第三節(jié)細胞因子第1頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第三章免疫分子基本內(nèi)容（8學時）[基本內(nèi)容]免疫球蛋白的概念、分子結(jié)構(gòu)，五類免疫球蛋白的特點與功能，免疫球蛋白的生物學活性，免疫球蛋白的基因結(jié)構(gòu)與多樣性，人工抗體的制備；補體的概念、組成與特性，補體系統(tǒng)的激活，補體系統(tǒng)激活的調(diào)節(jié)，補體受體的概念，補體系統(tǒng)的生物學活性，補體系統(tǒng)與疾??；細胞因子的概念、分類及主要生物學活性，細胞因子的具體類別及主要生物學活性，細胞因子與受體的檢測原則；MHC的概念和基因組成，HLA的結(jié)構(gòu)和分布與生物學功能，HLA復合體的遺傳特點，HLA在醫(yī)學上的意義。藍色部分是細胞因子這一節(jié)需要掌握的內(nèi)容第2頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月基本要求

藍色部分是細胞因子這一節(jié)需要掌握的內(nèi)容1、了解五類免疫球蛋白的特點及功能，免疫球蛋白的基因結(jié)構(gòu)及多樣性，人工抗體的制備。2、掌握免疫球蛋白的功能區(qū)以及水解片段，免疫球蛋白的類別。3、重點掌握免疫球蛋白的概念、結(jié)構(gòu)、生物學活性。4、了解補體的理化特征，補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，補體受體的概念，補體系統(tǒng)與疾病。5、掌握補體概念、組成與特性，掌握補體的替代激活途徑6、解決兩種補體系統(tǒng)激活途徑的比較。7、重點掌握補體系統(tǒng)的經(jīng)典激活途徑，補體的生物學活性。8、了解細胞因子的主要生物學活性及細胞因子與受體的檢測原則。9、掌握細胞因子的分類及具體類別10、重點掌握細胞因子的概念及共同特征11、了解HLA復合體與疾病的關(guān)系。12、掌握HLA復合體的基因組成和遺傳特點，HLAI、II類抗原的分子結(jié)構(gòu)及分布。13、重點掌握MHC概念、生物學功能。第3頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一、細胞因子的概念●細胞因子(Cytokine，CK)是指機體的免疫細胞和非免疫細胞合成和分泌的、調(diào)節(jié)多種細胞生理功能的小分子的多肽類因子，是一類非特異性免疫效應物質(zhì)。從不同的角度，細胞因子有多種其他的名稱，如由單核－吞噬細胞產(chǎn)生的細胞因子稱為單核因子(monokine)；由淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子稱為淋巴因子(lymphokine)；可刺激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子稱為集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)。

第4頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

細胞因子的產(chǎn)生正常細胞，如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等。IL-1、IL-6、IL-12和IL-18、TNF與TNF受體超家族——主要由巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子第5頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二、細胞因子的共同特征細胞因子的種類繁多，生物學作用各異，但具有以下共同的特征:1、為分泌到細胞外的小分子蛋白質(zhì)；2、在接受抗原和絲裂原等刺激后合成釋放；3、生物半衰期和發(fā)揮作用的時間均較短；4、多在細胞鍵發(fā)生短距離作用；5、很低水平就表現(xiàn)生物學活性；6、通過結(jié)合細胞表面的相應受體發(fā)揮生物學作用。第6頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月1、細胞因子的生物學特征●絕大多數(shù)細胞因子是低分子量(15～30KD)的蛋白或糖蛋白。天然的細胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細胞分泌?！窦毎蜃油ǔＲ苑翘禺惙绞桨l(fā)揮作用，即細胞因子對靶細胞作用無抗原特異性，也不受MHC限制?！翊蠖鄶?shù)細胞因子都以較高的親和力和其受體結(jié)合，因此，很微量（pM）的細胞因子就可對靶細胞產(chǎn)生顯著的生物學作用。細胞因子的分泌是一個短時自限的過程。這是因為，細胞因子的基因多在細胞受到刺激后開始轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄出的mRNA在短時工作后即被降解。

第7頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月2、細胞因子的作用方式●細胞因子可以旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或內(nèi)分泌（endocrine）的方式發(fā)揮作用?！袢裟撤N細胞因子的靶細胞（細胞因子作用的細胞）也是其產(chǎn)生細胞，則該因子對靶細胞表現(xiàn)出的生物學作用稱為自分泌效應；●若某種細胞因子的產(chǎn)生細胞和靶細胞非同一細胞，且二者鄰近，則該因子對靶細胞表現(xiàn)出的生物學作用稱為旁分泌效應?！裆贁?shù)細胞因子如TGF-β、IL-1和M-CSF在高劑量時也作用于機體遠處的靶細胞，表現(xiàn)內(nèi)分泌效應。第8頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細胞作用于分泌細胞自身細胞因子分泌的方式第9頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月3、細胞因子的多效性●一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，不同類型的細胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細胞因子?！褚环N細胞因子可對多種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生多種不同的生物學效應，這種性質(zhì)稱多效性；第10頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月4、細胞因子的重疊性、拮抗性、協(xié)同性●幾種不同的細胞因子也可對同一種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應，這種性質(zhì)稱為重疊性；●一種細胞因子可以抑制另外一種細胞因子的某種生物學作用,表現(xiàn)為拮抗效應；●可以增強另一種細胞因子的某種生物學作用，表現(xiàn)為協(xié)同效應。第11頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月5、細胞因子的網(wǎng)絡性眾多細胞因子在機體內(nèi)存在，相互促進或相互抑制，形成十分復雜的細胞因子網(wǎng)絡。第12頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)細胞因子的分類●細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子和趨化性細胞因子等六類。

第13頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-1b與IL-1b受體結(jié)合

第14頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一、白細胞介素●白細胞介素（Interleukin,IL）：最初是指由介導白細胞間相互作用的一些細胞因子。后來發(fā)現(xiàn)白細胞介素可由其他細胞產(chǎn)生,也參與其它細胞的相互作用，如：造血干細胞、血管內(nèi)皮細胞、纖維母細胞、神經(jīng)細胞、成骨和破骨細胞的相互作用，但這一名稱仍被廣泛使用著。●白細胞介素的主要作用是：促使T和B細胞增殖和分化；增強NK細胞以及單核細胞的殺傷活性；刺激造血細胞參與炎癥反應；誘導抗體的產(chǎn)生；促進血小板的生成等。第15頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

來源Mφ、DC和多種非免疫細胞

功能高濃度——為內(nèi)源性致熱源，引起發(fā)熱等全身性中毒反應

低濃度——局部免疫調(diào)節(jié)作用

促進T、B、NK活性參與炎癥反應IL-1第16頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-2IL-2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-2IFN-第17頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月下頁

來源主要是T細胞（特別是CD4+TH細胞）

功能促進T、B、NK活性誘導LAK、TIL細胞增殖，具有抗腫瘤作用IL-2第18頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月LAKTIL第19頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月下頁

來源主要是CD4+TH細胞

功能均促進B細胞的增殖分化IL-4促進B細胞分泌IgE、IgG1的產(chǎn)生IL-4抑制TH1、巨噬細胞活性。IL-5促進B細胞分泌IgA、IgM合成IL-5促進嗜酸粒細胞的ADCC活性IL-4,IL-5第20頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第21頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月下頁

來源主要是活化的Mφ、成纖維細胞和TH2細胞等多種細胞

功能促進B細胞的分化，分泌IgM、IgG、IgA的產(chǎn)生促進T細胞增殖促進造血干細胞的分化促進炎癥反應IL-6第22頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月下頁

來源主要是CD4+TH2細胞

功能抑制TH1及其CK的分泌抑制Mφ、NK細胞活性均促進B細胞的增殖分化促進肥大細胞和嗜堿粒細胞的活性IL-10第24頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第25頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二、干擾素●干擾素（Interferon,IFN）：是最先發(fā)現(xiàn)的細胞因子，早在1957年，Issacs等人發(fā)現(xiàn)病毒感染的細胞產(chǎn)生一種因子，可抵抗病毒的感染，干擾病毒的復制，因而命名為干擾素。●根據(jù)來源和理化性質(zhì)，可將干擾素分為α、β和γ三種類型。IFN-α/β主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染的組織細胞產(chǎn)生，也稱為Ⅰ型干擾素。IFN-γ主要由活化T細胞和NK細胞產(chǎn)生，也稱為Ⅱ型干擾素?！馡FN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，控制細胞增殖及引起發(fā)熱等作用。

第26頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月刺激細胞產(chǎn)生抑制蛋白激活因子抗病毒蛋白酶抑制生物合成I型干擾素產(chǎn)生以及作用機理示意圖干擾素激活干擾素基因具有種屬特異性抗病毒蛋白酶基因活化干擾素抗病毒作用的機理——抑制病毒蛋白生物合成第27頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第28頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月三、腫瘤壞死因子●腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF):腫瘤壞死因子是Garwell等在1975年發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)。●腫瘤壞死因子分為TNF-α和TNF-β兩種，前者主要由活化的單核－巨噬細胞產(chǎn)生，抗原刺激的T細胞、活化的NK細胞和肥大細胞也分泌TNF-α，又稱惡液質(zhì)素(cachectin)。TNF-β主要由活化的T細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。具有生物學活性的TNF-α/β為同源三聚體分子。第29頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月四、集落刺激因子●集落刺激因子(Colony-stimulatingfacter,CSF):集落刺激因子是指能夠刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應細胞集落的細胞因子?！癜雌渥饔梅秶譃椋毫＜毎?巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、單核-巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)?！駨V義上，凡是刺激造血細胞的細胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如刺激紅細胞的紅細胞生成素(Epo)、刺激造血干細胞的干細胞因子(SCF)、刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子(LIF)、血小板生成素(TPO)。第31頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月集落刺激因子的組成及其功能第32頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月五、生長因子●生長因子Growthfactor,GF生長因子是具有刺激細胞生長作用的細胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、表皮細胞生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血小板源的生長因子（PDGF）等。受體酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉(zhuǎn)導途徑

第33頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月六、趨化性細胞因子●趨化性細胞因子（chemokine）:是一個蛋白質(zhì)家族，此家族由十余種結(jié)構(gòu)有較大同源性，分子量多為8～10kD的蛋白組成。這些蛋白在氨基端多含有一或兩個半胱氨酸。●根據(jù)半胱氨酸的排列方式，將趨化性細胞因子又分為亞家族。兩個半胱氨酸按Cys-X-Cys（半胱氨酸－任一氨基酸－半胱氨酸）方式排列的趨化性細胞因子屬α亞家族，也稱CXC趨化性細胞因子；以Cys-Cys方式排列的趨化性細胞因子屬β亞家族，也稱CC趨化性細胞因子?！窠陙恚职l(fā)現(xiàn)了氨基端只有一個半胱氨酸（Cys）的趨化性細胞因子，這種趨化性細胞因子被命名為γ亞家族趨化性細胞因子，也稱C趨化性細胞因子。第34頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月●趨化性細胞因子主要由白細胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞的趨化和激活活性。●IL-8是α亞家族系的代表，對中性粒細胞有趨化作用?！駟魏思毎吇鞍?1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）是β亞家族的代表，可趨化單核細胞。●淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin）是γ亞家族的代表，對淋巴細胞有趨化作用。第35頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)細胞因子的受體●細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學效應的?！窦毎蜃邮荏w與其他膜表面受體一樣，均由3個功能區(qū)組成，即膜外區(qū)（細胞因子結(jié)合區(qū)）、跨膜區(qū)（疏水性氨基酸富有區(qū)）和膜內(nèi)區(qū)（信號傳導區(qū)）。●細胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結(jié)構(gòu)。第36頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一、細胞因子受體的類別●根據(jù)細胞因子的結(jié)構(gòu)可將其分為五個家族：1、免疫球蛋白基因超家族；2、I型細胞因子受體家族，這類受體又稱紅細胞生成(EPO)受體家族或造血因子受體家族；3、II型細胞因子受體家族，這類受體是干擾素的受體;4、III型細胞因子受體家族，這類受體又稱腫瘤壞死因子受體家族；5、趨化性細胞因子受體家族。第37頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月1、免疫球蛋白基因超家族

●這類受體的細胞膜外區(qū)有一或多個免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域。IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF和FGF受體都屬此類?！襁@一超家族的特點是均在膜外區(qū)含有Ig樣的分子構(gòu)型，每個Ig樣功能區(qū)由100個左右的氨基酸組成，通過二硫鍵形成穩(wěn)定的發(fā)夾樣反平行的β片層折疊結(jié)構(gòu)。

第38頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月2、I型細胞因子受體家族這類受體其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表絲氨酸，X代表任一個氨基酸）。IL-2～7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受體屬此類。IL-6受體既含Ig樣結(jié)構(gòu)域，又含半胱氨酸殘基和WSXWS基序，因此它既可以歸類于免疫球蛋白基因超家族，又可歸類于I型細胞因子受體家族。

第39頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-6RIL-7RIL-2RIL-11R鏈鏈鏈鏈鏈鏈鏈gp130gp130第40頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R鏈鏈鏈鏈第41頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月3、II型細胞因子受體家族●這類受體是干擾素的受體，其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。第42頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第43頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月4、III型細胞因子受體家族●這類受體又稱腫瘤壞死因子受體家族，有富含半胱氨酸的基序。TNF受體、神經(jīng)生長因子受體、CD40和Fas分子屬此類受體。第44頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月5、趨化性細胞因子受體家族●這一家族的受體是G-蛋白偶聯(lián)受體，由七個疏水性的跨膜區(qū)組成，此類受體與相應的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)GTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學效應。趨化性細胞因子如IL-8和MCP受體屬此類?！褛吇约毎蜃邮荏w可分為CC-CKR和CXC-CKR等類別，CC-CKR是CC亞家族趨化性細胞因子的受體，CXC-CKR是CXC亞家族趨化性細胞因子的受體。第45頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月四、腫瘤壞死因子受體可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用●腫瘤壞死因子受體家族的CD40和Fas蛋白具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能?！馛D40表達在B細胞和巨噬細胞的表面，T細胞表達的CD40L可結(jié)合B細胞的CD40刺激B細胞增生并發(fā)生免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換?！馞as蛋白與FasL結(jié)合后啟動表達Fas的細胞凋亡。第46頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月五、細胞因子有天然拮抗劑●IL-1受體拮抗劑是一種單核、巨噬細胞產(chǎn)生的多肽。一些分子量小的、適于口服的非肽類分子是理想的細胞因子拮抗劑。它們可以干擾細胞因子的合成、干擾細胞因子與它的受體結(jié)合，和干擾信號轉(zhuǎn)導。但是，迄今為止，只有一個這樣的藥物是有效的，它是異唑酮A(isothiazoloneA)。它通過干擾IL-2與IL-2受體的結(jié)合而起作用。第47頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)細胞因子的生物學活性●細胞因子具有非常廣泛的生物學活性，包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。1、免疫細胞的調(diào)節(jié)劑2、免疫效應分子3、造血細胞刺激劑4、炎癥反應的促進劑5、參與非免疫系統(tǒng)的一些功能第48頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一、免疫細胞的調(diào)節(jié)劑

細胞因子具有廣泛的生物學活性，能促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。第49頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月IFN的作用

第50頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二、免疫效應分子

在免疫細胞針對抗原（特別是細胞性抗原）行使免疫效應功能時，細胞因子是其中重要效應分子之一。與抗體和補體的免疫效應分子相比，細胞因子的免疫效應功能特點是作用強、持續(xù)時間短，主要為非抗原特異性作用，并主要參與細胞免疫功能，在抗腫瘤、抗細胞內(nèi)寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。第51頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月三、造血細胞刺激劑

從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發(fā)育漫長道路中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。第52頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月四、炎癥反應的促進劑

炎癥是機體對外來刺激產(chǎn)生的一種病理反應過程，癥狀表現(xiàn)為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細胞，如粒細胞、巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死，在這一過程中，一些細胞因子起到重要的促進作用。第53頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月炎癥

第54頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月五、其它活性

許多細胞因子除參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)效應功能外，還參與非免疫系統(tǒng)的一些功能。例如，IL-8具有促進新生血管形成的作用；M-CSF可降低血膽固醇；IL-1刺激破骨細胞、軟骨細胞的生長；IL-6促進肝細胞產(chǎn)生急性期蛋白等。這些作用為免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互調(diào)節(jié)提供了新的證據(jù)。第55頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)細胞因子的臨床意義第56頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一、細胞因子與疾病1、細胞因子及其受體的缺陷：先天性的性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病人，表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴重受損。2、細胞因子表達過高：在