肝膽道胰腺腫瘤治療進(jìn)展肝癌BCLC分期系統(tǒng)及治療策略肝細(xì)胞癌分子靶向治療術(shù)后輔助：STORM研究

（2014ASCOAbstract4006西班牙）STORM研究結(jié)果術(shù)后輔助：臺(tái)灣雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究臺(tái)灣雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究結(jié)果晚期肝癌靶向治療：索拉非尼GIDEON研究結(jié)果：

索拉非尼可改善不可手術(shù)肝癌患者的OS和TTP晚期肝癌靶向治療：

依維莫斯（EVOLVE-1研究

美國）JAMA2014Jul2;312(1):57-67.12晚期肝癌靶向治療：

阿帕替尼（2014ASCOAbstract4019中國）Apatinibisanoveloralmulti-kinaseinhibitorofthevascularendothelialgowthfactorreceptor-2晚期肝癌靶向治療：

Axitinib（2014ASCOAbstract4092加拿大）肝癌小結(jié)晚期肝癌索拉非尼仍是治療金標(biāo)準(zhǔn)，肝功能childA的患者獲益明顯；索拉非尼用于肝癌輔助治療的storm試驗(yàn)未達(dá)到研究終點(diǎn)，選擇高?；颊呷虢M很重要；依維莫司治療晚期肝癌未達(dá)到研究終點(diǎn)。阿帕替尼及阿西替尼仍需進(jìn)一步臨床研究確定其療效。膽道腫瘤治療進(jìn)展膽囊癌、膽管癌（肝內(nèi)膽管癌，肝外膽管癌—肝門部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌）膽道腫瘤輔助治療：薈萃分析20試驗(yàn)包括6,712患者納入分析(單獨(dú)手術(shù):4,915;行輔助治療:1,797).總?cè)巳褐蟹治?輔助治療有改善生存趨勢(shì)OR0.74(p=0.06).腫瘤部位無區(qū)別(膽囊癌OR0.81,膽管癌OR0.71).輔助化療或化放療效果優(yōu)于單純放療（OR0.39,p<0.001,OR0.61,p=0.049andOR0.63,p=0.14）淋巴結(jié)陽性或切緣陽性患者輔助治療有意義（OR0.49及OR0.36）.輔助化放療—吉西他濱+卡培他濱+放療

（2014ASCOAbstract4030美國）II期臨床試驗(yàn)入組接受根治手術(shù)的膽囊癌或肝外膽管癌,pT2-4,N+orR1,M0,andPS0-1.79患者入組(54R0,25R1);中位年齡62歲,52%女性,62%肝外膽管癌

，38%膽囊癌術(shù)后接受4個(gè)療程吉西他濱聯(lián)合卡培他濱化療然后序貫到卡培他濱及同步放療2年生存率62%，中位生存期33月輔助化放療—吉西他濱+卡培他濱+放療

（2014ASCOAbstract4030美國）主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(44%),手足綜合征(13%)及腹瀉(8%),有1例患者因?yàn)橄莱鲅劳?結(jié)論：該試驗(yàn)確定了肝外膽管癌及膽囊癌患者輔助治療的可行性，需要III期臨床試驗(yàn)確證。晚期膽道腫瘤化療：ABC02試驗(yàn)ABC-02：OS及PFSOS：11.7月VS8.1月PFS：8.0月VS5.0月ABC-02亞組分析結(jié)論：ABC-02試驗(yàn)確定了晚期膽道腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)方案：吉西他濱聯(lián)合順鉑靶向藥物＋化療：厄洛替尼＋GEMOX一項(xiàng)韓國隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ArmA:-OXA100mg/m2ivDay1GEM1000mg/m2ivDay2

erlotinib100mgqd

every2weeksArmB：OXA100mg/m2ivDay1；GEM1000mg/m2ivDay2

every2weeks隨機(jī)分組(N=268)N=135主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期N=133LancetOncol2012;13:181–88靶向藥物＋化療：厄洛替尼＋GEMOXLancetOncol2012;13:181–88根據(jù)原發(fā)灶進(jìn)行亞組分析表明，厄洛替尼可以顯著延長膽管癌患者的中位無進(jìn)展生存期（化療聯(lián)合厄洛替尼5.9個(gè)月[95％CI為4.7-7.1]，單純化療組3.0個(gè)月[1.1-4.9];風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：0.73，95％CI：0.53-1.00;P=0.049）。

Everolimus

(2014ASCOAbstract4101澳大利亞)入組27患者中位PFS6.0月,中位OS

9.5月

DCR76%.最常見不良反應(yīng)：口腔黏膜炎(63%)皮疹(52%)最常見的3/4不良反應(yīng)感染(26%),疼痛(15%),高血糖及高血脂(11%)體外試驗(yàn)顯示k-ras突變與依維莫司耐藥有關(guān)，基線

pAKT:tAKT水平與依維莫司耐藥負(fù)相關(guān)。結(jié)論：依維莫司在晚期膽道腫瘤有一定療效，毒性在可接受范圍。靶向藥物＋化療：ABC-3

Cediranib(AZD2171西地尼布)+CisGem（2014ASCOAbstract4002英國）

一項(xiàng)英國隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)ArmA:-Cis(25mg/m2)Day1,Day8GEM1000mg/m2ivDay1,Day8

Cediranid20mgqd

every3weeksArmB：Cis25mg/m2ivDay1,Day8GEM1000mg/m2ivDay1,Day8Placebo20mgqd

every3weeks隨機(jī)分組(N=124)N=62主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期N=62Cediranib(whichinhibitsVEGFR1,2and3tyrosinekinaseandVEGF-inducedsignalinginendothelialcells)靶向藥物＋化療：ABC-3

Cediranib(AZD2171)+CisGem（2014ASCOAbstract4002英國）GC＋CediranidGC＋PlaceboPORR(%)43190.01PFS(mo)7.77.40.95OS(mo)14.111.90.19結(jié)論：西地尼布改善了反應(yīng)率，但對(duì)PFS及OS無改善膽道腫瘤小結(jié)吉西他濱+順鉑是不可切除膽道腫瘤的一線化療方案?？汕谐懙滥[瘤術(shù)后可選擇化療，尤其對(duì)淋巴結(jié)陽性及切緣陽性的腫瘤。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助治療方案。靶向治療可能會(huì)提高治療的有效率并且更安全，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。1.80%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)為晚期；2.接受根治性手術(shù)的患者80%以上會(huì)復(fù)發(fā)；3.手術(shù)是治愈的基礎(chǔ)；4.總體人群5年生存率為4-5%；5.發(fā)病率近似于死亡率；6.美國2014年胰腺癌死因排第四位，中國2012年胰腺癌死因排第六位。2010NEJM胰腺癌概述2014年中國胰腺癌專家共識(shí)-輔助化療No.ptsCCRTChemoOS,med5-YOSGITSG1p=.012221-40/5FU-5FU1120*

8%18%EORTC2P=0.099胰頭癌亞組5460-40/5FUCI--12.617.110%20%RTOG97044#P=0.1523022150.4/5FUCI放療前后各8周5FU放療前后各8周Gem16.718.821%(3y)31%(3y)P=0.033胰頭癌亞組CONKO-15p=.005175179--Gemx620.222.8

9%21%ESPAC-13^p=.000569737572-40/5FU-40/5FU--5FU/LV5FU/LV16.913.921.6^19.911%7%29%13%ESPAC-36P=0.39551537-

-5-Fu/FAx6Gemx62323.620%(5y)22%(5y)JASPAC01187191S1GEM未達(dá)到25.570%(2y)53%(2y)關(guān)于輔助治療要注意的幾點(diǎn)患者術(shù)后恢復(fù)良好，4-8周開始輔助治療；25-30%的患者術(shù)后化療后仍在1年內(nèi)死亡；輔助化療有效，吉西他濱及5-Fu療效相近；輔助放療地位仍有爭(zhēng)議；臨床試驗(yàn)的患者是經(jīng)過選擇的患者，生存數(shù)據(jù)往往好于現(xiàn)實(shí)中患者?，F(xiàn)實(shí)中有四分之一的患者由于各種手術(shù)并發(fā)癥無法接受輔助治療。晚期胰腺癌姑息化療1.胰腺癌體能狀況評(píng)估有別于其它腫瘤，全面體能狀態(tài)評(píng)估應(yīng)包括PS評(píng)分、疼痛、膽道梗阻、營養(yǎng)狀況；2.體能狀態(tài)良好具體標(biāo)準(zhǔn)如下：（１）ＰＳ評(píng)分≤２分；（２）疼痛控制良好，疼痛數(shù)字分級(jí)法（NRS）評(píng)估值≤３；（３）膽道通暢；（４）體重穩(wěn)定。不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療健擇單藥成為一線標(biāo)準(zhǔn)健擇聯(lián)合厄洛替尼統(tǒng)計(jì)學(xué)陽性FOLFIRINOX,毒性控制S-1可作為標(biāo)準(zhǔn)治療GS成為另一一線選擇健擇聯(lián)合白蛋白紫杉19972005201020135-FUvs.GemBurris/1997Gemvs.Gem+ErlotinibMoore/2005Gemvs.Gem+nab-PTXMPACT，VonHoff/2013Gemvs.FOLFIRINOXConroy/2010Gemvs.S-1vs.GSGEST，Ioka/201120112014中國專家共識(shí)健擇為基礎(chǔ)的其他聯(lián)合化療方案研究者患者人數(shù)方案OSBerlinetal.322GEMvs.Gem+5-FU5.4vs.6.7months(p=0.09)Colucci

etal.107GEMvs.Gem+cisplatin20vs.30weeks(p=0.48)RochaLimaetal.342GEMvs.Gem+irinotecan6.3vs.6.6months(p=0.79)Louvet

etal.313GEMvs.Gem+oxaliplatin7.1vs.9.0months(p=0.13)Oettle

etal.565GEMvs.Gem+pemetrexed6.3vs.6.2months(p=0.847)Heinemannetal.195GEMvs.Gem+cisplatin6.0vs.7.5months(p=0.15)Stathopoulosetal.145GEMvs.Gem+irinotecan6.4vs.6.5months(p=0.97)Abou-Alfaetal.349GEMvs.Gem+exatecan6.2vs.6.7months(p=0.52)Hermannetal.319GEMvs.Gem+capecitabine7.2vs.8.4months(p=0.234)Cunninghametal.533GEMvs.Gem+capecitabine7.1vs.6.2months(p=0.08)Poplinetal.832GEMvs.GemFDRvs.Gem+oxaliplatin4.9vs.6.2(p=0.04)vs5.7months(p=0.22)Colucci

etal.400GEMvs.Gem+cisplatin7.2vs.8.2months(p=0.38)HUYNHCAO,etal.ANTICANCERRESEARCH33(2013):1785-1792.聯(lián)合方案未顯著超越標(biāo)準(zhǔn)健擇單藥MPACT：吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇有生存優(yōu)勢(shì)ACCORD及MPACT臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較與健擇單藥相比，GE僅僅延長OS0.33個(gè)月，延長PFS0.2個(gè)月OSPFSMooreMJ,etal.JClinOncol2007;25:1960-1966.AbbruzzeseJ.L.etal.ASCO2005PlenarySession1PA.3：研究結(jié)果晚期胰腺癌：健擇/厄洛替尼vs.健擇方案研究者研究類型患者人數(shù)疾病分期MST(m)PFS(m)1年生存率(%)RR(%)SD(%)GEM+Cetv.Gem+PPhilip2010Ⅲ766M/LA6.3v.5.9p=0.193.4v.3.0p=0.188v.737v.30GEM+Bevv.GEM＋PKindler2010Ⅲ602M/LA5.8v.5.9p=0.953.8v.2.9p=0.07513v.1043v.34GEM+E+Bevv.GEM+E+PVanCustemⅢ607M7.1v.64.6v.3.6p=0.000213.5v.8.649.2v.45.2Marimastatv.GEMBramhallⅢ414U4.1v.5.51.9v.3.820v.1928v.25.8Marimastat+GEMv.GEMBramhallⅢ239U5.4v.5.43v.3.118v.1711v.1650v.56Tipifamib+GEMv.GEMVanCustemⅢ688M/LA6.3v.6.0p=0.753.7v.3.6p=0.7227v.246v.853v.52健擇聯(lián)合其他靶向藥物DiMarcoM,OncolRep.2010;23(5):1183-92;KindlerHL,JClinOncol2010;28:3617-3622;PhilipPA,JClinOncol2010;28:3605-3610.

Gem健擇；Cet西妥昔單抗；Bev貝伐單抗；Marimastat基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；Tipifamib法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；P安慰劑聯(lián)合方案未顯著超越標(biāo)準(zhǔn)健擇單藥二線化療方案療效一般，支持?jǐn)?shù)據(jù)有限1Pelzer

JCO

2008

；2

Berk

Hepatogastroent

2012；

3

Xiong

Cacner

2008；

4,

Neuzillet

World

J

Gastroent

2012

；5

Takahara

Cancer

Chemother

Pharmacol

2013

；6

Boeck

Oncology

2007

；7

Todaka

,Jpn

就從2010;8

Ko

Br

J

Cancer

2013靶向藥物作為二線方案療效差1

Tang，

JCO

2009

;2

Kulke

JCO

2007;

3

O

Reilly

Oncoligist

2010

；4,

Ko

cancer

chemother

pharmacol

2010;

5Wolpin

JCO

2009

;6

Bodoky

invest

NEW

Drugs

2012

;7

Ko

JCO

2013胰腺癌藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)??

胰腺癌中存在63類基因變異??

基因變異主要存在12條細(xì)胞

通路??

胰腺癌中間質(zhì)非常豐富

??

有利于腫瘤增長

??

對(duì)化療形成牢固的屏障未來,路在何方?1.從遺傳學(xué)角度對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行分層應(yīng)該與更新的直接抑制KRAS的策略相協(xié)調(diào)。臨床前期試驗(yàn)提示胰腺癌較多的基質(zhì)也是細(xì)胞毒性化療藥物進(jìn)入胰腺原發(fā)腫瘤的障礙。轉(zhuǎn)移性胰腺癌中基質(zhì)的屏障功能靶向作用的程度是目前應(yīng)用擾亂基質(zhì)的藥物聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)中正在評(píng)估的問題2.免疫學(xué)治療，例如CD40激動(dòng)劑和癌癥疫苗3.KRAS突變對(duì)細(xì)胞代謝的影響以及胰腺癌細(xì)胞對(duì)局部營養(yǎng)缺乏的環(huán)境的適應(yīng)的性研究提示，在胰腺癌變的過程中，特殊的代謝途徑出現(xiàn)了變異?？梢詰?yīng)用靶向藥物抑制有氧酵解、谷氨酰胺代謝或細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌癥進(jìn)展中發(fā)生改變的其他代謝途徑。??

胰腺癌中KRAS突變75-90%??

突變KRAS激活RAS-

Raf-Mek-Erk通路??

臨床前研究證實(shí)refametinib單藥及聯(lián)合吉西他濱治療的療效Eser

S

et

al.

B

J

Cancer研究方法l

研究主要終點(diǎn)為：ORRl

研究次要終點(diǎn)為：應(yīng)答持續(xù)時(shí)間，DCR，?至進(jìn)展時(shí)間，PFS，OS，安全性2014

ASCO

Abs

4025研究結(jié)果：PFS

和OS2014

ASCO

Abs

4025KRAS突變PRn（%）SDn（%）DCRn（%）WT（n=21）10（48）7（33）17（81%）突變（n=39）11（28）16（41）27（69%）p0.136/0.319KRAS野生型亞組療效好結(jié)論:Refametinib聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌是安全有效的治療方法，在KRAS野生型患者中可以觀察到改善ORR,PFS和OS的趨勢(shì)。免疫治療：CD40激動(dòng)劑CD40是腫瘤壞死因子（TNF）超家族的成員之一，CD40激活被認(rèn)為是啟動(dòng)T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵步驟《Science》：吉西他濱聯(lián)合CD40激動(dòng)劑治療21例患者，4PR，11SD，PFS為5.6m，OS7.4m動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示并非T細(xì)胞或吉西他濱起作用CD40激活的巨噬細(xì)胞快速遷移至腫瘤組織，促使腫瘤基質(zhì)損耗，引起腫瘤細(xì)胞死亡。再次證實(shí)微環(huán)境的重要性2014ASCOGI：癌癥疫苗2014ASCOGI會(huì)議上，公布了一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者隨機(jī)II期研究新結(jié)果，數(shù)據(jù)表明與單用GVAX治療相比，兩種不同的抗腫瘤疫苗治療（先GVAX序貫CRS-207）可提高生存期。接受至少兩劑GVAX以及至少一劑CRS-207的患者以