藥品生產質量管理工程

藥品生產質量管理知識講義第1頁本講主要內容質量管理驗證無菌藥品生產管理藥品生產工藝用水藥品生產質量管理知識講義第2頁第一部分：質量管理質量管理發(fā)展歷程質量管理體系藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素藥品生產質量管理體系審核藥品生產企業(yè)質量管理改進藥品生產質量管理知識講義第3頁質量管理發(fā)展歷程一、質量管剪發(fā)展三個階段1、質量檢驗階段：（20世紀初～20世紀40年代），局限于檢驗。百分百檢驗。弱點：事后把關不能事先預防；不能用于破壞性試驗和大規(guī)模生產。2、統(tǒng)計質量控制階段：（20世紀40～60年代），美國人首先將數(shù)理統(tǒng)計方法應用于質量管理中，提出6西格瑪方法和美國國防部提出三個據(jù)用標準控制質量。弱點：過分強調質量控制中數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法，不能普及，不宜使用。3、全方面質量管理階段：（20世紀年代至今），用系統(tǒng)工程概念將質量作為一個有機整體加以分析研究，實施全員、全過程、全企業(yè)質量管理。發(fā)展成現(xiàn)在ISO9000質量管理標準、美國波多里奇獎、歐洲質量獎等模式。藥品生產質量管理知識講義第4頁質量管理發(fā)展歷程質量檢驗階段事后檢驗統(tǒng)計質量管理階段過程控制最終檢驗

事前預防全方面質量管理階段過程控制最終檢驗藥品生產質量管理知識講義第5頁質量管理發(fā)展歷程美國

1963年美國FDA制訂GMP

1964年開始實施

1972年美國要求，凡是向美國輸出藥品制藥企業(yè)以及在美國境內生產藥品外商都要向美國FDA登記、同意，要求制藥企業(yè)符合美國GMP

世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會上決議中要求全部組員國執(zhí)行WHOGMP藥品生產質量管理知識講義第6頁質量管理發(fā)展歷程二、二十一世紀質量管理：二十一世紀是質量世紀。1、質量文化：新世紀質量戰(zhàn)略基礎要素。2、質量創(chuàng)新：新世紀質量戰(zhàn)略關鍵要素。3、不停學習，方能贏得未來。4、科學質量風險管理體系。5、經(jīng)過財務指標反應質量績效。6、用戶滿意是質量活動終止目標。藥品生產質量管理知識講義第7頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃GMP文件組織GMP要求：藥品生產企業(yè)應有完整生產和質量管理文件。是藥品生產企業(yè)質量管理中主要部分。管理文件由全部與生產質量管理相關部門起草，由領導者組織部門起草，部門責任人是責任人。GMP文件意義：明確質量確保體系作,使整個藥品生產“有章可循”。對于外部質量審計和認證起證實和證據(jù)作用。用于重大質量事故及時調查和行動。是質量改進原始依據(jù)。藥品生產質量管理知識講義第8頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃GMP文件策劃在制訂GMP文件前應策劃確定：GMP文件范圍、文件架構、編寫標準和編寫依據(jù)。GMP文件體系范圍：GMP文件用于生產全過程。GMP文件體系架構：以下表統(tǒng)計和表格質量手冊管理文件技術標準藥品生產質量管理知識講義第9頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃質量手冊：主要依據(jù)組織歷史與現(xiàn)實狀況，質量方針于目標、組織結構以及當前文件體系來編寫和制訂。組織概括：包含組織名稱、詳細地址、占地面積、周圍環(huán)境、主管單位、組成部門、總人數(shù)、歷年來認證和檢驗情況、第三方認證情況、現(xiàn)行產品及規(guī)格一覽表。組織質量方針與目標：詳細闡述組織質量方針、質量目標以及仿真與目標關系。藥品生產質量管理知識講義第10頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃管理文件：相關藥品生產各個相關部門全部通用管理規(guī)程和操作規(guī)程。文件管理規(guī)程：包含文件起草、審核、同意、生效前培訓及正式生效文件分發(fā)、保留、撤消、文件詳細格式等。全員培訓制度：培訓對象、內容、時間、考評等。驗證制度：闡述本企業(yè)驗證活動策略、組員、范圍、頻率及要求等。詳細操作規(guī)程：由實施部門起草。特點：不為詳細產品所用，而為同類產品所通用操作和管理規(guī)程。藥品生產質量管理知識講義第11頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃管理文件：相關藥品生產各個相關部門全部通用管理規(guī)程和操作規(guī)程。管理文件編寫：依據(jù)GMP要求及相關之南。按部門職責，有部門責任人負責編寫，多部門管理由企業(yè)指定某一部門負責編寫，其它部門傳閱。管理文件內容：應依據(jù)各部門在藥品生產過程中所負擔責任和GMP對這些責任要求制訂對應規(guī)程。但應包含下面內容：質量管理；組織機構與人員；廠房設施和設備政策；數(shù)據(jù)、文件信息管理；倉儲和運輸；審計和檢驗；變更管理；驗證；材料采購和供給；生產控制；重大質量事故管理、產品召回、不良反應及投訴；協(xié)議協(xié)議及技術轉移；計算機系統(tǒng)等。

藥品生產質量管理知識講義第12頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃技術文件：本組織可操作工藝規(guī)程、作業(yè)指導、中間過程控制標準、以及原輔料、包裝材料和成品規(guī)格標準與檢驗方法。經(jīng)工藝驗證后審核同意、應受控管理，任何變動須必須按照變更控制程序進行，并進行必要驗證。統(tǒng)計和表格：是生產活動中統(tǒng)計執(zhí)行管理文件、技術文件執(zhí)行結果。反應出生產過程規(guī)程執(zhí)行情況、能證實是否符合質量要求、及生產過程實際質量狀態(tài)。注意以下幾點：內容真實統(tǒng)計及時。字跡清楚、不得任意涂改；不許涂改時應劃去錯誤，在旁邊重新填寫，并署名和標明日期。按表格內容填寫完整，不得留有空格、如無內容填寫用“-”表示。操作者、復核者應填寫全名。數(shù)據(jù)修約應舍近機會相同修約標準。藥品生產質量管理知識講義第13頁GMP質量管理文件體系GMP文件組織與策劃GMP質量管理文件生命周期管理：藥品生產企業(yè)應建立文件起草、修訂、審核、同意、撤消、印制及保管管理制度，分發(fā)同意文件應為同意現(xiàn)行文本，已撤消或過時文件處存檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)，以免與現(xiàn)行文本混同。文件生命周期管理制度包含下面內容：起草（由使用部門負責）審核（審核人應該具備對應資歷和經(jīng)驗，確保管理文件描述準確性和法規(guī)性）同意（由對應部門完成）打印和復印分發(fā)歸檔銷毀藥品生產質量管理知識講義第14頁質量管理體系質量管理體系：為確保產品、過程或服務滿足質量要求，把企業(yè)組織機構、職責和權限、工作方法和程序、技術力量和業(yè)務活動、資金和資源、信息協(xié)調統(tǒng)一起來，所形成一個有機整體，成為企業(yè)質量管理體系。企業(yè)建立和健全質量管理體系基礎：企業(yè)管理層領導和承諾。從企業(yè)最高管理層到到各級職能管理部門對質量承諾，是質量管理體系基礎。必須滿足企業(yè)和客戶需要。必須考慮風險、成本和利益。必須結合本企業(yè)情況。必須立足現(xiàn)在，展望未來、連續(xù)改進。藥品生產質量管理知識講義第15頁質量管理體系制藥企業(yè)質量管理體系制藥企業(yè)質量管理體系關鍵是實施GMP。世界上第一個GMP與1962年在美國誕生，標志著制藥企業(yè)全方面質量管理開始。制藥企業(yè)實施質量管理體系設計標準。（6個標準）制藥企業(yè)質量管理體系要素。質量管理體系要素應與GMP相符合。質量確保、GMP與質量控制關系（見下列圖）。質量確保包含及GMP之外其它原因。GMP是QA一部分，他應確保按產品預定用途，連續(xù)穩(wěn)定生產出符合質量標準藥品。質量控制:是GMP一部分，包含取樣、質量標準、檢驗以及組織機構、文件系統(tǒng)和產品同意放行等。藥品生產質量管理知識講義第16頁質量管理體系制藥企業(yè)質量管理體系QA與GMP及QC關系如圖所表示:QA涵蓋了GMP和QC,QC則是GMP組成部分。QAGMPQC藥品生產質量管理知識講義第17頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素管理層職責:GMP非常強調管理層對質量承諾和在建立實施質量管理體系過程中直接領導作用。管理承諾:高級管理層對質量管理體系有效運行負最終職責，應有書面要求和有效傳達落實。質量政策。質量計劃。資源管理。管理回顧。外包活動監(jiān)控管理。藥品生產質量管理知識講義第18頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素質量管理機構及職責:GMP要求，企業(yè)應設置獨立質量管理部門，包含質量檢驗和質量確保部門，對全部藥品生產活動中質量問題行使決定權。質量管理部門責任人普通含有以下職責審批并放行原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品。評價各種批統(tǒng)計。確保完成全部必要檢驗。同意質量標準、取樣方法、檢驗方法和其它質量控制規(guī)程。同意并監(jiān)督委托檢驗。檢驗本部門、廠房和設備維護情況。確保完成各種必要驗證工作。確保本部門人員都已經(jīng)過必要初級培訓和繼續(xù)培訓，并依據(jù)實際需要調整培訓安排。藥品生產質量管理知識講義第19頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素質量控制部門職責藥品生產質量管理知識講義第20頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素生產部門和質量控制部門共同質量責任：書面規(guī)程和文件同意和修訂。生產環(huán)境監(jiān)控。廠區(qū)衛(wèi)生。工藝驗證。培訓。供給商同意和監(jiān)督。委托生產企業(yè)同意和監(jiān)督。物料和產品貯存條件同意和監(jiān)控。統(tǒng)計保留。GMP執(zhí)行情況監(jiān)控。為監(jiān)控一些影響原因而進行檢驗、調查和取樣。藥品生產質量管理知識講義第21頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素人員培訓基本要求：從事藥品生產操作和質量檢驗人員應經(jīng)專業(yè)技術培訓，含有基礎理論知識和實際操作技能。對從事藥品生產各級人員應按照本規(guī)范要求進行培訓和考評。培訓內容：基礎培訓:新招聘員工在正式錄用起一個月內進行基礎培訓。內容：首先企業(yè)介紹、企業(yè)文化和關鍵價值觀、企業(yè)基本管理制度、行為準則等；其次，進行GMP基礎知識和發(fā)展簡史培訓；第三、員工在正式上崗前，必須接收崗位操作和技能培訓。只有崗前培訓合格，才同意上崗。繼續(xù)培訓：員工定時再培訓，以更新知識、提升認識、適應企業(yè)不停發(fā)展需要。內容包含GMP相關法律法規(guī)文件最新要求和進展，及企業(yè)更新新管理標準和操作規(guī)程。培訓效果評定：每次培訓都進行效果評定，年底進行回顧總結。藥品生產質量管理知識講義第22頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素藥品生產質量授權人制度普通標準：為促進藥品生產企業(yè)完善質量體系，明確企業(yè)質量管理工作中職權，切實確保藥品GMP有效實施，確保藥品質量、保障人民用藥安全，本省實施質量授權人制度。藥品放行責任人資質要求：應持有畢業(yè)文憑，完成最少大學四年理論和實踐課程并授予正式資格證書。專業(yè)：藥學、醫(yī)學、獸醫(yī)/藥學、化學、藥品化學和制藥工藝學、生物學。最少有兩年以上藥品生產企業(yè)實踐經(jīng)驗。通常一個藥廠有一個藥品放行責任人。藥品生產質量管理知識講義第23頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素藥品召回管理《藥品召回管理方法》與12月10日正式實施。企業(yè)制訂召回計劃和組織實施。藥品生產企業(yè)是藥品第一安全責任人。藥品生產企業(yè)應該按照召回分級與藥品銷售和使用情況，科學制訂召回計劃并按照要求時間內組織實施，并按要求在召回計劃中確定召回信息公布路徑和范圍。對生產企業(yè)實施“主動召回”和“責令召回”程序要求。藥品生產質量管理知識講義第24頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素藥品批評價和放行規(guī)程。成品批檔案：成品批評價是經(jīng)過對該批產品檔案進行檢驗審核以判斷是否符合質量標準，是否準予放行。步驟分為：審查批檔案、評價偏差對質量影響、出具合格匯報、準予放行。應綜合評價整個生產過程受控狀態(tài)并進行趨勢分析。批評價職責各工段主管/試驗室主管：負責對所屬工段生產檢驗過程及其統(tǒng)計進行復核。審核偏差處理情況。最終審閱完成后署名和日期。QA工程師：對每批產品最終完整批檔案進行審核，重點檢驗統(tǒng)計是否完整，是否在要求程度范圍內，各工段主管審核意見等。偏差處理情況及糾偏辦法對最終成品方形影響。署名和日期。QA經(jīng)理：對QA批質量評價匯報書及偏差匯報進行審核，做出是否同意偏差匯報和最終成品放行決定并簽發(fā)成品合格證書。藥品生產質量管理知識講義第25頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素藥品批評價和放行規(guī)程。批評價普通流程：普通可分為以下幾個方面。查全部與本批相關統(tǒng)計是否齊全。生產過程工藝設備運行是否正常。生產過程工藝條件是否在要求范圍內。潔凈區(qū)域環(huán)境條件是否受控。中間控制結果是否符合要求。成品檢驗結果是否符合標準。各工段主管審核意見。如有偏差產生，偏差調查是否已經(jīng)完成，各項糾偏辦法完成情況及綜合評價最終成品質量影響。藥品生產質量管理知識講義第26頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素藥品批評價和放行規(guī)程。成品放行：QA工程師完成批評價匯報書，交QA經(jīng)理最終審核，作出是否放行決定。當上述各項檢驗項目符合要求時，準予放行；對于普通偏差，經(jīng)調查由充分證據(jù)和理由證實不會影響產品質量時，可準予放行；對于嚴重偏差，顯著會影響成品質量時，應判為不合格，不得上市銷售；不能馬上作出幾輪產品可依據(jù)詳細情況進行必要試驗并最終作出判斷。趨勢分析：及批產品評價時與歷史數(shù)據(jù)對比和比較來確定工藝參數(shù)控制趨勢。趨勢分析目標就是確切了解工藝受控狀態(tài)，尋找異常波動可能原因，方便采取必要糾正辦法，預防重大偏差發(fā)生。應每批對工藝參數(shù)和主要檢驗數(shù)據(jù)進行趨勢分析，每六個月對全部產品進行系統(tǒng)性回顧。批檔案歸檔：成品批檔案由QA負責歸檔，存放在專門檔案室，由專員管理，批檔案存放時間為產品使用期后一年。藥品生產質量管理知識講義第27頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素偏差管理：概念：偏差是對同意程序、指令或建立標準偏離。偏差管理是指對生產或檢驗過程中出現(xiàn)，或懷疑存在可能影響產品質量偏差處理程序，普通應包含偏差匯報、偏差調查和偏差處理。偏差分類和糾偏辦法：細小偏差，屬于細小偏離，不足以影響產品質量，但必須馬上采取糾偏辦法，并統(tǒng)計在批統(tǒng)計或其它受控文件內；重大偏差，屬較大偏差，可能會對產品質量產生實際或潛在影響，必須深入調查、查明原因、采取糾偏辦法進行整改；嚴重偏差，屬大偏差，這類偏差可能會對產品質量、安全性或有效性產生嚴重后果，可能造成產品報廢。必須進行深入調查，查明原因，采取糾偏辦法，還應建立長久預防機制。藥品生產質量管理知識講義第28頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素偏差管理：偏差管理職責操作人員：在生產過程中發(fā)覺任何偏差應統(tǒng)計在生產統(tǒng)計或其它要求受控文件中并馬上項生產主管匯報。生產主管或生產部門經(jīng)理：在接到偏差匯報后，應查對事實，初步判斷偏差等級，并作出對應處理。質量管理部門：負責建立和維護偏差管理系統(tǒng)，以確保對產生偏差及時進行統(tǒng)計、組織調查、并采取必要辦法。并還應幫助其它部門對偏差進行處理，同意糾偏辦法或預防性辦法，負責評價對最終產品質量影響。最終在合格放行前同意最終偏差處理匯報。偏差處理程序：偏差匯報：操作人員發(fā)覺偏差匯報給班組長或相關生產主管，比采取適當辦法偏差發(fā)展；生產主管對偏差進行分類后進行處理，對于重大偏差應及時報質量管理部門采取相關辦法處理；對于嚴重偏差，應組織專門調查組深入深入調查處理。最終形成偏差處理匯報。藥品生產質量管理知識講義第29頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素偏差匯報編寫，包含內容為：偏差編號，偏差分類，偏差描述，偏差調查情況即采取糾偏辦法，QA評定，QA對整改辦法完成情況跟蹤，偏差匯報同意，偏差匯報分發(fā)。通報給企業(yè)管理層：依據(jù)偏差分類，嚴重偏，應馬上通報生產質量責任人。必要時還應按照相關要求通報給當?shù)厥称匪幤繁O(jiān)督管理部門。質量管理部門負責定時對本年度全部匯報偏差進行回顧性分析，并將總結匯報通報給企業(yè)管理層。偏差調查：藥品生產質量管理知識講義第30頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素質量投訴管理：定義和法規(guī)要求：用戶或其它人員經(jīng)過口頭或書面方式所匯報制藥企業(yè)所銷售藥品可能或實際上質量缺點或藥品不良反應。GMP要求：對用戶藥品質量投訴和藥品不良反應，應詳細統(tǒng)計和調查處理，對藥品不良反應應及時向藥品監(jiān)督管理部門匯報。質量投訴對企業(yè)現(xiàn)實意義：投訴選擇決定了企業(yè)成敗，有效處理用戶質量投訴能使企業(yè)不停改進，實現(xiàn)企業(yè)發(fā)展。必須建立以用戶為中心服務理念，有效處理投訴，并建立有效處理機制。質量投訴機構和職責：普通由質量管理部門負責投訴處理，并制訂勝任人員負擔投訴處理工作。藥品生產質量管理知識講義第31頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素質量投訴管理：質量投訴分類：普通分為緊急投訴和非緊急投訴。緊急投訴也稱為嚴重投訴，非緊急投訴可分為重大投訴和輕微投訴。緊急投訴和嚴重投訴是指被投訴產品可能與執(zhí)行標準、方法或現(xiàn)行法規(guī)嚴重不符合，并可能造成對用戶傷害。非緊急投訴是指除緊急投訴外其它投訴，不大可能對用戶造成傷害。投訴處理流程：登記：收到信息，及時填寫記錄表，注意統(tǒng)計投訴信息完整性。投訴預評價：QA工程師負責，對不合理投訴做好解釋，對合理投訴做好分類處理。投訴調查：對投訴進行分類，并按照緊急情況及時處理。投訴趨勢分析：質量管理部門定時對收到投訴進行分析和回顧，重點檢驗糾偏辦法和預防性辦法有效性。并對投訴頻率進行分析，方便制訂辦法進行整改。投訴年中總結：有質量部門負責，并作文部門年度審核一部分。藥品生產質量管理知識講義第32頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素上市產品穩(wěn)定性考查概述：藥品穩(wěn)定性是指藥品保持其物理、化學、生物學穩(wěn)定性和安全性能力。目標在于確保藥品在標注保留條件下，在其整個與效期內安全、有效、完全符合質量標準要求。主要有常規(guī)穩(wěn)定性考查、新品穩(wěn)定性考查和特殊穩(wěn)定性考查。穩(wěn)定性考查條件設計：a、考查條件：中國，溫度25℃±2℃，濕度60%±5%；b、考查項目，包含產品國家標準全部項目，也可適當增加企業(yè)內控標準項目；c、考查批次和取樣時間點，常規(guī)生產產品同一品種每個規(guī)格最少取樣1批，自生產之日起12、24、36、48、個月全檢，至使用期后一年。使用期不高于2年，則考查頻率為0、6、12、18、24、36個月進行全檢；d、穩(wěn)定性考查檢驗應在同一個月內完成，不能完成應充分說明理由并經(jīng)QA評價同意。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價有質量管理部門負責，并進行評定和趨勢分析。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢分析：由質量管理部門負責完成，對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢分析最少每年進行一次，用于支持或改變產品使用期。藥品生產質量管理知識講義第33頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素變更管理：又稱變更控制，是指一個有書面文件控制程序，他要求指令性文件，設備、工藝、方法及系統(tǒng)等實施變更時，應該遵照程序及與此相關文件管理。變更管理目標：不影響已經(jīng)驗證狀態(tài)并符合現(xiàn)行法規(guī)要求。變更分類：①分為普通性變更和緊急變更。普通性變更有計劃有目標在書面同意后才能實施；緊急變更普通是補救性變更，必須經(jīng)過緊急變更審批程序才能實施；②也能夠對產品質量影響程度分為主要變更或普通變更。變更管理程序：普通包含：提出變更申請→變更審核→同意變更申請→完成確認試驗→同意變更實施→變更實施跟蹤。藥品生產質量管理知識講義第34頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素供給商確實認和管理：GMP對供給商管理要求：世界衛(wèi)生組織及歐盟GMP明確指出：制藥企業(yè)質量確保體系：應采取適當辦法確保原輔料、包裝材料正確生產、供給和使用。我國GMP要求：藥品生產所用物料應從符合要求單位購進，并按要求入庫；質量管理部門應會同相關管理部門對供給商確認和對主要供給商質量體系進行評定。供給商管理對制藥企業(yè)現(xiàn)實意義：供給商管理可看做是在競爭、合作市場環(huán)境下、經(jīng)過對供給商進行合理、科學選擇、評定和優(yōu)化動態(tài)過程，建立優(yōu)勢互補、風險共擔、利益共享、低成本、高質量聯(lián)盟體。供給商確實認和管理：可分為供給商篩選、供給商審計、供給商優(yōu)化業(yè)績三個步驟。藥品生產質量管理知識講義第35頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素供給商確實認和管理：潛在供給商篩選確定物料標準：考慮物料與藥品標準符合性；建立控制標準項目和程度；確保建立標準可重復性和可操作性。樣品檢驗：向潛在供給商索取樣品3批，交質量部按標準檢驗。初步篩選。獲取潛在供給商綜合信息，可包含企業(yè)概況、發(fā)展簡史、綜合能力等。并交由專門評定小組進行初步篩選。供給商審計：普通可分為商務審計、質量審計、安全環(huán)境審計等。主要介紹質量審計：資質符合性、質量系統(tǒng)符合性、物料質量符合性。藥品生產質量管理知識講義第36頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素供給商確實認和管理：資質符合性：藥品生產許可證、產品注冊證、藥品認證證書、原料藥生產批件、藥包材證書等證件。質量系統(tǒng)符合性：著重檢驗廠房、設施、設備管理；質量確保體系；人員培訓；生產管理系統(tǒng)；倉庫管理；供貨能力；企業(yè)信譽；協(xié)作態(tài)度等。協(xié)作態(tài)度符合性：供貨商標準與企業(yè)驗收標準符合性；實際物料質量與標準符合性。供給商業(yè)績優(yōu)化：包含供給商動態(tài)管理和業(yè)績優(yōu)化。動態(tài)管理：及時信息交流和反饋制度包含對質量問題調查處理和防范措置；供給商變更管理及時獲取信息、及時評定、及時采取辦法；對供給商年度質量回顧。供給商業(yè)績優(yōu)化包含：供給商培訓；年度供給商交流會；供給商年度綜合業(yè)績評定；供給商激勵機制藥品生產質量管理知識講義第37頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素供給商確實認和管理：供給商信息管理：。企業(yè)與供給商戰(zhàn)略合作關系。藥品生產質量管理知識講義第38頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素試驗室管理：概述和GMP要求：每個制藥企業(yè)都應建立獨立質量控制部門，并建有一個或幾個試驗室。GMP要求：試驗區(qū)域與生產區(qū)域分離；具備滿足試驗要求試驗儀器和檢測設備；含有受過專門培訓并有自制試驗人員；驗證并同意檢驗方法；合格試劑與對照品；標準化操作規(guī)程；及時準確可追溯試驗統(tǒng)計和結果計算。試驗室管理基本要素：見下表超標準檢驗結果處理建立標準試驗室調查程序和改進行動計劃對異常結果統(tǒng)計和存檔向管理層匯報異常結果重新取樣和再次測試要有證據(jù)支持追蹤并對異常結果做趨勢分析檢驗方法驗證建立全部方法驗證計劃包含優(yōu)先次序和時間安排執(zhí)行中明確各自作用和職責有對驗證文件審核和同意程序在測試前應有已同意驗證方案選擇驗證參數(shù)依據(jù)選擇驗證參數(shù)理由建立檢驗方法比昂更控制程序穩(wěn)定性測試穩(wěn)定性試驗正規(guī)程序穩(wěn)定性樣品合理測試周期處理異常穩(wěn)定性測試結果穩(wěn)定性測試結果常規(guī)統(tǒng)計和趨勢分析對試驗室穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)準確性常規(guī)審計，要貫通于從試驗室到最終形成穩(wěn)定性匯報全部階段說明全部穩(wěn)定性測試點之間關系。藥品生產質量管理知識講義第39頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素對照品標準品建立對照品/標準品庫存控制和有效管理流程從確認供給商處購置對照品/標準品標準化文件接收統(tǒng)計和登記要求使用期限要求使用和貯存條件庫存控制準則試劑管理建立試驗室試劑詳細目錄和有效管理流程經(jīng)過確認程序購置試劑標準化文件接收統(tǒng)計和登記要求使用期限要求使用和貯存條件庫存控制準則樣品管理建立包含樣品接收登記、分發(fā)、檢驗和廢棄物管理明確對全部樣品在各個階段保管取樣標簽取樣標簽上應包含必要及詳細信息由樣品類型來定義標簽需求（如常規(guī)樣品還是穩(wěn)定性樣品）試驗室數(shù)據(jù)修約要求及時正確統(tǒng)計試驗室數(shù)據(jù)應有認同試驗室數(shù)據(jù)修約準則有書面文件統(tǒng)計儀器符合使用要求建立試驗室原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計規(guī)程文件管理對工作日志分發(fā)、使用和歸檔應有標準操作規(guī)程有良好文件管理規(guī)范對試驗室文件、試驗數(shù)據(jù)和統(tǒng)計進行管理。藥品生產質量管理知識講義第40頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素儀器管理建立GMP試驗室儀器校驗和預防性維護完整流程有詳細按照GMP管理試驗儀器清單儀器校驗應遵照要求頻率、方法，應有對應統(tǒng)計，人員應有對應培訓儀器預防性維護應遵照要求頻率、方法，應有對應統(tǒng)計，人員應有對應培訓人員培訓培訓計劃培訓文件培訓效果評定初級培訓及再培訓課程來訪者協(xié)議商相關培訓課程審計自檢應有審計和內部自檢標準規(guī)程對全部缺點項進行統(tǒng)計對全部缺點項進行分類對全部缺點項進行整改對審計/自檢結果通告、監(jiān)控和評定流程試驗室設施管理有試驗室設施構建和改造計劃在構建和改造期間和結束后應有適當驗收和驗證試驗室設備選擇標準配有標準儀器后備電源試驗室設施安全準則檢驗活動外包管理有選擇、審計、同意和使用外包試驗室正式流程建立質量協(xié)議明確質量責任藥品生產質量管理知識講義第41頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素參數(shù)放行：參數(shù)放行概念與歷史背景：是指依據(jù)有效控制、監(jiān)測以及滅菌工藝驗證數(shù)據(jù)，對產品無菌確保進行評價，以替換依據(jù)成品檢驗結果放行系統(tǒng)。當前僅限于用于濕熱滅菌生產無菌產品。國際上參數(shù)放行開始于20世紀80年代，在美國率先用于最終滅菌工藝大容量注射劑。當前很多發(fā)達國家用參數(shù)放行替換無菌檢驗。我國SFDA在前后，討論下實施參數(shù)放行問題，當前已經(jīng)有兩家企業(yè)部分產品試行。參數(shù)放行基本條件：我國制訂了參數(shù)放行要求，詳細要求和關鍵控制點以下滅菌工藝必須經(jīng)驗證或定時再驗證，無菌確保值不低于6。確定滅菌關鍵參數(shù)和次要參數(shù)標準。關鍵參數(shù)為直接影響滅菌效果參數(shù)，假如關鍵參數(shù)發(fā)生偏差無法確保無菌確保值到達標準，即使無菌檢驗結果為合格，該批產品仍被判為無菌不合格。建立滅菌前含菌標準。用于冷卻產品介質應無菌，以消除二次污染危險。藥品生產質量管理知識講義第42頁藥品生產企業(yè)實施GMP諸要素參數(shù)放行：生產環(huán)境符合WHOGMP要求，實施動態(tài)監(jiān)控。全部原輔料供給商均經(jīng)過質量審計，制訂原料微生物標準。產品設計與驗證應能確保在滅菌和使用期內密封完好性。生產過程能確保有密封缺點產品不流入市場。有充分辦法確保未滅菌產品和已滅菌產品不發(fā)橫混同。企業(yè)隊對無菌確保系統(tǒng)實施質量風險管理。實施參數(shù)放行意義：是GMP發(fā)展與技術進步必定結果，它愈加表達藥品生產質量控制以過程控制為重點基本思想。能全方面提升無菌生產企業(yè)管理水平，不停深化實施GNP。是向管理要效益主要路徑。藥品生產質量管理知識講義第43頁藥品生產質量管理體系審核質量管理體系概念及其作用質量管理體系審核內容質量管理體系審核形式藥品生產企業(yè)GMP自檢藥品生產質量管理知識講義第44頁藥品生產質量管理體系審核質量管理體系概念及其作用ISO9004：概念：最高管理者應按策劃時間間隔評審質量管理體系，以確保其連續(xù)適宜性充分性和有效性。組織最高管理者經(jīng)過評審，全方面系統(tǒng)對產品實現(xiàn)和支持過程業(yè)績進行本身評定，方便明確質量目標，連續(xù)改進。質量管理體系審核被容：質量方針目標和質量計劃審核；新產品開發(fā)質量管理；原輔料、包裝材料及外購件質量管理；生產過程質量管理；質量控制；過程控制數(shù)理統(tǒng)計方法；使用過程質量管理；質量成本；群眾性全方面質量管理活動；質量管理機構及職責；質量管理培訓及教育；質量管理文件及管理；計量與測試技術；質量信息管理；質量審核等。藥品生產質量管理知識講義第45頁藥品生產質量管理體系審核質量管理體系審核形式通常分為內部審核和外部審核兩大類外部質量體系審核由需方派出審核員按協(xié)議要求對他供方質量體系審核為第二方審核。供給商審計屬于第二方審核，也就是外部質量體系審核。內部審核為第一方審核，是企業(yè)組織對自己企業(yè)審核，也稱自檢。藥品生產企業(yè)GMP自檢：GMP要求：藥品生產企業(yè)應定時組織自檢。自檢應按照預定程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品回收等定時進行檢驗，以證實與規(guī)范一致性。自檢應有統(tǒng)計。自檢完成后應形成自檢匯報，內容包含自檢結果、評價結論及改進辦法和提議。藥品生產質量管理知識講義第46頁藥品生產質量管理體系審核GMP自自檢目標和作用：能及時評定是否符合GMP要求及符合程度；評定企業(yè)制訂制度是否符合GMP及相關法律法規(guī)要求及制度落實情況；是一項迎接藥品監(jiān)管部門GMP檢驗一項主要工作；能及時發(fā)覺企業(yè)存在問題便于整改和提升。企業(yè)開展GMP自檢：抓好四個方面：自檢隊伍及資質；自檢計劃制訂；自檢實施程序；自檢后整改。藥品生產質量管理知識講義第47頁藥品生產企業(yè)質量改進質量改進基本概念質量改進對制藥企業(yè)現(xiàn)實意義質量改進管理質量改進工作方法質量改進實施藥品生產質量管理知識講義第48頁藥品生產企業(yè)質量改進質量改進基本概念：對現(xiàn)有質量水平在控制和維護基礎上加以提升和突破，將質量提升到一個新水平，該過程稱之為質量改進。ISO9000:標準定義：質量管理一部分，致力于增加滿足質量要求能力。質量改進是質量管理一部分，包含本本身質量改進和對質量管理體系及各項質量活動改進。質量改進作用是致力于滿足質量要求能力，必須以創(chuàng)造性思維方式或辦法探索新活動，替換或改變原來狀態(tài)，到達新水平。質量改進以有效性和效率作為改進活動準則。質量改進是一個不停改進過程，并不一定一次就到達預期效果。質量改進是質量管理靈魂，是衡量一個組織是否有競爭力一個主要指標。藥品生產質量管理知識講義第49頁藥品生產企業(yè)質量改進質量改進對制藥企業(yè)現(xiàn)實意義：制藥企業(yè)面臨競爭越來越激烈、重復投資嚴重、整體運行效率低、普遍面臨降價壓力、法規(guī)環(huán)境日益嚴格、客戶期望值及要求越來越高等挑戰(zhàn)，認真開展質量改進活動能不停提升企業(yè)競爭力。質量連續(xù)改進才能源源不停滿足客戶要求；質量改進能找出企業(yè)產生問題根源，為企業(yè)贏得長久競爭力；質量改進有利于提升企業(yè)關鍵競爭力，有利于企業(yè)到達新標準要求；質量改進需要企業(yè)全員參加。質量改進組織：質量改進委員會、QC小組。質量改進四個關鍵：管理層決心和支持；關鍵骨干隊伍建設和培養(yǎng)；讓每個員工都參加到才進活動中；對結果測量和評定。質量改進工作方法：PDCA循環(huán)。質量改進實施：略。藥品生產質量管理知識講義第50頁藥品生產企業(yè)質量改進質量改進對制藥企業(yè)現(xiàn)實意義：制藥企業(yè)面臨競爭越來越激烈、重復投資嚴重、整體運行效率低、普遍面臨降價壓力、法規(guī)環(huán)境日益嚴格、客戶期望值及要求越來越高等挑戰(zhàn)，認真開展質量改進活動能不停提升企業(yè)競爭力。質量連續(xù)改進才能源源不停滿足客戶要求；質量改進能找出企業(yè)產生問題根源，為企業(yè)贏得長久競爭力；質量改進有利于提升企業(yè)關鍵競爭力，有利于企業(yè)到達新標準要求；質量改進需要企業(yè)全員參加。質量改進組織：質量改進委員會、QC小組。質量改進四個關鍵：管理層決心和支持；關鍵骨干隊伍建設和培養(yǎng)；讓每個員工都參加到才進活動中；對結果測量和評定。質量改進工作方法：PDCA循環(huán)。質量改進實施：略。藥品生產質量管理知識講義第51頁藥品生產企業(yè)質量改進PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）P(Plan)–計劃分析現(xiàn)實狀況PD原因分析確定主要問題AC制訂改進計劃

D(Do)-實施嚴格按計劃執(zhí)行。藥品生產質量管理知識講義第52頁藥品生產企業(yè)質量改進PDCA循環(huán)C(Check)–檢驗檢驗執(zhí)行情況是否到達預期目標

A(Action)-處理

總結確認，將改進方法形成新標準程序同意執(zhí)行遺留問題轉入下一個PDCA循環(huán)每循環(huán)一次質量管理就提升一步，重復循環(huán)，螺旋上升，連續(xù)改進，永無止境藥品生產質量管理知識講義第53頁質量管理體系連續(xù)改進

用戶

要求管理職責資源管理測量/分析/改進產品實現(xiàn)產品輸入輸出

增值活動

信息流

用戶

滿意藥品生產質量管理知識講義第54頁第二部分驗證驗證概述驗證分類實施驗證程序驗證文件清潔驗證專題設備驗證專題藥品生產質量管理知識講義第55頁驗證概述驗證起源：起源于美國。美國FDA于1976年6月1日公布了“大容量注射劑GMP規(guī)程，”首次提出驗證要求。驗證定義：我國GMP定義為“證實任何程序和方法、生產工藝、設備、物料、行為或系統(tǒng)確實能造成預期結果有文件證實活動”。藥品生產質量管理知識講義第56頁驗證概述驗證意義：驗證是確立生產運行標準必要伎倆。藥品生產過程管理遵照動態(tài)法則，用標準監(jiān)控生產并在生產中不停依據(jù)實際情況對標準進行修訂。培訓人員：GMP驗證是一系列試驗，測試過程是在工程技術人員指導下進行。崗位人員在操作中學習，并從學習中熟練，是一個嚴格“練兵”過程，經(jīng)過這一過程可使崗位操作人員大大降低制造過程差錯。藥品生產質量管理知識講義第57頁驗證概述驗證意義：優(yōu)化工藝：GMP驗證除為確定工藝可行性提供依據(jù)外，還是對工藝研究過程，期間自然會發(fā)覺對工藝優(yōu)化方法：優(yōu)選批量規(guī)模大??；完善生產控制和質量控制；降低能源費用，縮短操作時間；優(yōu)化分析化驗規(guī)程，提升生產技術規(guī)格等。確保質量：實踐證實沒有驗證過工藝是不能一直如一地生產出高質量產品。過去，質量控制大都只包含成品化驗與檢驗，其與質量確保是有差異，而GMP驗證才是確保質量基礎。理由：樣品量有限；對一樣品所能進行化驗項目有限；試驗本身靈敏度有限。驗證以數(shù)聽說明從原料到中間生產過程控制是確保質量有效方法。降低成本：驗證可優(yōu)化工藝，降低生產和質量成本，如降低報廢、返工、索賠及不良反應法庭庭審費用等。藥品生產質量管理知識講義第58頁驗證概述驗證標準要求及范圍我國GMP對驗證四項要求：藥品生產驗證應包含廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。產品生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量主要原因，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。應依據(jù)驗證對象提出驗證項目、制訂驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證匯報，由驗證工作責任人審核、同意。驗證過程中數(shù)據(jù)和分析內容應以文件形式歸檔保留。驗證文件應包含驗證方案、驗證匯報、評價和提議、同意人等。藥品生產質量管理知識講義第59頁驗證概述驗證范圍廠房、設施、設備或系統(tǒng)驗證物料（原料、輔料、包裝材料驗證）。檢驗方法驗證。工藝驗證。產品驗證。影響產品質量主要原因發(fā)生變更時驗證。藥品生產質量管理知識講義第60頁驗證分類驗證分為前驗證、同時驗證、回顧性驗證和再驗證。前驗證：前驗證是指一項工藝、一個產品，一個處方、一個設備一個系統(tǒng)或一個材料再投入使用前，證實能夠到達預期結果有文件證實質量活動。新工藝、新產品、新處方、新設備或新系統(tǒng)，主要原料變更生產關鍵供需及設備及其變更必須進行前驗證。前驗證是實現(xiàn)新工藝由研發(fā)部門相聲站部門轉移必要條件。是新產品開發(fā)計劃終點，常規(guī)生產起點。術語：確認、設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認、產品驗證。藥品生產質量管理知識講義第61頁驗證分類術語：預確認：通常指對工程設計審查確認，也包含對原材料、設備供給商、工程施工單位選定。安裝確認：指對所安裝設備規(guī)格和外觀質量、安裝場所、安裝過程和安裝后進行各項檢驗及相關技術資料（操作說明書、維修手冊、備品清單等文件編號、登記、歸檔）匯編。運行確認：指證實設備到達設定要求而進行（空載）運行試驗。（試車）性能確認：指模擬生產過程試驗、先空白后藥品負載（替換物）運行試驗。產品驗證：指按生產工藝規(guī)程進行試生產，確認生產工藝及質量確保體系可靠性。挑戰(zhàn)性試驗：指在設計極限條件下進行一系列試驗。靜態(tài)試驗：指潔凈室凈化系統(tǒng)已處于正常運行狀態(tài)，工藝設備已安裝，在室內沒有生產人員情況下進行測試。動態(tài)試驗：指潔凈室內處于正常生產狀態(tài)下進行測試。藥品生產質量管理知識講義第62頁驗證分類前驗證普通步驟及關鍵點方案制訂方案同意設計院＋本單位目標要求設計設計確認DQ安裝確認IQ運行確認OQ：單機/系統(tǒng)試車性能確認PQ：模擬生產校正校正設計院＋本單位＋供貨單位本單位產品驗證PV：試生產驗證匯報：數(shù)據(jù)分析＋評價同意結論、交付使用藥品生產質量管理知識講義第63頁驗證分類同時驗證：指生產中在某項工藝運行同時進行驗證，即從工藝實際運行過程中取得數(shù)據(jù)為依據(jù)，以證實某項工藝到達預定要求活動。同時驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下試生產。

回顧性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析為基礎意在證實正式生產工藝條件適用性驗證。當某一生產工藝有較長生產穩(wěn)定歷史，經(jīng)過監(jiān)控已積累了充分歷史數(shù)據(jù)時，可采取回顧性驗證方式。藥品生產質量管理知識講義第64頁驗證分類再驗證：指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一個材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行，意在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生飄移而進行驗證。關鍵工序、設施、設備往往需要定時進行再驗證。需進行再驗證情況：強制性再驗證；改變性再驗證；定時再驗證強制性再驗證：包含下述幾個情況：無菌操作培養(yǎng)基灌裝試驗；計量儀器校驗，包含：長度測試、重測試、熱測試、電學測試、化學測試、密度測試、容量測試等；壓力容器檢定，如鍋爐藥品生產質量管理知識講義第65頁驗證分類改變性再驗證：實際運行當中，有時很小改變就有可能對產品質量造成相當主要影響，這些改變包含：原料、輔料、包裝材料改變；工藝方法改變；設備改變；生產處方或批量改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著變遷跡象。定時再驗證：因為有些關鍵設備和關鍵工藝對產品質量和安全性起著決定性作用，如：注射用水系統(tǒng)、無菌藥品生產過程中使用滅菌設備、高效過濾器完好性等，所以，即使是在設備及規(guī)程沒有變更情況下也應定時進行再驗證。藥品生產質量管理知識講義第66頁實施驗證程序建立驗證機構依據(jù)不一樣驗證對象，分別建立由相關部門組成驗證小組。該小組普通包含研發(fā)、設計、工程、生產、質管、設備使用、設備維修等部門人員組成，由企業(yè)責任人任領導。提出驗證項目：即驗證什么？做到什么程度？驗證項目由企業(yè)相關部門或驗證小組提出。制訂驗證方案：是一個書面闡述怎樣進行驗證工作計劃文件。藥品生產質量管理知識講義第67頁實施驗證程序驗證準備：審閱驗證方案，并按驗證方案提出所需材料，準備好儀器、材料。組織實施：審查軟件，查看硬件，測試系統(tǒng)運行，搜集、分析、整理驗證數(shù)據(jù)，起草階段性和最終止論文件，做出驗證匯報。審批驗證匯報：驗證匯報由驗證總責任人簽署、同意后生效，并發(fā)放驗證合格證書。驗證文件管理：驗證過程中數(shù)據(jù)及分析內容均以文件形式保留，交由驗證常設機構或兼職機構歸檔。藥品生產質量管理知識講義第68頁清潔驗證專題由來、重點、范圍清潔驗證四個階段開發(fā)方案準備方案實施監(jiān)控及再驗證階段清潔合格標準清潔驗證小結YZJ-6個問題內容藥品生產質量管理知識講義第69頁清潔驗證專題：由來1988年有一個制劑--消膽胺樹酯，因原料藥受農用殺蟲劑降解物污染從市場撤回。污染原因是使用了回收溶劑，回收溶劑桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產中回收溶劑，今后又用來貯存消膽胺樹酯回收溶劑。受殺蟲劑污染原料藥發(fā)往另一個制劑生產廠，結果污染了流化床干燥器，由此引發(fā)許多產品交叉污染。藥品生產質量管理知識講義第70頁清潔驗證專題：重點從歷史上看，F(xiàn)DA關注重點是青霉素與非青霉素類藥品交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就展現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診療為青霉素過敏。

青霉素過敏反應發(fā)生率約在0.7%至10%。由IgE（親細胞免疫球蛋白E抗體）所致全身性超出敏反應發(fā)生率為0.01%。

頭孢類過敏幾率顯著低于青霉素（僅為其25％）

藥品生產質量管理知識講義第71頁清潔驗證專題：范圍Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產品設備表面清潔規(guī)程需要驗證。非接觸產品部分也應考慮[d1]。應驗證設備使用與清潔間隔時間，以及已清潔設備可保留時間，并經(jīng)過驗證確定清潔間隔時間和清潔方法。

[d1]如多粉塵埃操作藥品生產質量管理知識講義第72頁清潔驗證專題：目標為何要進行清潔驗證？確立可靠清潔方法和程序，以預防藥品在生產過程中受到污染和交叉污染。藥品生產質量管理知識講義第73頁符合GMP要求降低藥品交叉污染及微生物污染風險確保用藥安全延長系統(tǒng)或設備使用壽命提升企業(yè)經(jīng)濟效益清潔驗證必要性藥品生產質量管理知識講義第74頁從設備表面去除可見及不可見物質過程：活性成份及其降解產物輔料清潔劑微生物潤滑劑設備運行過程中產生微粒等清潔函意藥品生產質量管理知識講義第75頁清潔驗證四個階段1選定清潔方法，制訂清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2制訂驗證方案（參考物、取樣點、合格標準、取樣方法和檢驗方法）3實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結論4監(jiān)控及再驗證藥品生產質量管理知識講義第76頁開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔SOP制訂培訓設備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標準選定參考物清潔劑殘留驗證方案制訂培訓化驗方法方法開發(fā)驗證方案執(zhí)行清潔取樣化驗合格？驗證匯報原因分析日常監(jiān)控再驗證變更管理否是流程圖否

是

是

藥品生產質量管理知識講義第77頁選定清潔方法手工清洗由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗自動清洗由自動控制進行沖洗清洗，有帶干燥功效半自動清洗以上兩種方式相結合清洗過程藥品生產質量管理知識講義第78頁制訂SOP--驗證先決條件參考設備說明書制訂詳細規(guī)程，要求每一臺設備清潔程序，確保每個操作人員都能以可重復方式對其清洗，并取得相同清潔效果。制訂清潔規(guī)程-1藥品生產質量管理知識講義第79頁清潔規(guī)程關鍵點1拆卸方法2預洗/檢驗要求3清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）4淋洗（用符合藥典標準水、固定方法和固定時間）制訂清潔規(guī)程-2藥品生產質量管理知識講義第80頁制訂清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程關鍵點5裝配：按說明書、示意圖要求裝配6干燥：明確方式和參數(shù)7檢驗：符合設定標準，包含目檢8貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、要求存放時間。藥品生產質量管理知識講義第81頁制訂驗證方案-1驗證方案關鍵點1選定清潔參考物（最難清潔物質）2最難清潔部位和最難取樣部位3殘留物允許程度和對應檢測方法（合格標準和檢測方法）藥品生產質量管理知識講義第82頁制訂驗證方案-2確定最難清潔物質（參考物）藥品普通由活性成份+輔料組成單組份產品：組份=參考物各種成份：溶解度最差成份可作為清潔參考物藥品生產質量管理知識講義第83頁制訂驗證方案-3確定最難清潔部位和取樣點清洗方法手工清洗：機械摩擦，效果很好普通沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不輕易清潔。藥品生產質量管理知識講義第84頁最難清潔部位：死角清潔劑不易接觸到部位壓力小、流速很低部位輕易吸附殘留物部位注意點：取樣點應包含最難清潔部位制訂驗證方案-4藥品生產質量管理知識講義第85頁制訂驗證方案-5確定合格標準（殘留量程度）依據(jù)生產設備和產品實際情況，制訂科學合理，能夠實現(xiàn)并能經(jīng)過適當方法檢驗程度標準。

標準通常由企業(yè)自己確定（見FDA資料）

藥品生產質量管理知識講義第86頁清潔合格標準-2“FDA不打算為清潔驗證設定一個通用方法或程度標準。那是不切實際，因為原料和制劑生產企業(yè)使用設備和生產產品千差萬別，確立殘留物程度不但必須對全部相關物質有足夠了解，而且所定程度必須是現(xiàn)實、能到達和可被驗證。”藥品生產質量管理知識講義第87頁清潔合格標準-3也就是說：企業(yè)應該依據(jù)其生產設備和產品實際情況，制訂科學合理，能實現(xiàn)并能經(jīng)過適當方法檢驗程度標準。從確保用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準

藥品生產質量管理知識講義第88頁清潔合格標準-5當前制藥業(yè)普遍接收程度標準：1.分析方法客觀能到達靈敏度，如濃度程度--10ppm(1/1000000)2.生物活性程度，治療劑量1/10003.以目檢為依據(jù)程度，如不得有可見殘留物。藥品生產質量管理知識講義第89頁清潔合格標準-6可見，清潔驗證合格執(zhí)行標準是從三個方面來確定；檢測方法靈敏度（10ppm）藥品生物活性（1/1000）檢驗方便性及可行性。據(jù)報導，人員對光滑表面目檢能到達1~4μg/cm2水平。藥品生產質量管理知識講義第90頁以濃度10mg/kg，即10ppm為程度合格標準營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好產品，比較輕易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參考標準采取此標按時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應經(jīng)過適當循環(huán)回流。清潔合格標準-7藥品生產質量管理知識講義第91頁以最低日治療劑量（MTDD）1/1000為程度合格標準MTDD=Minimumtreatmentdailydosage普通治療性藥品，常以此為標準計算控制標準

特殊品種有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒有詳細要求。清潔合格標準-8藥品生產質量管理知識講義第92頁對千分之一誤解 有些人認為，1/1000標準函意是第一批產品殘留在下一產品中百分比控制在1/1000以內；這是一個誤解。 制訂標準出發(fā)點是用藥安全，1/1000只是計算基礎，實際控制標準與二個藥品使用劑量、下一批產品批量及二個產品生產時共享接觸面積等原因相關。本文將用示例進行討論。藥品生產質量管理知識講義第93頁二個品種示例討論Aspirin/Bamyl巴米爾阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕、抑制血小斑聚集包裝：0.5g×10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他樂克酒石酸美托洛爾片降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死藥品包裝：50mg×10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就帶來不安全性了藥品生產質量管理知識講義第94頁清潔驗證合格標準計算大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD×0.1%殘留控制目標：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產中，二個產品批量不一樣，清潔控制程度要計算殘留藥品生產質量管理知識講義第95頁生物學活性程度-MTDD0.1%-圖解Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注相關參數(shù)每日使用2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量0.5gx4片=2g最低日治療劑量1/1000，指A產品最大日制劑量時，允許B殘余量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg4片0.5gx4片=2g=mg

A應控制B殘留：2g中不得超出0.1mg即5×0.1%50ppm說明：1.Betaloc為先加工產品，每片主藥含量50mg。2.Aspirin為后續(xù)加工產品，日最大劑量為2g。清潔目標：是確保在服退熱藥時，不出現(xiàn)Betaloc降壓作用。藥品生產質量管理知識講義第96頁計算控制指標計算得50ppmAspirin批量為100kg時，Betaloc總量：100kg×

0.1mg÷mg=5g條件同上，如設備接觸表面積為5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這么就得到了清潔驗證實際控制標準設備不是淋洗方式清潔，通常不采取淋洗水殘留物濃度控制標準藥品生產質量管理知識講義第97頁實施驗證時，非無菌產品生產企業(yè)還采取以下微生物污染程度

表面樣：≤50CFU/棉簽水樣：≤25CFU/ml（最終淋洗水）無菌制劑標準則可參考USP中相關潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。清潔標準中微生物程度藥品生產質量管理知識講義第98頁取樣方法應依據(jù)設備類型、被取樣點材料、設備構型等綜合確定必要時可采取幾個不一樣取樣方法，使樣品有更加好代表性取樣方法應是實用、易培訓，不然清潔狀態(tài)難以監(jiān)控制訂驗證方案--取樣方法藥品生產質量管理知識講義第99頁取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機）制訂驗證方案--常見取樣法藥品生產質量管理知識講義第100頁藥簽擦拭取樣示意圖藥品生產質量管理知識講義第101頁檢驗方法對于分析物應有足夠專屬性和靈敏度選擇試驗室最常使用檢驗方法檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證適當取樣方法經(jīng)驗證檢驗方法制訂驗證方案--檢驗藥品生產質量管理知識講義第102頁取樣方法驗證經(jīng)過回收率試驗驗證取樣過程回收率和重現(xiàn)性。要求：包含取樣和檢驗方法原因在內綜合回收率普通不低于50％。制訂驗證方案藥品生產質量管理知識講義第103頁檢驗方法驗證專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗普通要求線性范圍應到達殘留物程度

50％至150％；代表精密度RSD≤10％制訂驗證方案藥品生產質量管理知識講義第104頁檢驗方法HPLC或類似靈敏方法：計算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對照

標準：紫外分析≤0.03abs波長范圍：210～360nm.制訂驗證方案藥品生產質量管理知識講義第105頁設備清潔驗證是指從目檢、化學和微生物角度試驗并證實設備按要求SOP清洗后，使用該設備生產時，上批產品及清洗過程所帶來污染符合預期標準。清潔驗證需作3批。驗證實施--基本要求藥品生產質量管理知識講義第106頁驗證實施--各種產品怎樣清潔

前一品種最小日劑量（殘留影響）后續(xù)產品最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產品最小批量（殘留風險）最大共享面積（殘留風險）有各種后續(xù)產品時，最好采取通用清潔方法，以簡化操作和管理，應考慮原因：藥品生產質量管理知識講義第107頁假如驗證結果達不以預期標準，說明所采取清潔方法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進行驗證監(jiān)控和再驗證藥品生產質量管理知識講義第108頁1.概述闡述待驗證設備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗證人員3.文件：設備清潔SOP清潔程序（二個可能寫在一起）取樣方法分析方法清潔驗證方案內容藥品生產質量管理知識講義第109頁確定殘留參考物確定合格標準（程度）取樣要求（取樣點位置、編號、數(shù)量等）驗證結果及綜合評定監(jiān)控及再驗證清潔驗證方案內容藥品生產質量管理知識講義第110頁清潔效果監(jiān)控經(jīng)過驗證，同意SOP,進入監(jiān)控階段看清潔程序可行性和重現(xiàn)性許多SOP中所謂定時清潔，定時是以監(jiān)控數(shù)據(jù)為基礎。藥品生產質量管理知識講義第111頁大清潔方法舉例清潔規(guī)程關鍵點用純化水配制0.2%NaOH100L經(jīng)物料管吸入配液罐邊攪拌、邊回流15分鐘回流結束，關閥門C更換管路系統(tǒng)配液罐500L清潔用水循環(huán)泵排放口圖例快接口ABCD噴淋球配液罐換品種及長久

不用開車前清潔程序藥品生產質量管理知識講義第112頁清潔驗證小結

采取通用性好清潔方法驗證中需考慮殘留參考物標準由企業(yè)自定有適當取樣及檢驗方法通用合格標準基礎：10ppm；1/1000；目檢合格；微生物程度。結合生產，最少三批藥品生產質量管理知識講義第113頁6個問題-1固體制劑、液體制劑（不包含凍干和粉針）生產過程中，一些較復雜和精密設備拆卸清洗比較困難，國內部分企業(yè)都采取“同品種連續(xù)生產換批小清場和定時大清場、換品種大清場”方式，F(xiàn)DA、歐盟是否允許這種清場方式？對于不一樣潔凈要求制劑，怎樣區(qū)分管理？基本標準：風險分析。同品種小清場，換品種大清場。國內大部分企業(yè)在做清潔驗證時（尤其是新車間），只是做了連續(xù)三批清潔驗證，沒有對連續(xù)生產一定周期后進行清潔效果進行驗證，前者能否代替后者？

通常要進行監(jiān)控，微生物、含量、雜質藥品生產質量管理知識講義第114頁6個問題-2在做清潔驗證時，殘留檢測方法往往參考對應原料藥或制劑中含量檢測方法，但有品種含量檢測方法檢出限較低，如滴定法，不能到達檢測殘留物程度所需要精度，尤其是中藥品種，這種情況怎樣開展驗證工作？

另行討論。#49.中藥常見方法怎樣確定清潔驗證定時再驗證周期？

沒有再驗證問題，除非設備或清潔方法有大有變更。藥品生產質量管理知識講義第115頁中藥常見方法項目盡可能量化，有代表性基本思緒：風險分析濃縮法加對照品法：加入輕易測試（化合物）成份方法，經(jīng)清潔后測殘留程度試驗法：在注射用水中加入理論計算量組分，使之剛好是殘留控制標準，將它作為參考標準，然后將最終清洗水與參考標準比較（如測吸收度等）原理同回收率試驗法，將某個組分量加大，處理量小無法測試問題，清潔后，再測殘留進行計算返回藥品生產質量管理知識講義第116頁YZJ-6個問題-3對于最終滅菌輸液產品，配液罐及管道生產結束后是否必須要滅菌？清潔驗證過程中，對于不一樣潔凈級別設備，怎樣確定擦拭棉簽或沖洗水微生物程度標準？

風險分析，依據(jù)日常監(jiān)控數(shù)據(jù)來定。對原料藥生產過程中關鍵設備（如終混機）進行清潔驗證時，怎樣確定殘留物程度？ 原料藥清潔驗證比較復雜，現(xiàn)可執(zhí)行《藥品生產驗證指南》要求，但今后要考慮ICH要求。藥品生產質量管理知識講義第117頁原料藥程度特殊性-1普通清潔級別可分為二級（前后道）：對原料藥早期中間體之間轉換清潔，可采取“2級清潔”方法，所謂“2級清潔”，是指經(jīng)清潔后，到達目檢無可見殘留物，且化學殘留量符合標準（0.1%）清潔方法；原料藥純度到達99.9%不是很輕易事所以，將總殘留控制在0.1%具挑戰(zhàn)性藥品生產質量管理知識講義第118頁原料藥程度特殊性-2對原料藥（API）來說，采取“1級清潔”進行清潔，清潔合格標準目檢無可見殘留物化學殘留清潔劑和微生物殘留程度。另外，依據(jù)化學合成原料藥生產特點，允許同一設備連續(xù)生產若干批而不需要作批次間徹底清洗。藥品生產質量管理知識講義第119頁新原料藥雜質-標準ICH指南《新原料藥中雜質》：“原料藥中單個未知雜質含量程度應小于0.1%”為基礎考慮。不過對于一些高致敏或強毒性API，采用最大允許殘留量（MAR=MaximumAcceptableResidue）計算，即用NOEL（Non-observableeffectlevel）值控制還需要考慮殘留溶媒藥品生產質量管理知識講義第120頁新原料藥雜質程度表日最大劑量匯報限判定限*安全確認限≤2克/天0.05%0.10%；或天天攝入1.0mg（取低值）0.15%；或天天攝入1.0mg（取低值）>2克/天0.03%0.05%0.05%新原料藥中雜質程度表返回*Identification判定/判別，就是要搞清分子結構-基團藥品生產質量管理知識講義第121頁新原料藥判定/安全確認表新藥雜質判定或安全確認結果匯報及判別表

*判定后，假如確定反應因子要和原假設顯著不一樣，應檢測所存在雜質實際量，并重新評價確定程度標準（見附件1）“原始”結果（%）匯報結果（%）判斷和方法要否判定（超出0.10%？）要否確認（超出0.15%？）0.0660.07否否0.09630.10否否0.120.12*要否*0.16490.16*要要*返回藥品生產質量管理知識講義第122頁設備驗證專題藥品生產質量管理知識講義第123頁第三部分無菌藥品生產質量管理無菌藥品概述潔凈生產區(qū)環(huán)境控制注射劑生產工藝及平面布置無菌藥品生產管理隊伍均檢驗要求預防和去除熱源污染滅菌方法及設備工藝驗證藥品生產質量管理知識講義第124頁無菌藥品概述無菌和無菌操作法無菌:無菌系指經(jīng)滅菌后產品中沒有活性微生物狀態(tài)。無菌藥品系指不含任何活微生物藥品。無菌藥品使用特點：直接進入血液循環(huán)、體內或直接用于創(chuàng)面黏膜等，一旦要唔收到微生物污染會引發(fā)嚴重污染，直接危害人體健康甚至危及生命。無菌藥品范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術用藥品。滅菌和無菌操作法：滅菌是指采取物理或化學方法將全部致病和非致病微生物繁殖體和芽孢全部殺滅技術。方法：濕熱滅菌法；干熱滅菌法；輻射滅菌法、氣體滅菌法、過濾除菌法或各種方法混合使用。無菌操作法是指在整個操作過程中利用和控制一定條件，盡可能使產品防止微生物污染一個操作方法。藥品生產質量管理知識講義第125頁無菌藥品概述無菌檢驗不足：無菌檢驗是一個事后檢驗，存在一定不足。抽樣本身不足：無法對整批進行100%檢驗，只能已抽取樣品為代表，不能代表全部情況，含有少許微生物污染產品可能檢驗不出來。無菌檢驗所用培養(yǎng)基有其不足：培養(yǎng)基在培養(yǎng)期間，污染菌可能不生長，檢驗只是細菌和真菌等有限菌種檢驗。無菌檢驗環(huán)境和操作可能造成假陽性可能性：無菌檢驗觀察到微生物生長可能是培養(yǎng)基偶然被污染造成假陽性結果；無菌檢驗在平價藥品時，因為。無菌藥品范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術用藥品。藥品生產質量管理知識講義第126頁無菌藥品概述無菌確保水平：“無菌”相對標準，及無菌確保水平。20世紀90年代之前標準，標準滅菌時間F0值大于8為標準，不準確，不能確保無菌。英國藥典：滅菌程序按照F0概念來選定時，應該采取尤其辦法來確保一直取得足夠無菌確保。歐洲藥典：（1997年版）：系指一項滅菌工藝賦予產品確保程度，用該滅菌批中無菌品概率來表示，100萬瓶中活菌數(shù)不得超出一個。美國藥典：無菌確保值到達百萬分之一。中國藥典：實際生產過程中，無菌是將物品中微生物殘余概率下降到一定水平，最終滅菌存活概率不得超出百萬分之一。國際公認標準：無菌概率不得超出百萬分之一。無菌標準不是允許污染，而是到達這個標準已經(jīng)是實際上無菌狀態(tài)。藥品生產質量管理知識講義第127頁無菌藥品概述注射劑特點：注射劑質量要求：注射劑是指藥品與適宜溶劑或分散介質制成供注入人體體內滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液無菌粉末或濃溶液。要求：無菌；無熱源；安全性；PH值；滲透壓；穩(wěn)定性以及降壓藥品檢驗或過敏性檢驗等其它要求。注射劑安全風險：優(yōu)點，直接注射如人體；吸收快、作用快速；靜脈注射直接進入血液，適合用于危重病癥；不經(jīng)胃腸道，不受消化系統(tǒng)及食物影響，劑量準確，作用可靠。缺點：生產工藝復雜、質量標準高，對生產環(huán)境要求苛刻；直接進入人體，若劑量不妥，注射速度過快或質量存在問題，會存在很大質量風險，甚至造成無法挽回損失。藥品生產質量管理知識講義第128頁潔凈生產區(qū)環(huán)境控制潔凈室（區(qū)）分級：我國GMP定義：需要對塵粒及微生物含量進行控制房間（區(qū)域）。其建筑結構、裝備及使用均含有降低該區(qū)域內污染介入、產生河滯留功效。無菌藥品需要在更高級別潔凈等級中進行。潔凈度等級：WHO（GMP）美國（209E）美國（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）中國GMP（1998）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5B100CM