ICH藥物穩(wěn)定性研究指導原則

2011-1-2611.新原料藥和制劑的穩(wěn)定性2.新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗3.新劑型的穩(wěn)定性試驗4.新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括弧和矩陣設(shè)計5.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價6.氣候帶Ⅲ、Ⅳ注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)21.新原料藥和制劑的穩(wěn)定性1.1.目的

提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，由此建立原料藥的再試驗日期或制劑的貨架壽命期以及推薦的儲藏條件。31.2.原料藥1.2.1.強力破壞試驗：僅需對一批樣品進行破壞，主要確定可能的降解產(chǎn)物。試驗內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：（1）溫度（高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃等）（2）濕度（如RH75%或更大）（3）氧化（4）光解（5）對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進行試驗。41.2.2.正式穩(wěn)定性試驗（1）批的選擇批次：至少三批合成路線和生產(chǎn)工藝：和上市產(chǎn)品必須完全一樣質(zhì)量（2）包裝容器：模擬上市包裝。（3）規(guī)范（質(zhì)量標準）項目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性分析方法：必須經(jīng)過認證認可標準（限度）：限度制訂需有充分依據(jù)5（4）試驗頻率長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，一直做到再試驗期。加速試驗：檢測時間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進行中間試驗）（5）試驗放置條件A、一般試驗放置時間名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%12個月中間試驗30℃±2℃/RH65%±5%6個月加速試驗40℃±2℃/RH75%±5%6個月6B、預期冷藏的原料藥C、預期冷凍的原料藥名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗5℃±2℃12個月加速試驗25℃±2℃/RH60%±5%6個月名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗-20℃±5℃12個月71.3.制劑1.3.1.總則正式穩(wěn)定性試驗設(shè)計應考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應說明：儲存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗項目選擇的理由）。1.3.2.光穩(wěn)定性試驗可采用一批批樣品試驗。81.3.3.制劑正式穩(wěn)定性試驗（1）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認可標準和包裝的三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。（2）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和容器上的標簽）。（3）規(guī)范：試驗項目、分析方法、認可標準（放行標準、貨架壽命期標準）。（4）試驗頻率長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。加速試驗：檢測時間為0、3、6月（必要時增加樣本數(shù)或時間點）中間試驗9（5）試驗放置：考察熱穩(wěn)定性、對濕度敏感性、溶劑損失、復溶或稀釋后使用的制劑。一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%12個月中間試驗30℃±2℃/RH65%±5%6個月加速試驗40℃±2℃不超過RH25%6個月101.3.4.穩(wěn)定性考察中的明顯變化某批樣品的含量比初始測定值低5%或效價不合格；任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；超出pH值限度；溶出度不符合規(guī)定；外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。112.新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗2.1.通則（1）光穩(wěn)定性試驗內(nèi)容對原料藥試驗對制劑進行試驗（2）光源光源1：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標準的光源光源2：同時暴露在日光燈和近紫外燈下(光譜范圍320～400nm，最大發(fā)射能量350～370nm)（3）對總照度的要求：照光不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2122.2.原料藥（1）強制降解試驗

使用各種暴露條件，為“確認試驗”的試驗方法提供信息目的：對藥物總光敏性進行研究對象：藥物/它的簡單溶液（混懸液）批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（2）確認試驗

提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預防措施（是否需要避光）（3）樣品的放置樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）密閉；與包裝材料的相互反應13（4）樣品分析考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含量和降解物的變化；方法的認證：可以檢測出光降解物；取樣的均一性：遮光對照品同時測定；結(jié)果判斷：強制降解—建立方法，確認研究—確定預防措施。142.3.制劑（1）系列試驗除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去外包裝，以直接包裝進行試驗用上市包裝進行試驗（2）批次明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（3）試驗程度已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應做試驗證明其使用時光穩(wěn)定性15（4）試驗程度考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品與包裝材料可能的反應保證受最大面積的光照（分散成單層）保證得到均勻的光照（大包分小包）（5）樣品的分析檢查所有物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物取樣的均一性：遮光對照品同時測定（6）結(jié)果的判斷根據(jù)變化程度：采用標簽（標明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）163.新劑型穩(wěn)定性試驗3.1.新劑型的定義與有關(guān)當局已批準的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。不同給藥途徑口服→非腸道給藥新的功能/系統(tǒng)立即釋放→修飾釋放相同給藥途徑而劑型不同膠囊→片劑，溶液劑→混懸劑3.2.穩(wěn)定性考慮原則遵循穩(wěn)定性試驗總指導原則經(jīng)申請，可減少申報數(shù)據(jù)174.新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗

的括號設(shè)計法和矩陣設(shè)計法4.1.完全設(shè)計方案和簡化設(shè)計方案完全設(shè)計方案就是在所有時間點對樣品的全部設(shè)計因子的每個組合都進行試驗；簡化的設(shè)計方案則是在所有的時間點并非對樣品的每個因子組合都進行試驗（少量代全體）；簡化設(shè)計可應用于絕大多數(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究；括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設(shè)計法；對藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號法通常不適用。184.2.括號設(shè)計法（1）括號法是一種穩(wěn)定性試驗的設(shè)計方案，它僅對某些設(shè)計因子的極端狀態(tài)樣品，按照完全設(shè)計方案，在所有時間點進行試驗；這種方案假設(shè)任何中間樣品的穩(wěn)定性可以被極端樣品穩(wěn)定性所代表。（2）括號法的設(shè)計因子是一些變量（如規(guī)格、包裝尺寸、容器尺寸、填充量等），是穩(wěn)定性研究中需要進行評估的，對產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的一些變量。19（3）括號法設(shè)計實例規(guī)格50mg75mg100mg批次B1B2B3B4B5B6B7B8B950mLTTTTTT100mL500mLTTTTTT204.3.矩陣設(shè)計法（1）矩陣法是在指定的某些時間點對所有樣品的全部因子組合的某些選定子集進行試驗。在后續(xù)的時間點，對樣品的全部因子組合的另一個子集進行試驗。該設(shè)計方案假設(shè)在所給時間點上受試樣品每個子集的穩(wěn)定性代表著所有樣品的穩(wěn)定性。（2）可應用矩陣設(shè)計法的對象：處方相同或非常相似的一系列規(guī)格的樣品；使用相同的工藝和設(shè)備的批次；同種容器密閉系統(tǒng)中的不同容器尺寸和填充量。（3）需經(jīng)過驗證才能應用矩陣設(shè)計法的對象：藥物原料和賦型劑比例有變化的或使用了不同賦型劑的不同規(guī)格；不同的容器密閉系統(tǒng)。21（4）矩陣法設(shè)計實例實例一：二分之一簡化法時間點(月)0369121824365mg批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT10mg批次1TTTT