抗藥(antagonist),又稱阻斷藥(blocker)有親和力，無內(nèi)在活性(α=0).再分為：

1.競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)與受體結(jié)合可逆，可與激動藥競爭受體

使激動藥量效曲線右移，但不影響效能

2.非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)與受體結(jié)合不可逆，妨礙激動藥競爭受體

激動藥效能降低。第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.942

競爭性拮抗常用量效曲線來研究1)激動藥與拮抗藥的競爭性拮抗

拮抗藥存在時，激動藥量效曲線發(fā)生：①閾劑量增加②曲線平行右移③Emax不變pA2：使激動藥的KD值增加一倍時拮抗藥摩

爾濃度的負(fù)對數(shù)

lgCE-2-121-lgCKDPD2第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.9432)激動藥與部分激動藥的競爭性拮抗部分激動藥存在時，激動藥曲線發(fā)生：

①閾劑量減?、诹啃r，曲線發(fā)生左移③量大時，曲線右移ElgC第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.9443)非競爭性拮抗曲線表變化:①非平行右移②Emax降低③閾劑量不變或略增加ElgCpD2KDpA2′激動藥最大效應(yīng)降低一半時，非競爭性拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)第一篇總論藥物的作用機制

第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)

藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，還要有內(nèi)在活性，常用α表示，0<α<100%。兩藥親和力相等，效應(yīng)取決于內(nèi)在活性大小兩藥內(nèi)在活性相等，效應(yīng)取決于親和力大小lgCE123ABElgCKDKD1KD22013.945第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.946lgCE-2-11-323KDPD2ElogCKDpD2pD2相同，內(nèi)在活性不同pD2不同，內(nèi)在活性相同第一篇總論藥物的作用機制第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)2013.947藥物分類表與受體結(jié)合藥物分類占領(lǐng)學(xué)說速率學(xué)說變構(gòu)學(xué)說親和力內(nèi)在活性結(jié)合k1結(jié)合k2活化態(tài)失活態(tài)完全激動藥部分激動藥負(fù)性激動藥競爭性拮抗藥非競爭性拮抗++++++++++--++++++++++--++變構(gòu)+變構(gòu)相反效應(yīng)-+

+-第一篇總論藥物的作用機制六)受體與藥物反應(yīng)動力學(xué)

A+RARE……………

①

2013.948KD=[A][R][AR]……②K1K2K2K1=第一篇總論2013.949………………③[AR][A][Rt]KD+[A]E[AR][A]Emax[RT]KD+[A]===……④………………⑤設(shè)RT為受體總數(shù)，[Rt]=[R]+[AR]代入KD=[A]([Rt]-[AR])[AR]經(jīng)推導(dǎo)；該公式是藥物反應(yīng)動力學(xué)基本公式，langmuir公式第一篇總論設(shè)=γ(γ為藥物受體結(jié)合百分率)則可得：[A]=KD當(dāng)50%受體被占領(lǐng)時,KD=[A]。KD

與A和R的親和力成反比,KD

的負(fù)對數(shù)為pD2

，其與A和R的親和力成正比

其意義是引起最大效應(yīng)一半時，所需的藥物劑量。2013.950[AR][RT]

γ1-γ第一篇總論當(dāng)A=0時，E=0；當(dāng)[A]>>KD時,2013.951[AR][RT]=100%，達最大效能Emax當(dāng)=50%時即50%藥物與受體結(jié)合KD=D[AR][RT]親和力:藥物與受體結(jié)合的能力常用KD表示親和力,KD大,親和力小

KD小,親和力大

PD2=-logKD,此值與親和力成正比pD2相同當(dāng)[A]>>KD時,此時，Emax≈E。2013.952復(fù)習(xí)題

1.藥物作用的基本表現(xiàn)及定義

2.什么是量效關(guān)系,分類如何?

3.何謂效能,強度,極量,治療量,

LD50,ED50,pA2,pD2,TI,安全指數(shù)

4.受體激動藥,受體拮抗藥的概念

5.pA2,pD2概念和意義第一篇總論2013.953第三章藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥動學(xué),研究機體對藥物的作用規(guī)律。即研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科，研究內(nèi)容包括：第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收、分布、代謝、排泄

第二節(jié)藥物體內(nèi)的速率過程

本質(zhì)是血藥濃度隨時間變化的過程第一篇總論2013.954第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

指藥物從給藥部位進入機體至排出體外的全過程，其間經(jīng)歷吸收、分布、代謝、排泄。對藥物起效時間、效應(yīng)強度和持續(xù)時間有很大影響。

藥物跨膜轉(zhuǎn)運：包括吸收、分布、排泄

生物轉(zhuǎn)化；即代謝

藥物消除；包括代謝和排泄

藥物處置：分布+消除作用部位結(jié)合藥物游離藥物2013.955儲存部位游離藥物結(jié)合藥物血液游離藥物代謝物結(jié)合藥物肝臟游離藥物代謝藥物腎臟體外給藥部位游離藥物藥物釋放圖2-1藥物體內(nèi)過程相互聯(lián)系示意圖第三章藥物代謝動力學(xué)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

藥物跨膜轉(zhuǎn)運的過程，與生物膜的結(jié)構(gòu)有關(guān)，其速率影響藥物體內(nèi)過程。

轉(zhuǎn)運方式有；被動轉(zhuǎn)運

主動轉(zhuǎn)運

1.被動轉(zhuǎn)運高濃側(cè)低濃側(cè)，不耗能，速率與膜兩側(cè)濃度成正比，達平衡停止體內(nèi)過程2013.956第三章藥物代謝動力學(xué)2013.957解離度：藥物50%解離時的溶液PH值，用pKa表示各藥都有其固定的pKa值?？捎蒆enderson-Hasselbalch公式計算：溶解性：水溶性和脂溶性

解離型藥物脂溶性低，不易跨膜轉(zhuǎn)運，稱離子障

非解離型藥物脂溶性高，易跨膜轉(zhuǎn)運體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)1)簡單擴散（脂溶擴散）

無飽和、無競爭抑制、多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式

取決于藥物的油/水分配系數(shù)和膜兩側(cè)的濃度差。受藥物的pKa和體液PH環(huán)境的影響。酸性藥物HAH++A-Ka=pKa=pH-logpH-pKa=log∴10pH-pka=[A-][HA][A-][HA][A-][HA]當(dāng)PH=Pka[HA]=[A-][B]=[BH+]∴Pka：該藥物在溶液中50%溶解時的PH值,堿性藥物BH+H++BKa=pKa=pH-logpH-pKa=log∴10pH-pka=[H+][B][BH+][B][BH+][B][BH+][BH+][B]2013.958體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)2013.959胃PH=1.4血PH=7.4尿PH=6.4

111未解離

0.01100001000解離10pH-pka=[A-][HA]體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)例；丙磺舒Pka=3.4，口服后在體液中的分布情況藥物的pKa與藥物的酸堿性無關(guān)改變?nèi)芤簆H值可影響藥物解離度，影響跨膜轉(zhuǎn)運各藥都有其固定的pKa值。3<pKa>10不在其內(nèi)表2-1常用藥物的pKa弱酸性藥物pKa弱堿性pKa對乙酰氨基酚9.5沙丁胺醇9.3阿司匹林3.5阿托品9.7布洛芬4.4氯丙嗪9.3茶堿8.8地西泮3.3嗎啡7.9普萘洛爾9.7戊巴比妥8.1毛果蕓香堿6.92013.960體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)2013.961第三章藥物代謝動力學(xué)結(jié)論①酸性藥物在酸性環(huán)境

堿性藥物在堿性環(huán)境

②膜兩側(cè)PH不等時,酸性藥物由酸堿側(cè)

堿…………堿酸側(cè)

③平衡時;酸性藥物堿側(cè)多

堿性藥物酸側(cè)多

④PH生理范圍內(nèi)，強酸、強堿、極性強者全部解離易吸收.反之則難吸收→→2013.962體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)2)濾過膜孔擴散（分子量小于100）

3)易化擴散有載體不耗能有飽和競爭

2、主動轉(zhuǎn)運

藥物借助膜載體、由低濃側(cè)高濃側(cè)

耗能有飽和有競爭抑制

如依他尼酸、尿酸，轉(zhuǎn)運完畢后停止。

3、膜動轉(zhuǎn)運胞飲見于巨分子物質(zhì)吸收，如夜態(tài)蛋白胞吐見于大分子物質(zhì)分泌，如腺體分泌2013.963體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)二、藥物的吸收(absorption)與影響因素

吸收；藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程

吸收途徑；

1.消化道吸收:

(1)口腔吸收(Peros)包括舌下(sublinggual)

1-2L/日，，促進弱堿吸收

現(xiàn)有制劑：速溶片、分散片、速釋片

意義：方便、快、無首過消除

(2)胃吸收：pH在3以下，弱酸性易吸收見講義第7頁2013.964體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)(3)小腸吸收：面積大，血流豐富，存留時間長

弱酸、弱堿都能吸收。

方式：簡單擴散、易化吸收

(4)直腸吸收：經(jīng)直腸給藥后吸收，2/3不經(jīng)肝臟

適用給瀉藥。

2.注射給藥部位給藥：im,sc,藥物沿結(jié)締組織擴散，再通過毛細(xì)血管壁吸收，2013.965體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)3.呼吸道給藥:脂溶性、揮發(fā)性氣體

顆粒大于10μ滯留，產(chǎn)生作用

顆粒小于2μ易吸收，進入全身

4.皮膚粘膜吸收：吸收差，加用氯氮酮促進吸收

粘膜給藥大多藥物可吸收2013.966體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)影響吸收的因素：理化性質(zhì)制劑環(huán)境

1.胃腸排空：快慢影響吸收速度

2.首過消除：口服藥物，首次經(jīng)過胃腸壁，肝臟進入血液循環(huán)量減少的現(xiàn)象。常用%表示。

3.生物利用度：指血管外給藥后能被機體吸收進入循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。

吸收快慢、多少，間接反映藥效快慢、強弱

常分為兩種：2013.966絕對F=AUC血管外AUC血管內(nèi)100%相對F=AUC供試藥AUC對照藥100%相對生物利用度：同一藥不同廠家、不同批號☆

絕對生物利用度：同一藥途徑不同體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)2013.968體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)三、藥物的分布(Distribution)與影響因素

藥物吸收后，隨血液循環(huán)運送到全身各組織器官的過程。體液中，藥物有兩種存在方式。

影響因素：

1.藥物與組織細(xì)胞結(jié)合

如氯喹、強心苷2013.9692.血漿蛋白結(jié)合率

蛋白；白蛋白

特點；疏松、可逆、飽和性、競爭性

活性；結(jié)合型無活性，儲存型

游離型有活性，作用型

特點：易受藥物影響，使作用發(fā)生變化

3.機體的屏障結(jié)構(gòu)

血腦屏障（BBB）胎盤屏障（PB）

4.體液PH值

5.局部器官血流量體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)2013.970體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)四、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

又稱代謝，機體對藥物的化學(xué)處理過程

藥物代謝大多數(shù)活性降低,水溶性增大

代謝少部分活性增強或毒性增大

1.生物轉(zhuǎn)化代謝并非解毒過程

藥物代謝過程

氧化還原水解結(jié)合

一相二相

2.代謝的部位：肝臟腸腎臟肺神經(jīng)肌肉等2013.971體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)3.藥物代謝酶；微粒體酶（肝藥酶）非微粒體酶藥酶誘導(dǎo)劑；使肝藥酶活性增強的藥物

藥酶抑制劑；………………減弱……肝藥酶；功能；混合功能酶

組成；主要成分；P450，呈氧化作用

特點；專一性不強有飽和性，易受藥物作用影響意義:合用時誘導(dǎo)劑減弱其他藥物作用

抑制劑增強其他藥物作用

增強或減弱自身作用常見誘導(dǎo)劑：巴比妥利福平乙醇

常見抑制劑：

氯霉素異煙肼香豆素2013.972途徑：1.腎臟排泄

①腎小球濾過

②腎小管重吸收

遵循簡單擴散規(guī)律

③腎小管分泌2.膽汁排泄

有肝腸循環(huán)

3.乳汁排泄

4.其他肺、腸、唾液、淚腺、汗腺體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)五、排泄

藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)排泄器官或分泌器官排出體外的過程2013.973C—T曲線：

反應(yīng)血藥濃度與時間之間的函數(shù)關(guān)系,借以計算藥代動力學(xué)參數(shù)體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)第二節(jié)藥物體內(nèi)的速率過程

一、C-T(時量)曲線2013.974體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)二、速率類型

速率類型有兩種：

1.一級動力學(xué)（firstorderkinetis）

血漿中藥物消除的速率與血藥濃度成正比，又稱恒比消除。其半衰期是常數(shù)，多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式。dCdt=-KC1表達式為；2.零級動力學(xué):血漿中藥物在單位時間按常量消除的方式，又稱恒量消除。少數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式。

表達式:=-KcC0半衰期是變化值（不固定）

2013.975體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)lgC

T2013.976TlgC

一級動力學(xué)呈線性零級動力學(xué)呈非線性2013.9773.米曼氏速率:小劑量以一級速率轉(zhuǎn)運，大劑量以零級速率轉(zhuǎn)運。少數(shù)藥物如水楊酸，乙醇等速率過程第三章藥物代謝動力學(xué)二、速率類型時間(h)血藥濃度（μg/mL）阿司匹林不同劑量的量效曲線零級速率一級速率2013.9782013.979體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)房室概念與房室模型

人為將整體分為中央室和周邊室藥物藥物靜注一房室模型：

靜注二房室模型2013.980消除中央室周邊室消除體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)三、藥動學(xué)模型一室模型中央室周邊室Dcdt物理模型

↓藥物

↓指數(shù)方程C=C0e-kt

↓直線方程logC=logC0-K/2.303·t=-KC微分方程0級一級算術(shù)坐標(biāo)時間0級一級對數(shù)坐標(biāo)時間2013.981一房室模型速率過程：①藥物進人體迅速均勻分布②以一級速率消除③C-T曲線只出現(xiàn)消除相

二房室模型①藥入機體，首先分布中央室②以零級速率消除③迅速向外周室分布

曲線有兩個時相2013.982體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)四、藥動學(xué)參數(shù)：1.峰濃度(Cmax)達峰時間(Tmax)2.首過消除；口服藥物經(jīng)胃腸吸收，首次經(jīng)過門靜脈和肝臟、被代謝滅活，進入血液循環(huán)量減少的現(xiàn)象,常用%表示3.生物利用度：4.表觀分布容積：2013.983體內(nèi)過程第三章藥物代謝動力學(xué)Vd(L)=Vd值大，易分布，血中少，組織中多……小，難……，……多，………少

表觀分布容積；指體內(nèi)藥物總量按血藥濃度溶解時所需要的體液總量（