淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所蘇曉紅廣譜頭孢菌素（ESCs）廣譜頭孢菌素（ESCs）---第三代頭孢菌素：注射藥：頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟口服藥：頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢妥侖淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對1淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對課件2淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對課件3淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對課件4淋球菌耐廣譜頭孢菌素的臨床應(yīng)對課件5淋病推薦治療方案1.CDC.UpdatetoCDC’sSexuallyTransmittedDiseasesTreatmentGuidelines,2010.Oralcephalosporinsnolongerarecommendedtreatmentforgonococcalinfections.MMWRMorbMortalWklyRep2012;61:590–594.2.BignellC,FitzgeraldM;GuidelineDevelopmentGroup.UKnationalguidelineforthemanagementofgonorrhoeainadults,2011.IntJSTDAIDS2011;22:541–7.3.PublicHealthAgencyofCanada.Canadianguidelinesonsexuallytransmittedinfections.phac-aspc.gc.ca/std-mts/sti-its/cgsti-ldcits/section-5-6-eng.php#toc361210470.淋病推薦治療方案1.CDC.UpdatetoCDC’s6淋球菌對ESCs耐藥的嚴(yán)重性對ESCs低敏/耐藥的淋球菌在全球多個(gè)地區(qū)出現(xiàn)嚴(yán)重威脅著淋病的有效治療預(yù)示未來淋病極有可能不可治愈淋球菌對ESCs耐藥的嚴(yán)重性對ESCs低敏/耐藥的淋球菌在全7ESCs低敏/耐藥的標(biāo)準(zhǔn)

歐洲抗生素敏感性檢測委員會(EUCAST)：頭孢克肟和頭孢曲松MIC≥0.25μg/mL為耐藥標(biāo)準(zhǔn)美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）指南：僅設(shè)定頭孢克肟和頭孢曲松敏感的界值（均為≤0.25μg/mL）

美國CDC：頭孢克肟MIC≥0.25μg/mL，頭孢曲松MIC≥0.125μg/mL為警覺值（alertvalue)ESCs低敏/耐藥的標(biāo)準(zhǔn)

歐洲抗生素敏感性檢測委員會(EUC8美國淋球菌分離株監(jiān)測項(xiàng)目（GISP）

0.1%0.3%CDC.CephalosporinsusceptibilityamongNeisseriagonorrhoeaeisolates:UnitedStates,2000-2010.MMWRMorbMortalWklyRep.2011;60(26):873-877.美國淋球菌分離株監(jiān)測項(xiàng)目（GISP）0.1%0.3%CDC9歐洲淋球菌抗生素監(jiān)測項(xiàng)目（Euro-GASP）

頭孢克肟敏感性下降的淋球菌比率2009年4%，2010年9%檢出頭孢克肟低敏淋球菌的國家數(shù)由10個(gè)增加到17個(gè)同時(shí)也發(fā)現(xiàn)對注射藥物頭孢曲松的敏感性下降歐洲淋球菌抗生素監(jiān)測項(xiàng)目（Euro-GASP）頭孢克肟敏感10WHO西太區(qū)/東南亞淋球菌抗生素監(jiān)測項(xiàng)目（GASP，2010）LahraMM;WHOWesternPacificandSouthEastAsianGonococcalAntimicrobialSurveillanceProgramme.SurveillanceofantibioticresistanceinNeisseriagonorrhoeaeintheWHOWesternPacificandSouthEastAsianRegions,2010.CommunDisIntell.2012;36(1):95-100印度韓國WHO西太區(qū)/東南亞淋球菌抗生素監(jiān)測項(xiàng)目（GASP，20111臨床治療失敗病例的報(bào)道

2000年后日本陸續(xù)報(bào)告了口服頭孢唑蘭、頭孢地尼及頭孢克肟治療淋病失敗的病例近年來，歐洲多個(gè)國家如挪威、英國、奧地利、法國先后報(bào)道頭孢克肟治療男性淋菌性尿道炎失敗的病例頭孢克肟是我國無并發(fā)癥淋病的替代治療方案，但在臨床中很少應(yīng)用口服頭孢克肟治療淋病，也沒有相關(guān)治療失敗病例的報(bào)道。臨床治療失敗病例的報(bào)道2000年后日本陸續(xù)報(bào)告了口服頭孢唑12頭孢曲松治療失敗病例全球尚沒有頭孢曲松治療生殖道淋病失敗的病例報(bào)道澳大利亞、日本、瑞典、斯洛文尼亞陸續(xù)報(bào)道了5例頭孢曲松治療咽部淋球菌感染失敗的病例2009年澳大利亞報(bào)道2例用250mg頭孢曲松單次肌注治療咽部淋球菌感染失敗的病例，但對同時(shí)存在的生殖道淋?。ǚ謩e為尿道和宮頸感染）的治療有效TapsallJ,ReadP,CarmodyC,etal.Twocasesoffailedceftriaxonetreatmentinpharyngealgonorrhoeaverifiedbymolecularmicrobiologicalmethods.JMedMicrobiol.2009;58(Pt5):683-7

頭孢曲松治療失敗病例全球尚沒有頭孢曲松治療生殖道淋病失敗的病13高度耐頭孢曲松淋球菌2011年報(bào)道從日本東京一名妓女無癥狀感染的咽部分離，用1g頭孢曲松靜脈治療后2周隨訪時(shí)PCR檢測淋球菌DNA仍陽性，但沒有做治療后培養(yǎng)判愈該頭孢曲松耐藥淋球菌菌株被名命為H041國際上稱作為超級細(xì)菌“Superbug”

OhnishiM,SaikaT,HoshinaS,etal.Ceftriaxone-resistantNeisseriagonorrhoeae,Japan.EmergInfectDis.2011Jan;17(1):148-9高度耐頭孢曲松淋球菌2011年報(bào)道OhnishiM,Sa14高度耐頭孢曲松淋球菌的特征MIC：頭孢曲松2-4μg/ml，非PPNG。表型和基因型特征：血清型Bpyust多位點(diǎn)酶電泳分型（MLST）：ST7363多抗原序列分型（NG-MAST）：ST4220編碼青霉素結(jié)合蛋白的penA基因有新的突變A311V,T316P,A328T,T484S。Antimicrob.AgentsChemother.2011；55（7）：3538-3545高度耐頭孢曲松淋球菌的特征MIC：頭孢曲松2-4μg/ml，15目前尚沒有發(fā)現(xiàn)該“超級細(xì)菌”的進(jìn)一步傳播我國尚沒有頭孢曲松耐藥相關(guān)的治療失敗病例的報(bào)道。

目前尚沒有發(fā)現(xiàn)該“超級細(xì)菌”的進(jìn)一步傳播16淋球菌ESCs耐藥性的應(yīng)對策略WHO率先提出“控制淋球菌抗生素耐藥性蔓延的全球行動計(jì)劃歐洲CDC和美國CDC也分別提出區(qū)域性的行動計(jì)劃控制多重耐藥性淋球菌和頭孢菌素耐藥性淋球菌傳播的應(yīng)對策略：加強(qiáng)淋病的診斷、治療與預(yù)防控制加強(qiáng)淋球菌耐藥性監(jiān)測及臨床治療失敗病例的監(jiān)測鑒定耐藥菌株的特性及傳播、研究耐藥機(jī)制開發(fā)新藥、探討新的治療方案

淋球菌ESCs耐藥性的應(yīng)對策略WHO率先提出“控制淋球菌抗生17ESCs耐藥性的治療應(yīng)對對現(xiàn)有抗生素有效性的研究增加劑量、改變途徑、聯(lián)合用藥評價(jià)新的抗菌藥物治療淋病的有效性，包括體外藥物敏感性試驗(yàn)，以及多中心臨床試驗(yàn)，為淋病治療方案的確定提供科學(xué)依據(jù)應(yīng)提高咽部感染的診斷敏感性并強(qiáng)化隨訪判愈。ESCs耐藥性的治療應(yīng)對對現(xiàn)有抗生素有效性的研究18增加一線治療藥物的劑量

增加藥物劑量或多次給藥可使超過MIC的有效藥物濃度持續(xù)時(shí)間延長，并可增加藥物濃度的峰值，從而增加藥物的有效性。美國CDC在2010年治療指南中將頭孢曲松的劑量從125mg增加到250mg加拿大在2013年將頭孢克肟的劑量加倍（800mg)英國2011年指南為500mg單次肌注日本為1g靜脈給藥瑞典報(bào)道的頭孢曲松治療咽部淋球菌感染失敗的病例，最終是以增大劑量（頭孢曲松1g）、改變給藥途徑（靜脈給藥）而治愈

增加一線治療藥物的劑量增加藥物劑量或多次給藥可使超過MIC19日本對口服三代頭孢菌素耐藥菌株所引起的淋菌性尿道炎、宮頸炎和咽炎，給予靜脈注射1g頭孢曲松后，病原學(xué)清除率達(dá)100％。MurataniT,InatomiH,AndoY,etal.Singledose1gceftriaxoneforurogenitalandpharyngealinfectioncausedbyNeisseriagonorrhoeae.IntJUrol2008;15:837–42

WHO西太區(qū)負(fù)責(zé)淋球菌耐藥監(jiān)測的項(xiàng)目協(xié)調(diào)人Tapsall認(rèn)為采用較大劑量頭孢曲松治療淋病的趨勢可能會減少頭孢菌素耐藥菌株在西太區(qū)的傳播或流行

TapsallJW.Implicationsofcurrentrecommendationsforthird-generationcephalosporinuseintheWHOWesternPacificRegionfollowingtheemergenceofmultiresistantgonococci.SexTransmInfect.2009;85(4):256-8.日本對口服三代頭孢菌素耐藥菌株所引起的淋菌性尿道炎、宮頸炎和20我國情況我國頭孢曲松推薦劑量為0.25g單次肌注但大多數(shù)地區(qū)應(yīng)用國產(chǎn)的頭孢曲松（規(guī)格為1g），在臨床實(shí)踐中各地的應(yīng)用劑量不等（多為1g）、療程不等（1-3天或更長）評價(jià)不同劑量的國產(chǎn)頭孢曲松治療淋病的有效性，探討適合我國的淋病治療方案，對淋病的規(guī)范化治療具有臨床指導(dǎo)意義我國情況我國頭孢曲松推薦劑量為0.25g單次肌注21替代藥物Meta分析顯示，在3個(gè)用培養(yǎng)判愈的研究中，240mg（2個(gè)研究）或280mg慶大霉素單次肌注治療淋病后，淋球菌培養(yǎng)陰性率分別為90.7%、91.4%和95%，總的病原學(xué)陰轉(zhuǎn)率為91.5%，未達(dá)到作為淋病一線推薦藥物的標(biāo)準(zhǔn)（95%有效性）該藥有潛在的不良反應(yīng)，對咽部感染療效的不確定性成為其用于淋球菌治療的主要顧慮，但如果頭孢曲松耐藥性產(chǎn)生，可考慮作為替代藥物。DowellD,KirkcaldyRD.Effectivenessofgentamicinforgonorrhoeatreatment:systematicreviewandmeta-analysis.SexTransmInfect.2012;88(8):589-94.替代藥物Meta分析顯示，在3個(gè)用培養(yǎng)判愈的研究中，240m22聯(lián)合用藥阿奇霉素與頭孢曲松聯(lián)合應(yīng)用：在美國、加拿大、英國、歐洲指南中提倡雙聯(lián)療法，二者聯(lián)用的疊加效應(yīng)也在體外敏感性試驗(yàn)中得到證實(shí)美國CDC不主張單獨(dú)應(yīng)用阿奇霉素（1g或2g單劑量）治療淋病，以防止大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性的快速發(fā)生。阿奇霉素2g頓服治療淋病失敗的病例已見報(bào)道在美國和中國的淋球菌分離株中檢測出高水平的阿奇霉素耐藥性淋球菌

聯(lián)合用藥阿奇霉素與頭孢曲松聯(lián)合應(yīng)用：23聯(lián)合用藥美國國家過敏癥與傳染病研究所組織的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，正在評價(jià)：（1）慶大霉素（240mg肌注）聯(lián)合阿奇霉素（2g頓服）（2）吉米沙星（320mg口服）聯(lián)合阿奇霉素（2g頓服）治療無并發(fā)癥淋病的療效和安全性NIAID.EffecacyofcombinationtherapiesforGonorrheatreatment[R/OL].[2012-11-15]./;trialidentifierNCT00926796聯(lián)合用藥美國國家過敏癥與傳染病研究所組織的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)24研發(fā)新藥針對已知的抗生素的耐藥機(jī)制和新的抑菌靶點(diǎn)是未來新藥研制的方向三期臨床試驗(yàn)的新藥：Solithromycin(大環(huán)內(nèi)酯類藥）Delafloxacin（喹諾酮類藥物）一期臨床試驗(yàn)新藥：AZD0914（喹諾酮類藥物）BarbeeLAPreparingforaneraofuntreatablegonorrheaCurrOpinInfectDis2014;27(3):282-7研發(fā)新藥針對已知的抗生素的耐藥機(jī)制和新的抑菌靶點(diǎn)是未來新藥研25AZD0914MIC測定2013年性病門診分離的188株淋球菌MIC范圍≤0.008-0.12559%為敏感菌株，41%為低敏菌株，未檢出耐藥菌株AZD0914MIC測定2013年性病門診分離的188株26重視咽部感染的處理

咽部淋球菌感染多為無癥狀，成為淋球菌人群間傳播的貯存庫咽部存在的共棲奈瑟菌群不但為淋球菌的耐藥突變提供重組DNA的來源和耐藥基因水平傳播的渠道，而且影響淋球菌培養(yǎng)法診斷的特異性近年來證實(shí)的5株頭孢曲松治療失敗淋球菌菌株均來自咽部感染，提示該部位的感染較泌尿生殖道感染更加難于治療。重視咽部感染的處理咽部淋球菌感染多為無癥狀，成為淋球菌人群27重視咽部感染的處理

WHO的全球行動計(jì)劃口交時(shí)使用安全套增加咽部的檢測取樣加強(qiáng)對咽部淋球