癲癇的發(fā)病機制及防治

癲癇（tle）是幾種癲癇綜合征最常見的類型，嚴重影響了患者的正常生活、工作和學習，已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一大疾病。研究顳葉癲癇的發(fā)病機制,尋找有效的治療方法,不但有重要的理論價值,也是臨床期望所在。1皮質區(qū)的興裂性放電以往學者常常認為顳葉癲癇的病源地就是海馬,因為海馬硬化是其最重要的病理特征,而且臨床上手術切除海馬后基本能抑制顳葉癲癇的發(fā)作。然而近來研究顯示顳葉癲癇的真正起源并非如此簡單。早在上世紀80年代,PierreGloor就提出在皮質和丘腦之間存在一神經(jīng)環(huán)路,一旦該環(huán)路中斷,癲癇將不再發(fā)作。進一步的研究表明,在癲癇發(fā)作過程中,該環(huán)路的組成部分分工明確,起著不同的作用,即皮質區(qū)發(fā)起興奮性放電活動;丘腦核團將興奮性放電進一步整合并以癇性發(fā)作放電的形式擴布出去。以上二者在癲癇放電過程中相互依賴,缺一不可。以前的研究往往忽視了丘腦在癲癇發(fā)作中所起得重要作用,近來眾多研究證實丘腦核團尤其是中線核與邊緣系統(tǒng)癲癇關系密不可分。有研究表明用藥物將中線核去興奮性后,癲癇活動得到有效控制。此外,刺激中線核等丘腦核團亦可制備癲癇點燃模型,不同之處是該模型的刺激電流閾要顯著高于其它點燃模型。2單、雙向異質性受體亞基的作用海馬與腦邊緣系統(tǒng)的解剖關系在癲癇發(fā)病過程中起核心作用。此外,各種神經(jīng)元表面受體的存在或缺失亦會引起海馬區(qū)部分神經(jīng)元變性,最終導致癲癇發(fā)作。電生理學研究證實,大腦邊緣系統(tǒng)內存在一復雜電路系統(tǒng),命名為邊緣系統(tǒng)環(huán)路(Papez環(huán)路),而海馬區(qū)電路系統(tǒng)即為邊緣系統(tǒng)環(huán)路的一部分。研究表明,海馬的高興奮狀態(tài)正是從該環(huán)路傳出進入邊緣系統(tǒng)的其它區(qū)域中,然后又經(jīng)過該環(huán)路返回海馬,該過程某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題就有可能導致癲癇發(fā)作。有影像學研究證實在上述癲癇發(fā)作中,邊緣系統(tǒng)環(huán)路的傳入和傳出通路存在異常。然而邊緣系統(tǒng)環(huán)路與癲癇發(fā)作是否存在具體可靠的因果關系還有待于進一步論證。興奮性和抑制性受體(和/或它們的亞基)在癲癇發(fā)作中也扮演著極其重要的角色。海馬神經(jīng)元受體分布的異?？蓪е虏糠稚窠?jīng)元出現(xiàn)高興奮性和/或神經(jīng)變性。其中研究最多的是興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸受體,該受體包括紅藻氨酸(Kainate,KA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-丙酸鹽(AMPA)受體和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。KA受體和AMPA受體的作用是通過調控一價陽離子(如Na+、K+)大量內流,引起神經(jīng)元的快速去極化;而NMDA受體則通過調控二價陽離子(主要是Ca2+)內流,引起神經(jīng)元較慢的去極化。最新研究證實,海馬高興奮或神經(jīng)變性狀態(tài)下,NMDA受體及亞基所起的作用微乎其微;而AMPA受體上谷氨酸2型受體(GluR2)亞基的缺失或表達下降則會導致神經(jīng)元的高興奮狀態(tài)和/或神經(jīng)變性。GluR2亞基的作用為調控Ca2+內流。Friedman等研究發(fā)現(xiàn),若將成年大鼠海馬背側區(qū)的GluR2亞基用反義寡核苷酸探針敲除,結果出現(xiàn)CA3區(qū)神經(jīng)元變性。在KA誘導的顳葉癲癇大鼠模型中,CA3區(qū)神經(jīng)元GluR2亞基表達減少與CA3區(qū)神經(jīng)元變性有很大關聯(lián)。同樣,在圍產(chǎn)期缺氧誘導的癲癇大鼠模型中,GluR2在海馬CA1區(qū)表達減少亦會導致神經(jīng)元的高興奮狀態(tài)。此外,向大鼠海馬區(qū)導入1-型單純皰疹病毒(HSV-1)可導致KA受體亞基GluR6表達增強,進而導致CA1區(qū)細胞超興奮性及CA1區(qū)、門區(qū)、CA3區(qū)神經(jīng)元缺失。部分抑制性神經(jīng)受體,如γ-氨基丁酸(GABA)受體和腺嘌呤核苷(AIRs)受體,在許多類型癲癇發(fā)生過程中也發(fā)揮重要作用。腦內主要的抑制性神經(jīng)遞質是GABA,其受體有兩類:GABAA受體和GABAB受體。GABAA受體是一類配體依賴性離子通道受體,能引發(fā)快抑制性突觸后電位;GABAB受體是G-蛋白耦聯(lián)代謝型受體,作用是引發(fā)慢抑制性突觸后電位。有研究顯示,顳葉癲癇模型和顳葉癲癇患者都存在GABAA受體亞基表達異常的情況。異常表達的GABAA受體亞基很可能會降低其抑制作用,最終引發(fā)神經(jīng)元的高興奮性。另有研究表明,Zn2+敏感性的改變可以影響GABAA受體的功能。如在點燃的大鼠模型海馬組織齒狀回中,GABA受體的增加可使得其對Zn2+的易感性增加,此時Zn2+發(fā)揮變構效應調節(jié)機制作用于GABAA受體導致GABAA受體功能崩潰。GABAB受體位于突觸前膜,作用為抑制神經(jīng)遞質的釋放。該受體一旦與谷氨酸能神經(jīng)元或GABA能神經(jīng)元結合,就會產(chǎn)生抗驚厥作用。盡管Kantrowitz等研究提出GABAB受體與CA3錐體細胞相結合能夠使GABA去極化,從而產(chǎn)生興奮性,這或許成為癲癇發(fā)病機制的一部分,然而,GABAB受體具體的致癇機制尚待進一步研究。除了GABA受體,AIRs受體對海馬也有抑制作用。AIRs抑制腺苷酸環(huán)化酶,導致K+內流增加,Ca2+內流減少。該受體在CA2區(qū)神經(jīng)元上大量存在可使CA2區(qū)神經(jīng)元變性。3興堅學說和返回抑制學說關于顳葉癲癇發(fā)病機制的學說很多,目前被普遍接受的有再發(fā)性興奮學說和返回抑制學說。以上兩種學說都是基于將齒狀回(DG)作為癲癇病灶的起源展開的。3.1齒狀纖維異常發(fā)芽再發(fā)性興奮學說是當今學術界關于顳葉癲癇發(fā)病機制最為流行的解釋之一。該學說認為自發(fā)性癲癇發(fā)作的基本原理是:苔狀纖維異常發(fā)芽,導致神經(jīng)電路發(fā)生改變,誘發(fā)齒狀回顆粒細胞相互刺激并產(chǎn)生高興奮性,最終出現(xiàn)自發(fā)性癇性發(fā)作。目前為止,有關苔狀纖維異常發(fā)芽的理論已在多種動物模型上(如KA、匹魯卡品、點燃等誘導的動物模型)得以證實。正常情況下,苔狀纖維起自齒狀回顆粒細胞,并穿過齒狀回門區(qū)和Ammon角透明層,然后與門區(qū)苔狀細胞及CA3區(qū)錐體細胞形成突觸聯(lián)系。臨床研究證實,顳葉癲癇患者齒狀回區(qū)的顆粒細胞層和內分子層均發(fā)現(xiàn)有苔狀纖維異常發(fā)芽的現(xiàn)象。異常發(fā)芽的苔狀纖維與顆粒細胞樹突形成突觸聯(lián)系,產(chǎn)生再發(fā)性興奮環(huán)路。在匹魯卡品誘導的癲癇大鼠模型中,有大約61%的顆粒細胞呈現(xiàn)出苔狀纖維異常發(fā)芽的現(xiàn)象;僅有13%~16%的顆粒細胞出現(xiàn)興奮性突觸后電流(excitatorypostsynapticcurrent,EPSC)。這也進一步說明苔狀纖維發(fā)芽在癲癇發(fā)作中的作用不容忽視。組織病理學和超微結構學發(fā)現(xiàn),在匹魯卡品誘導產(chǎn)生的癲癇大鼠模型中,苔狀纖維異常發(fā)芽并與周圍細胞發(fā)生廣泛的突觸聯(lián)系,有大約93%~96%的突觸聯(lián)系是發(fā)生在苔狀纖維與不含GABA的顆粒細胞之間;僅有不足5%的突觸聯(lián)系發(fā)生在苔狀纖維與GABA能中間神經(jīng)元之間。這就意味著苔狀纖維異常發(fā)芽所形成的神經(jīng)環(huán)路主要是興奮性環(huán)路。需要強調的一點是,由于齒狀回顆粒細胞很少產(chǎn)生自發(fā)性癲癇放電,故其形成了一個屏障,阻斷了癇性放電向大腦其它區(qū)域擴布;但是一旦苔狀纖維異常發(fā)芽,形成的再發(fā)性興奮環(huán)路卻能很好的打破這一屏障,使癇性放電不斷向四周擴布。3.2反饋抑制與睡眠學說動物模型和臨床研究進一步證實癲癇的發(fā)生不僅是由于興奮作用的增強,而且亦在于抑制作用的減弱。返回抑制學說認為癲癇起源于齒狀回顆粒細胞(如苔狀細胞或籃狀細胞),其中抑制性神經(jīng)元的缺失在癲癇的發(fā)病機制中起著十分重要的作用。苔狀細胞是存在于齒狀回門區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元,而籃狀細胞是齒狀回GABA能神經(jīng)元。返回抑制認為刺激顆粒細胞能引起苔狀細胞的興奮,興奮的苔狀細胞進一步激活籃狀細胞,興奮的籃狀細胞反過來抑制了顆粒細胞的興奮,因此這一現(xiàn)象也被稱為反饋抑制。研究表明,對苔狀細胞和籃狀細胞進行刺激能夠引起顆粒細胞的前饋抑制,即谷氨酸能苔狀細胞發(fā)生興奮,而籃狀細胞等GABA能神經(jīng)元卻由于谷氨酸脫羧酶(GAD)的存在受到抑制。有研究將創(chuàng)傷引發(fā)的顳葉癲癇大鼠門區(qū)籃狀細胞切除,結果發(fā)現(xiàn)齒狀回顆粒細胞出現(xiàn)異常興奮性。Buckmaster等對顳葉癲癇大鼠的谷氨酸脫羧酶mRNA進行原位雜交發(fā)現(xiàn)攜帶有谷氨酸脫羧酶的門區(qū)神經(jīng)元數(shù)量大為減少。這些實驗結果都表明籃狀細胞能夠抑制癲癇發(fā)作?！盎@狀細胞休眠學說”認為突觸抑制的減弱并不是由于籃狀細胞的選擇性缺失,而是由于正常情況下激活籃狀細胞的苔狀細胞及其興奮性傳入纖維的選擇性缺失,導致籃狀細胞的失活,即“休眠狀態(tài)”。正常海馬組織中,門區(qū)苔狀細胞激活籃狀細胞產(chǎn)生抑制效應,而苔狀細胞的大量缺失會造成籃狀細胞的休眠狀態(tài)及抑制性顆粒細胞的減少。4其他可能的感染機制4.1調節(jié)神經(jīng)元的釋放免疫組織化學和分子生物學證實癲癇患者海馬區(qū)的神經(jīng)調節(jié)作用出現(xiàn)紊亂。近來研究較多的是神經(jīng)肽Y(NPY)?，F(xiàn)己知的NPY受體亞型共有5種(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5),都為G蛋白偶聯(lián)受體。目前人們普遍認為Y2受體是人腦中主要NPY受體,它廣泛分布于海馬、黑質外側、丘腦、下丘腦、腦干等部位,而尤以海馬處密度最高。傳統(tǒng)觀點認為NPY主要對進食過程進行調控,然而最近研究顯示其在神經(jīng)元興奮性,尤其是在中間神經(jīng)元的釋放方面發(fā)揮著及其重要的作用。NPY能夠通過減少突觸前Ca2+的流入來減少突觸的發(fā)生,還有研究結論傾向于NPY通過Y2受體的活化來抑制癇性電的釋放。已有研究證實,神經(jīng)肽Y與癲癇的發(fā)生及苔蘚纖維細胞芽生有密切的關系。Tu等進一步證實內源性NPY能夠降低邊緣系統(tǒng)癲癇中苔狀纖維再生從而抑制其興奮性。值得一提的一點是,顳葉內側硬化的海馬區(qū),Y2受體的數(shù)量是上調的,而Y1受體卻表現(xiàn)下調趨勢,這種現(xiàn)象很可能是NPY抗癲癇機制作用的結果。但是,Y2受體的增量調節(jié)是否能夠起到有效控制齒狀回顆粒細胞同步化興奮性的作用尚有異議,因為有研究顯示Y2受體的數(shù)量水平在人類普遍低于動物模型。4.2發(fā)揮重要作用另一種發(fā)病機制可能與縫隙連接有關。目前越來越多的研究傾向于縫隙連接在癲癇發(fā)作時神經(jīng)元網(wǎng)絡興奮同步化的過程中發(fā)揮了重要作用。縫隙連接可使電信號及小分子物質在細胞間快速擴布,故能夠促進神經(jīng)元興奮同步化活動的完成。進一步研究顯示在體外癲癇模型中阻斷縫隙連接即可減少癲癇樣興奮同步化活動的發(fā)放,反之強化縫隙連接可增加癲癇樣興奮同步化活動的發(fā)放?？p隙連接由連接蛋白構成,有研究發(fā)現(xiàn)人類癲癇病灶中間隙連接蛋白-43的mRNA表達顯著增高。4.3基因改變與動物模型的關系近來研究不斷發(fā)現(xiàn)人類顳葉癲癇的海馬區(qū)廣泛存在著基因表達模式的改變,甚至有些基因改變與在匹魯卡品致慢性顳葉癲癇的動物模型上得到的結果相吻合。這些基因表達的改變涉及到細胞基質作用蛋白、細胞生長蛋白、細胞分化蛋白、細胞信號蛋白及信號轉導調控蛋白等。4.4星形膠質細胞研究表明,神經(jīng)膠質細胞與癲癇發(fā)生的關系十分密切。其中星形膠質細胞在癲癇活動中作用明顯。在人和動物模型慢性癲癇及顱腦創(chuàng)傷早期,發(fā)現(xiàn)星形膠質細胞可釋放出大量炎性介質;同時,星形膠質