夏帆寧〔來迪派韋索磷布韋片〕說明書【藥品名稱】通用名：來迪派韋索磷布韋片英文名：LedipasvirandSofosbuvirTablets商品名：夏帆寧【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含90mg來迪派韋和400mg索磷布韋。索磷布韋化學(xué)名稱：L-丙氨酸，N-[[P(S),2’R]-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45來迪派韋化學(xué)名稱：氨基甲酸，N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]-,甲酯與2-丙酮(1:1物〔LDV-AS〕化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C52H60F2N8O7分子量：947.08〔LDV:889、丙酮:58.08〕【適應(yīng)癥】本品適用于治療成人和12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染〔參見【用法用量】、【留意事項(xiàng)】和【藥理毒理】〕。關(guān)于丙型肝炎病毒〔HCV〕基因型特異性活性，參見【留意事項(xiàng)】和【藥理毒理】。【用法用量】本品的治療應(yīng)由在慢性HCV感染患者治療方面有豐富閱歷的醫(yī)生發(fā)起并監(jiān)測。劑量成人和12至<18歲的青少年本品推舉劑量為每次一片，每日一次，隨食物或不隨食物服用〔參見【藥代動力學(xué)】〕。在利巴韋林因試驗(yàn)室檢測特別或臨床表現(xiàn)特別而被停用后，可以嘗試以每天600mg的劑量重開頭賜予利巴韋林，并進(jìn)一步增加劑量至每天800mg。但是并不建議將利巴韋林增加到最初安排劑量〔每天1,000mg至1,200mg〕。年齡<12歲的兒童人群尚未確定來迪派韋索磷布韋片在<12歲的兒童患者中的安全性和有效性。漏服劑量應(yīng)對患者作出如下指示：假設(shè)在服藥后5小時內(nèi)嘔吐，則應(yīng)補(bǔ)服一粒藥片。假設(shè)在給藥超過5小時之后消滅嘔吐，則無需補(bǔ)服〔參見【藥理毒理】〕。如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時間后18小時內(nèi)，則應(yīng)指示患者盡快服用該片劑，之后患者應(yīng)在尋常用藥時間進(jìn)展下一次服藥。假設(shè)已超過18小時，則應(yīng)指示患者等至尋常用藥時間時進(jìn)展下一次服藥。應(yīng)指示患者不得服用兩倍劑量。老年人對于老年患者，無需調(diào)整劑量〔參見【藥代動力學(xué)】〕。腎功能損害對于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整來迪派韋索磷布韋片劑量。對于重度腎功能損害患者〔腎小球?yàn)V過率估量值[eGFR]<30mL/min/1.73m2〕或需要血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評估來迪派韋索磷布韋片的安全性〔參見【藥代動力學(xué)】〕。肝功能損害對于輕度、中度或重度肝功能損害〔Child-Pugh-Turcotte[CPT]分級為A、B或C〕患者，無需調(diào)整來迪派韋索磷布韋片劑量〔參見【藥代動力學(xué)】〕。尚未確定來迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效〔參見【藥理毒理】〕。給藥方法僅供口服。應(yīng)指示患者將片劑整粒吞下，可隨食物或不隨食物服用。鑒于味苦，因此建議不要咀嚼或碾碎薄膜衣片〔參見【藥代動力學(xué)】〕?！静涣挤错憽亢Ｍ鉅幷摰某扇税踩蕴卣骺偨Y(jié)來迪派韋索磷布韋片的安全性評估基于三項(xiàng)海外 3期臨床爭論〔ION-3、ION-1和ION-2〕的匯總數(shù)據(jù)，這三項(xiàng)海外爭論分別包括承受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片給藥的215、539和326名患者；以及分別承受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片+利巴韋林聯(lián)合治療的216、328和328名患者。這些爭論并未包含任何未承受來迪派韋索磷布韋片給藥的比照組。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)包括一項(xiàng)在155名肝硬化患者中進(jìn)展的來迪派韋索磷布韋片〔12周〕和勸慰劑的安全性雙盲比較〔參見【藥理毒理】〕。承受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片的患者中因不良大事永久停頓治療的患者比例分別為0%、<1%和1%；而在承受8、12和24周來迪派韋/索磷布韋+利巴韋林聯(lián)合治療的患者中這一比例分別為<1%、02%。在臨床爭論中，疲乏和頭痛在承受來迪派韋索磷布韋片治療的患者中比在承受勸慰劑的患者中更為常見。在來迪派韋索磷布韋片與利巴韋林合用的爭論中，來迪派韋索磷布韋片+利巴韋林聯(lián)合治療最常見的藥品不良反響與利巴韋林的安全性特征全都，且和預(yù)期相比，藥品不良反響的頻率和嚴(yán)峻程度均未增加。使用來迪派韋索磷布韋片時已覺察以下藥品不良反響〔表5〕。下文按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反響。頻率界定如下：格外常見(≥1/10)、常見〔≥1/100至<1/10〕、少見〔≥1/1,000至<1/100〕、罕見〔1/10,000至<1/1,000〕或極罕見(<1/10,000)。來迪派韋索磷布韋片在基因型2、3、4、5或6CHC患者中的安全性特征與在海外3期臨床爭論中觀看到的安全性特征根本相像。慢性基因型1HCV感染中國成人患者的安全性特征總結(jié)來迪派韋索磷布韋片在未承受過治療或承受過治療的基因型1慢性HCV感染中國受試者中的安全性特征與在海外3期臨床爭論中觀看到的安全性特征根本相像。無中國受試者消滅導(dǎo)致提前停用來迪派韋索磷布韋片的AE。對于中國受試者，最常見的治療相關(guān)不良大事〔各在2/206名受試者(1.0%)中報告〕為惡心、胃食管反流病、疲乏、發(fā)熱、頭痛和ALT上升。未報揭露生人數(shù)超過1名受試者的其他治療相關(guān)不良大事。特別人群失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝臟移植后的成人失代償性肝病和/或肝移植后成人承受12或24周Harvoni+利巴韋林治療的安全性特征基于兩項(xiàng)開放標(biāo)簽爭論〔SOLAR-1和SOLAR-2〕中的數(shù)據(jù)確定。失代償性肝硬化和/或肝移植后以及承受過來迪派韋/索磷布韋和利巴韋林的患者中沒有覺察的藥品不良反響。雖然本爭論發(fā)生不良大事〔包括嚴(yán)峻不良大事〕的頻次高于那些排解失代償性患者和/或肝移植后患者的爭論，但是觀看到的不良大事是晚期肝病和/或移植的預(yù)期臨床后遺癥，或者與利巴韋林的安全性特征全都〔有關(guān)此研究的具體信息，參見【藥理毒理】〕。在承受來迪派韋/索磷布韋與利巴韋林聯(lián)合治療的患者中，分別有39%和13%的患者在治療期間消滅血紅蛋白下降至<10g/dL和<8.5g/dL的狀況。15%的患者中停用利巴韋林。7%的肝移植患者需要調(diào)整免疫抑制劑。兒童人群來迪派韋索磷布韋片在12至<18歲青少年中的安全性和療效基于一項(xiàng)2期、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)〔爭論1116〕中的數(shù)據(jù)確定，此試驗(yàn)納入了100名承受12周來迪派韋索磷布韋片治療的基因型1HCV感染患者。觀看到的不良反響與在來迪派韋索磷布韋片成人臨床爭論中觀看到的不良反響全都〔5〕。選定不良反響的說明心律失常已觀看到當(dāng)來迪派韋/索磷布韋與胺碘酮和/或其他可降低心率的藥物合用時消滅重度心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的病例〔參見【留意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】〕。疑似不良反響的報告藥品上市后疑似不良反響的報告格外重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的效益/風(fēng)險平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反響?！窘伞繉钚猿煞只蛞砸韵鲁龅娜我毁x形劑消滅超敏反響：片芯：共聚維酮、一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、FD&C黃色#6/FCF合用瑞舒伐他汀〔參見【藥物相互作用】〕。與強(qiáng)效P-gp腸內(nèi)強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp〔利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericumperforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英〕。聯(lián)合用藥會顯著降低來迪派韋和索磷布韋血漿濃度，并可能導(dǎo)致來迪派韋索磷布韋片失去療效〔參見【藥物相互作用】〕?！玖粢馐马?xiàng)】本品不得與含有索磷布韋的其他藥品合用?；蛐吞禺愋曰钚躁P(guān)于不同HCV基因型的推舉治療方案，參見用法用量。關(guān)于基因型特異性病毒學(xué)和臨床活性，參見【藥理毒理】。支持在感染基因型3HCV的成人中使用來迪派韋索磷布韋片的臨床數(shù)據(jù)格外有限。尚未爭論含來迪派韋索磷布韋片 +利巴韋林的12周給藥方案相比索磷布韋+利巴韋林的24周給藥方案的相對療效。對于全部承受過治療的基因型3患者以及未承受過治療的基因型3肝硬化患者，建議進(jìn)展24周的保守治療。在基因型3感染患者中，僅應(yīng)考慮在以下患者中使用來迪派韋索磷布韋片〔總是與利巴韋林聯(lián)用〕：被認(rèn)為有較高臨床疾病進(jìn)展風(fēng)險以及尚無替代治療選擇的患者。支持在感染HCV基因型6的成人中使用來迪派韋索磷布韋片的臨床數(shù)據(jù)格外有限〔參見【藥理毒理】〕。重度心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯曾觀看到來迪派韋索磷布韋片與胺碘酮合用〔加或者不加其他降低心率的藥物〕消滅重度心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的病例。尚未確定機(jī)制。在索磷布韋加直接作用抗病毒(DAA)藥物的整個臨床開發(fā)過程中，限制胺碘酮的合用。由于可能危及生命，因此僅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治療的狀況下，才可對承受來迪派韋索磷布韋片治療的患者使用胺碘酮。對于還在服用β受體阻滯劑的患者或有潛在心臟病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯(lián)合用藥時發(fā)生病癥性心動過緩的風(fēng)險可能會增加。假設(shè)認(rèn)為有必要合用胺碘酮，建議在開頭來迪派韋索磷布韋片治療時對患者進(jìn)展嚴(yán)密監(jiān)測。應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中對確定存在較高緩慢性心律失常風(fēng)險的患者進(jìn)展482周內(nèi)應(yīng)每天在門診或自行進(jìn)展心率監(jiān)測。由于胺碘酮的半衰期長，因此對于在過去幾個月內(nèi)停用胺碘酮并且馬上開頭來迪派韋索磷布韋片治療的患者，也要進(jìn)展適當(dāng)監(jiān)測。另外，還應(yīng)提示全部承受來迪派韋索磷布韋片與胺碘酮聯(lián)合給藥〔加或者不加其他降低心率的藥物〕的患者，留意有無心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的病癥，并應(yīng)建議他們假設(shè)消滅此類病癥馬上就醫(yī)。對從前暴露于HCV直接作用抗病毒藥物的患者的治療在來迪派韋索磷布韋片治療失敗的患者中，大多數(shù)病例中覺察了大幅降低對來迪派韋敏感性的NS5A耐藥性突變選擇〔參見藥理學(xué)〕。有限的數(shù)據(jù)說明，此類NS5A突變在長期隨訪期間不會恢復(fù)。目前尚很多據(jù)支持對來迪派韋/索磷布韋治療失敗的患者使用含NS5A抑制劑的后續(xù)治療方案進(jìn)展再治療的療效。同樣目前尚很多據(jù)支持NS3/4A蛋白酶抑制劑對承受過含NS3/4A蛋白酶抑制劑的既往治療失敗的患者的有效性。這些患者可能因此依靠于其他類型藥物來去除HCV感染。因此，對于后續(xù)再治療選擇不確定的患者應(yīng)考慮更長期的治療。腎功能損害對于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整來迪派韋索磷布韋片劑量。對于重度腎功能損害患者〔腎小球?yàn)V過率估量值[eGFR]<30mL/min/1.73m2〕或需要血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評估來迪派韋索磷布韋片的安全性。對于肌酐去除率 (CrCl)<50mL/min的患者，當(dāng)來迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯(lián)用時，另請參閱利巴韋林的處方信息〔參見【藥代動力學(xué)】〕。失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝臟移植后的成人尚未爭論來迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型5和基因型6HCV感染患者中的療效。應(yīng)通過個體患者潛在效益和風(fēng)險評估指導(dǎo)來迪派韋索磷布韋片治療。與中度P-gp腸內(nèi)中度P-gp誘導(dǎo)劑類藥品〔如奧卡西平〕可能會降低來迪派韋和索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致來迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來迪派韋索磷布韋片時不推舉合用此類藥品〔參見【藥物相互作用】〕。與特定的HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案聯(lián)用已證明來迪派韋索磷布韋片可增加替諾福韋暴露量，尤其是在與含富馬酸替諾福韋酯和藥代動力學(xué)增加劑〔利托那韋或考比司他〕的HIV尚未確定富馬酸替諾福韋酯在使用來迪派韋索磷布韋片與藥代動力學(xué)增加劑背景下的安全性。應(yīng)考慮來迪派韋索磷布韋片與含艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量復(fù)合片劑或富馬酸替諾福韋酯與增加型HIV蛋白酶抑制劑〔例如阿扎那韋或地瑞那韋〕聯(lián)用時的潛在風(fēng)險和效益，尤其是對于腎功能不全風(fēng)險增加的患者。應(yīng)對承受來迪派韋索磷布韋片與艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或與富馬酸替諾福韋酯和增加型HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合給藥的患者進(jìn)展監(jiān)測，以確定是否消滅與替諾福韋相關(guān)的不良反響。請參閱富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯處方信息，了解關(guān)于腎臟監(jiān)測的建議。與HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑合用來迪派韋索磷布韋片與HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑〔他汀類藥物〕合用可顯著增加他汀類藥物的濃度，從而增加肌病和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險〔參見【藥物相互作用】〕。HCV/HBV〔乙型肝炎病毒〕合并感