妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理深圳市福田區(qū)婦幼保健院姚

濤甲狀腺激素的調(diào)節(jié)下丘腦——TRH垂體——TSH（-）甲狀腺——T3、T4

（-）外周組織效應(yīng)有關(guān)甲狀腺激素來(lái)源循環(huán)中狀態(tài)功能T4100%甲狀腺分泌99.98%結(jié)合于血漿蛋白（TBG60-75%）儲(chǔ)存、運(yùn)輸形式T320%甲狀腺80%外周組織T4轉(zhuǎn)化99.7%結(jié)合于TBG同上FT40.02%游離狀態(tài)活性部分FT30.3%游離狀態(tài)生物活性TT4、TT3

是結(jié)合型、游離型之和三種碘甲腺氨酸脫碘酶酶類型D1D2D3分布組織肝、腎、甲狀腺中樞神經(jīng)系統(tǒng)、棕色脂

肪組織、垂體、甲狀腺、心肌、骨胳肌、胎盤腦、皮膚、胎盤功能T4

→

rT3↓

↓T3

→

T2T4

rT3↓

↓T3

T2T4 →

rT3T3

→

T2循環(huán)中T3主要源；清除rT3主要途徑組織中T4轉(zhuǎn)化T3成人：清除血漿T3胎盤、胎兒組織：

T4、T3失活PTU抑制活性無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)甲減活性降低活性增加活性降低甲亢活性增加活性降低活性增加內(nèi)

容妊娠期母體甲狀腺功能的變化妊娠與甲減妊娠與甲亢妊娠與自身免疫甲狀腺炎妊娠與甲狀腺結(jié)節(jié)妊娠與甲狀腺癌妊娠期母體TH產(chǎn)生和代謝的變化血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加腎臟對(duì)碘清除率增加TBG增加導(dǎo)致TT4水平升高雌激素引起肝臟合成TBG增加TBG

糖基化增加，代謝清除率減慢血清TBG達(dá)到非妊娠時(shí)基值的1.5～2倍，從妊娠6-10周開(kāi)始，持續(xù)妊娠的全過(guò)程血清TT3、TT4與TBG呈直線關(guān)系妊娠期血清TT3、TT4增加，是非妊娠時(shí)的1.5-2倍HCG對(duì)妊娠期TH水平的影響

HCG對(duì)甲狀腺細(xì)胞TSH受體有刺激作用——HCG與TSH有相同的α亞單位、相似的β亞單位、受體亞單位HCG與FT4水平呈直線相關(guān)妊娠早期（8－14周）抑制垂體－甲狀腺軸HCG與TSH水平呈“鏡像”趨勢(shì)HCG與TSH呈現(xiàn)鏡像關(guān)系Harada

A,

J

Clin

Endocrirol

Metab,1979T1期TSH低于非妊娠期TSHHCG妊娠期婦女碘需要量增加母體T4增加約1.5倍妊娠期TBG水平升高，結(jié)合型T4水平升高，為了保證充足的具有生物學(xué)活性的FT4濃度，達(dá)到新的FT4平衡，需合成更多的T4；妊娠期胎盤II型、III型脫碘酶活性均增強(qiáng)，由于T4在胎盤中脫碘轉(zhuǎn)換為T3和不具生物活性的rT3需要合成更多T4。胎兒合成甲狀腺激素妊娠第10周胎兒甲狀腺具有攝碘功能，從妊娠10-12周開(kāi)始母體儲(chǔ)備的碘轉(zhuǎn)移給胎兒供胎兒合成甲狀腺激素，妊娠后半期胎兒甲狀腺激素合成逐漸增多，出生時(shí)胎兒自身合成的甲狀腺激素占90%母體腎臟碘清除率(RIC)增加自妊娠早期開(kāi)始，腎小球?yàn)V過(guò)率增加腎臟碘清除率增加1.3-1.5倍，導(dǎo)致母體血清無(wú)機(jī)碘水平降低。Institute

of

Medicine,

Academy

of

Sciences.

Washington,

DC:National

Academy

Press,

2001:258–89.WHO/ICCIDD/UNICEF:

2nd

ed.

Geneva,

Switzerland:

WHO,2007.指南解讀：碘缺乏（Iodine

deficiency）8-1根據(jù)WHO的最新推薦標(biāo)準(zhǔn)，擬妊娠、已經(jīng)妊娠和哺乳期婦女每天要保證至少250μg的碘攝入量。A8-2為保證上述的碘攝入量，除了正常的飲食之外，每天需要額外補(bǔ)碘150μg。補(bǔ)碘形式以碘化鉀為宜（或者含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素）。食物形式的補(bǔ)碘（例如海產(chǎn)品）都不能達(dá)到這個(gè)劑量要求。B8-3妊娠期間要避免使用含碘藥物和診斷試劑。每天攝碘大于500-1100μg有導(dǎo)致胎兒甲減的危險(xiǎn)C內(nèi)

容妊娠期母體甲狀腺功能的變化妊娠與甲減妊娠與甲亢妊娠與自身免疫甲狀腺炎妊娠與甲狀腺結(jié)節(jié)妊娠與甲狀腺癌妊娠期甲減的診斷類型臨床甲減：

TSH升高，TT4/FT4降低亞臨床甲減：TSH升高，TT4/FT4正常低T4血癥：

TSH正常，TT4/FT4降低胎兒的甲狀腺激素來(lái)源母體（<20周）12周前，TH完全來(lái)源于母體——妊11周，下丘腦、垂體產(chǎn)生TRH、TSH，甲狀腺開(kāi)始攝碘——妊12周，甲狀腺開(kāi)始分泌甲狀腺素12－20周，TH主要來(lái)源于母體胎兒甲狀腺功能逐漸形成胎兒的甲狀腺激素來(lái)源胎兒（>21周）:妊21－40周，胎兒自身產(chǎn)生的TH為主要來(lái)源，母體TH為補(bǔ)充。胎兒發(fā)育所需的T3：Ⅱ型5’脫碘酶在胎盤局部使T4轉(zhuǎn)化T3胎兒腦發(fā)育與TH來(lái)源孕期腦發(fā)育TH來(lái)源<20周完成腦干大部分、大腦主要部分的神

經(jīng)發(fā)生，表現(xiàn)為神經(jīng)元的倍增、移行。完全或主要來(lái)自母體20-40周重要的神經(jīng)元發(fā)育成熟，軸突延伸，突觸形成旺盛。胎兒為主，母體為輔生后完成神經(jīng)膠質(zhì)的發(fā)育，軸突的髓鞘化，小腦神經(jīng)元繼續(xù)增殖、移行、分化，

直到腦發(fā)育成熟。小兒自身的甲狀腺Anderson

GW.Thyroid,

2003,13(11):1039-1049.母體是胎兒前20周TH唯一或主要來(lái)源母體甲減<孕20周影響胎兒的初期神經(jīng)發(fā)育胎兒出生后的智力缺陷不易糾正母體甲減是胎兒早期TH缺乏的主要原因Casey

BM,

et

al.

Obstet

Gynecol,2005,105:239-245.Allan

WC,

et

al.

J

Med

Screen,

2000,

7:127-130.妊娠期甲減的治療臨床甲減

必須治療亞臨床甲減

推薦治療低T4血癥

尚無(wú)定論甲功正常的TPOAb陽(yáng)性

尚無(wú)定論體外受孕成功率下降自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加妊娠期甲減患者的治療目標(biāo)：血清TSH水平在妊娠早期不超過(guò)2.5

mIU/L妊娠中期和妊娠晚期不超過(guò)3.0

mIU/L或不超過(guò)妊娠期特異性血清TSH的正常參考范圍Abalovich

M

et

al.J

Clin

Endocrinol

Metab,2007,92:S1-S47.妊娠期甲減篩查一致的觀點(diǎn)：對(duì)甲減的高危人群做妊娠前的篩查甲減的高危人群包括有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者有甲狀腺腫和甲狀腺手術(shù)切除和131I治療史者既往發(fā)現(xiàn)血清TSH增高或甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者有其他自身免疫性疾病個(gè)人史和家族史者Consensus

Statement

#2

ATA

Statement

Thyroid,2005,15:

77-79.Ladenson,

PW.

ATA

guidelines

Arch

Intern

Med,

2000,160:1573-1575.J

ClinEndocrin

Metab.

2007臨床甲狀腺功能減退癥（Overt

hypothyroidism）2-1妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期參考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期參考值下限（2.5th）。A2-2如果血清TSH>10mIU/L，無(wú)論FT4是否降低，也診斷為臨床甲減。B2-3妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓等危險(xiǎn)，證據(jù)肯定，必須給予治療。A2-4血清TSH治療目標(biāo)是：T1期0.1-2.5

mIU/L，T2期0.2-3.0

mIU/L，T3期0.3-3.0mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開(kāi)始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)。A2-5妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療。不給予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療。A2-6已患臨床甲減婦女計(jì)劃妊娠，需要將血清TSH控制到<2.5

mIU/L水平后懷孕。A2-7臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約30-50%。根據(jù)上述血清TSH治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。A2-8臨床甲減婦女妊娠前半期（1-20周）甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)頻度是每4周一次。在妊娠26-32周至少應(yīng)當(dāng)檢測(cè)一次血清甲狀腺功能指標(biāo)。A2-9臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平，并需要在產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量。A指南解讀：亞臨床甲減（

Subclinical

hypothyroidism）3-1妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期特異參考值

的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th

-97.5th）。A3-2妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對(duì)于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對(duì)，也不予推薦給予L-T4治療。C3-3對(duì)于TPOAb陽(yáng)性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療。B3-4妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同。L-T4的治療劑量可能小于臨床甲減。可以根據(jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。B指南解讀：低甲狀腺素血癥（Hypothyroxinemia）4-1血清FT4水平低于妊娠期特異參考值的第10個(gè)（P10）或者第5個(gè)百分位點(diǎn)（P5），血清TSH正常（妊娠期特異參考值的2.5th―97.5th），可以診斷為低甲狀腺素血癥。單純性低甲狀腺激素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性。B4-2單純性低甲狀腺激素血癥增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不推薦給予治療。C指南解讀：內(nèi)

容妊娠期母體甲狀腺功能的變化妊娠與甲減妊娠與甲亢妊娠與自身免疫甲狀腺炎妊娠與甲狀腺結(jié)節(jié)妊娠與甲狀腺癌病因主要包括兩種類型妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥（gestational

transientthyrotoxicosis,

GTT），與hCG濃度增高有關(guān)妊娠Graves病，與甲狀腺自身免疫異常有關(guān)GTT是妊娠早期甲亢最常見(jiàn)的原因病因指南中指出：妊娠期甲狀腺毒癥患病率為l％，其中臨床甲亢占0.4％,亞臨床甲亢占0.6％。1、Graves病占85％，包括妊娠前和新發(fā)Graves??；

2、妊娠甲亢綜合征(syndrome

of

gestational

hyperthyroidism，SGH)也稱為一過(guò)性甲亢(transient

hyperthyroidism)，占10％；3、甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5％.GTT臨床特點(diǎn)常在妊娠前三個(gè)月發(fā)生是一種hCG相關(guān)性甲亢,hCG增高的水平與病情的程度相關(guān)無(wú)自身免疫性甲狀腺疾病史KimuraM,et

al.

Clin

Endocrinol.1993GTT臨床特點(diǎn)TRAb及TPOAb陰性甲狀腺功能的改變多為暫時(shí)性

妊娠劇吐一過(guò)性甲亢（THHG）：伴劇烈惡心、嘔吐，體重下降5%以上，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)脫水和酮癥一過(guò)性，不需抗甲狀腺治療母體TRAb對(duì)胎兒的影響TSH受體抗體TRAb可以穿過(guò)胎盤且能夠刺激胎兒的甲狀腺，新生兒出現(xiàn)一過(guò)性甲亢風(fēng)險(xiǎn)增加對(duì)于現(xiàn)患GD或有GD既往史的婦女，應(yīng)該在妊娠前或在妊娠不同階段檢測(cè)TRAbGraves病與GTT的鑒別存在自身免疫異常的證據(jù)TSH受體抗體(TSHR-Ab)陽(yáng)性典型的甲狀腺腫妊娠期前5個(gè)月癥狀加重，以后癥狀緩解母

親胎盤屏障胎兒TRAb

或TBII具有刺激和/或阻斷活性抗甲狀腺藥物(PTU,MMI)甲亢?甲減?ATD治療原則盡小ATD劑量盡快控制癥狀盡早甲功正常，血清FT4

在正常值的上1/3范圍TSH水平不能作為甲亢治療時(shí)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)保證母親和胎兒無(wú)并發(fā)癥發(fā)生妊娠期ATD的選擇丙硫氧嘧啶甲巰咪唑胎兒/母體藥物濃度比0.27-0.350.72-1.0胎盤通過(guò)率先天畸形發(fā)生率低3%較高2.7%胚胎發(fā)育不良先天性皮膚缺損氣管-食管瘺面部畸形等藥物選擇優(yōu)先第二線藥物JacquesOrgiazzi拍攝的一名皮膚缺損患兒的照片患兒為3周齡患兒的母親由于患有GD在妊娠開(kāi)始時(shí)服用MMI

60mg/d甲亢患者妊娠的時(shí)機(jī)甲亢未控制不建議懷孕甲亢患者正規(guī)ATD治療停藥后甲亢患者如在ATD治療中，使用小劑量ATD，甲功達(dá)到

、維持在正常范圍

TRAb最好陰性部分學(xué)者主張懷孕前應(yīng)當(dāng)停用MMI，改用PTU，避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治療后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免懷孕。妊娠期亞臨床甲亢的治療ATD治療亞臨床甲亢能否改善妊娠結(jié)局尚無(wú)證據(jù)；

ATD治療對(duì)于胎兒的健康存在潛在的負(fù)面影響，Casey等的研究對(duì)25,765名妊娠婦女進(jìn)行篩查，-433(1.7%)患有亞臨床甲亢妊娠并發(fā)癥、圍產(chǎn)期死亡率和致病率沒(méi)有明顯增加Obstet

Gynecol,

2006，

107:337-341Abalovich

M

et

al.J

Clin

Endocrinol

Metab,2007,92:S1-S47.TSH↓TT4正常不支持對(duì)妊娠期亞臨床甲亢治療指南解讀：甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）——（一）7-1T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥的可能。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TRAb、TPOAb，禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。A7-2血清TSH<0.1mIU/L，F(xiàn)T4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合癥（SGH）后，甲亢診斷可以成立。A7-3妊娠甲亢綜合癥（SGH）與胎盤分泌過(guò)量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予抗甲狀腺藥物治療。A7-4已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能恢復(fù)正常后考慮懷孕。A7-5控制妊娠期甲亢，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。T2、T3期優(yōu)先選擇MMI。E7-6控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因?yàn)檫@樣會(huì)增加

ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減。D甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）——（二）7-7妊娠期間監(jiān)測(cè)甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上限。B7-8應(yīng)用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應(yīng)當(dāng)每2―6周監(jiān)測(cè)一次。B7-9妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實(shí)需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時(shí)機(jī)是T2期的后半期。A7-10如果是Graves病甲亢，或者既往有Graves病的病史，應(yīng)當(dāng)在妊娠

22-26周測(cè)定血清TRAb。此時(shí)的TRAb滴度對(duì)評(píng)估妊娠結(jié)局有幫助。B7-11對(duì)存在高滴度TRAb的孕婦，需要從T2期開(kāi)始監(jiān)測(cè)胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積。對(duì)于具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能。B7-12哺乳期抗甲狀腺藥物應(yīng)當(dāng)首選MMI，20-30mg/天劑量是安全的。PTU作為二線藥物。ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服藥。A指南解讀：內(nèi)

容妊娠期母體甲狀腺功能的變化妊娠與甲減妊娠與甲亢妊娠與自身免疫甲狀腺炎妊娠與甲狀腺結(jié)節(jié)妊娠與甲狀腺癌妊娠期AITD的患病率和危害育齡婦女AITD患病率5%-15%甲功正常的AITD孕婦自然流產(chǎn)和人工受孕失敗的危險(xiǎn)性提高發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎的危險(xiǎn)性增加AITD是甲減的主要原因可能影響胎兒的腦發(fā)育，降低后代的智商TPO-Ab陽(yáng)性妊娠期甲功正常的AITD是否治療尚無(wú)定論L-T4治療TPOAb陽(yáng)性但甲功正常的妊娠婦女減少流產(chǎn)和早產(chǎn)的危險(xiǎn)性硒蛋氨酸治療TPOAb陽(yáng)性但甲功正常的妊娠婦女減少產(chǎn)后甲狀腺炎和產(chǎn)后永久性甲減的發(fā)生率尚需其他的研究進(jìn)行證實(shí)Negro

R,

et

al.

JCEM

2006Negro

R.

et

al.

JCEM

2007甲狀腺自身抗體陽(yáng)性（Positive

thyroid

autoantibodies）5-1甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是TPOAb的滴度超過(guò)試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性是指不伴有血清TSH升高和

FT4降低者，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性。A5-2甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測(cè)血清

TSH。妊娠前半期，血清TSH應(yīng)該每4-6周檢測(cè)一次，在妊娠26-32周至少檢測(cè)一次。如果發(fā)現(xiàn)TSH升高超過(guò)了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療。B5-3甲狀腺自身抗體陽(yáng)性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是干預(yù)治療的RCT研究甚少，所以不推薦也不反對(duì)給予干預(yù)治療。C指南解讀：產(chǎn)后甲狀腺炎（Postpartum

thyroiditis,PPT）6-1PPT在產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)病，持續(xù)6-12個(gè)月。典型病例臨床經(jīng)歷三期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。妊娠初期

TPOAb陽(yáng)性婦女，30-50%發(fā)生PPT。A6-2PPT甲狀腺毒癥期不給予ATD治療。β受體阻斷劑（例如普萘洛爾）可以減輕癥狀。β受體阻斷劑盡量使用最小劑量，需要持續(xù)治療數(shù)個(gè)月。B6-3甲狀腺毒癥期之后，每2個(gè)月復(fù)查一次血清TSH，目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲減期。B6-4甲減期給予L-T4治療，每4-8周復(fù)查一次血清TSH。B6-5甲減期持續(xù)治療6-12個(gè)月后，L-T4開(kāi)始逐漸減量。如果此時(shí)患者正在哺乳，暫不減少L-T4的劑量。C6-620%以上的PPT患者發(fā)展為永久性甲減。需要在發(fā)病后8年內(nèi)每年檢查血清TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并給予治療。A6-7使用L-T4不能預(yù)防TPOAb陽(yáng)性的妊娠婦女產(chǎn)后發(fā)生PPT沒(méi)有效果。D指南解讀：內(nèi)

容妊娠期母體甲狀腺功能的變化妊娠與甲減妊娠