晚期NSCLC未選擇人群化療格局變遷

、BEYONG好聲音

-化療與血管靶向鄭桂鵬2015-01-15聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準的藥品說明書。貝伐珠單抗在中國的適應(yīng)癥為1：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。1貝伐珠單抗注射液說明書.上海羅氏制藥有限公司2011-12-16.內(nèi)容化療探索難分伯仲的三代化療藥改變劑量模式/劑型口服化療藥的引入化療聯(lián)合血管靶向創(chuàng)新藥物帶來的積極改變貝伐與培美間的比較與協(xié)作中國注冊臨床研究BEYOND最新結(jié)果參考背景1：中國的NSCLC治療2010年9-10月，調(diào)查12個城市，202位醫(yī)生，987名患者。77.8%患者接受了含鉑雙藥治療，其中，順鉑63.5%，卡鉑22.3%,奈達鉑8.6%,奧沙利鉑5.6%。EGFR突變檢測率為9.6%。XueC,etal.Nationalsurveyofthemedicaltreatmentstatusfornonsmallcelllungcancer(NSCLC)inChina.LungCancer(2012),/10.1016/j.lungcan.2012.04.014參考背景2：美國NSCLC治療數(shù)據(jù)來自SEER系統(tǒng)，考察了2000-2007年的15,318名，>65歲的晚期一線NSCLC患者。JunyaZhu.CancerJune1,2013.內(nèi)容化療探索難分伯仲的三代化療藥改變劑量模式/劑型口服化療藥的引入化療聯(lián)合血管靶向創(chuàng)新藥物帶來的積極改變貝伐與培美間的比較與協(xié)作不同第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效相似研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑健擇+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)長春瑞濱+順鉑健擇+順鉑紫杉醇+卡鉑2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑20620225288.08.03836TAX-326長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑39440640425322410.111.39.4414638《腫瘤學(xué)》同濟大學(xué)出版社2010年1月第一版:P276.2009年薈萃分析：含吉西他濱方案改善PFS，G優(yōu)于P0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-POddsRatioforProgressionG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,VfreebetterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.0008OR=0.86CI95%(0.77-0.95)OR=0.91CI95%(0.80-1.04)OR=1.02CI95%(0.91-1.16)OR=1.22CI95%(1.09-1.37)Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.2013年SEER回顧：TC方案改善OS，

TC優(yōu)于GC通過SEER數(shù)據(jù)庫，搜集了2000-2007年間IIIB/IV期的>65歲的NSCLC患者的資料，共篩選出1萬余名一線使用卡鉑-紫杉醇、卡鉑-健擇、卡鉑-多西他賽方案的患者。結(jié)論：研究結(jié)果表明在延長晚期NSCLC患者的生存期上，卡鉑-紫杉醇化療方案比卡鉑-健擇/多西他賽方案略有優(yōu)勢，尤其對治療鱗癌患者效果更顯著。

卡鉑-紫杉醇（TC）卡鉑-健擇（GC）卡鉑-多西他賽（DC）

比例43.1%14.3%8.5%34.1%選擇其他方案多變量Cox模型分析：與TC相比，DC和GC組死亡風(fēng)險比升高，分別為1.09（1.02-1.16）和1.10（1.04-1.15）死亡風(fēng)險GC組較TC組更高（風(fēng)險比1.02；1.07-1.35）中位OS（月）8.07.37.5鱗癌患者傾向評分-分層分析8.46.7

JunyaZhu.CancerJune1,2013.從1858個研究中篩選了5個RCT，900余名患者。結(jié)果：療效類似，安全性每周方案表現(xiàn)更佳。W-paclitaxelS-paclitaxelHR

P值療效指標OS9.8m10.7m1.000.99PFS5.2m4.7m0.901.13ORR30.89%27.09%1.240.14安全性指標3/4度中性粒細胞減少21.7%32.61%0.470.0093/4度粒缺性發(fā)熱2.13%4.54%0.460.042/4度外周神經(jīng)病10.00%17.92%0.500.0013/4度貧血9.15%4.75%2.080.009自身劑量模式探索：

W-paclitaxelVSS-paclitaxelW-paclitaxel:paclitaxel,100mg/m2weeklyfor3of4weeks;carboplatin,AUC=6onDay1every4weeks;S-paclitaxel:paclitaxel,225mg/m2;carboplatin,AUC=6onDay1every21days.G.Gao,etal.LungCancer,2012.劑型探索：

nab-PCVSsb-PC用法：nab-paclitaxelondays1,8,and15followedbycarboplatinAUC6mg/mL/min(perCalvertformula)19onday1every3weeks(nab-PC)comparedwith200mg/m23-hourinfusionofsb-paclitaxelpluscarboplatinatAUC6(sb-PC),bothgivenevery3weeksPublishedAheadofPrintonApril30,2012as10.1200/JCO.2011.39.5848.入組晚期一線患者1052名，首要研究終點：ORR。達到首要研究重點，nab-PC對鱗癌亞組改善更為顯著?？诜熕幍囊耄篧estJapanOncologyGroupLETSstudy,2010研究設(shè)計：

非劣效，一線S1.卡鉑VS紫杉醇.卡鉑研究結(jié)果：療效相似IsamuOkamoto.JCO,2010.WestJapanOncologyGroupLETSstudy,

2013該分析旨在評估S-1聯(lián)合卡鉑在不同組織學(xué)類型的療效和安全性療效：不劣于TC方案，在SCC有提高趨勢。安全性：不論組織學(xué)類型，S-1組3/4級血小板減少比例高于TC組，而白細胞減少、中性粒細胞減少、粒缺性發(fā)熱比例低于TC組。H.Yoshioka.AnnalsofOncology,2012.小結(jié)傳統(tǒng)三代化療藥在未選擇人群整體療效相似改變應(yīng)用模式，可能進一步優(yōu)化紫杉醇方案的臨床實踐nab-PC、S1可能進一步改善肺鱗癌亞組生存內(nèi)容化療探索難分伯仲的三代化療藥改變劑量模式/劑型口服化療藥的引入化療聯(lián)合血管靶向創(chuàng)新藥物帶來的積極改變貝伐與培美間的比較與協(xié)作2013SEER分析：創(chuàng)新藥物帶來治療改變分析評估過去20年內(nèi)真實世界的藥物療效選取藥物獲批后的時間內(nèi)數(shù)據(jù)：baseline,1988–1994;platinum,1995–1999;docetaxel,1999–2003;pemetrexedandbevacizumab,2004–2005.研究納入了143548例患者橫向比較縱向比較TAOFEEKK.OWONIKOKO.TheOncologist,2013.培美曲塞、貝伐珠單抗等顯著改善預(yù)后橫向比較的觀察性研究TAOFEEKK.OWONIKOKO.TheOncologist,2013.貝伐珠單抗III期研究數(shù)據(jù)匯總：突破一線化療瓶頸，OS均超越1年ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究：方案ORR(%)P值PFS(月)P值OS(月)P值A(chǔ)TLAS:Bev+兩藥化療→B+E(n=370)35-4.80.000615.9(2010update)0.2686ATLAS:Bev+兩藥化療→B(n=373)353.713.9AVAPERL:Bev+順鉑/培美曲塞→B(n=125)35-10.2<0.00115.70.23AVAPERL:Bev+順鉑/培美曲塞→B+P(n=128)356.6NRE4599:Bev+卡鉑/紫杉醇(n=417)35<0.0016.2<0.00112.30.003E4599:卡鉑/紫杉醇(n=433)154.510.3AVAiL:Bev15+順鉑/吉西他濱(n=351)350.00026.50.0313.40.761AVAiL:Bev7.5+順鉑/吉西他濱(n=345)38<0.00016.70.00313.60.42AVAiL:順鉑/吉西他濱(n=347)226.113.12013薈萃分析：A+顯著改善OS與PFSJ.-C.Soria.AnnalsofOncology24:20-30,2013.至進展至進展貝伐單抗

15mg/kgq3w

+卡鉑

+培美曲塞貝伐單抗

15mg/kgq3w貝伐單抗

15mg/kgq3w

+培美曲塞貝伐單抗15mg/kgq3w

+卡鉑

+紫杉醇4cycles既往未接受任何治療,IIIBorIV期,

非鱗非小細胞肺癌,

受控的腦轉(zhuǎn)移,PS0–1

n=939Patel,etal.IASLC2012(Chicago)R

1:1主要研究終點：OSPointBreak：改變非鱗癌一線含鉑雙藥治療格局？研究開始時間：2008NCT00762034根據(jù)ECOG1594，三代化療藥物聯(lián)合鉑類一線治療晚期NSCLCOS，吉西他濱順鉑方案在TTP上勝出；根據(jù)兩個meta分析，吉西他濱方案在疾病進展風(fēng)險上優(yōu)于其他三代化療藥，包括含紫杉醇方案；根據(jù)JMDB研究，在非鱗癌，培美曲塞順鉑療效和安全性優(yōu)于吉西他濱順鉑。聯(lián)合培美或紫杉醇首要研究終點OS無差異

Pem+Cb+BevPac+Cb+BevOSmedian(mo)12.613.4HR(95%CI);Pvalue1.00(0.86,1.16);P=0.949

Survivalrate(%)1-year52.754.12-year24.421.2CensoringrateforPem+Cb+Bevwas27.8%;forPac+Cb+Bevwas27.2%年齡分層OS生存獲益分析亦未見差異M.A.Socinski,etal.ASCO2013.貝伐VS培美？來自東亞人群的非直接比較兩個研究中均對患者基線特征進行了調(diào)整結(jié)論均支持貝伐方案成為東亞非鱗癌一線治療標準研究2：調(diào)整后非直接比較顯示，貝伐+GC應(yīng)用晚期一線東亞非鱗癌患者的PFS&OS優(yōu)于培美曲塞方案。研究1：在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)上，以貝伐為基礎(chǔ)的方案應(yīng)該成為標準治療貝伐與培美的頭對頭比較：S130S130首要研究終點：無4級毒性的PFS；次要研究終點：PFS、OS，ORR、DCR。Zinner,etal.ASCO2013.AbstractLBA8003..研究結(jié)果PemCwasnotsuperiortoPCBinG4PFS;nodifferenceinPFSorOSwasobservedforthetwo-vsthree-drugregimens.Therewerenounexpectedtoxicities;thetoxicityprofilesdemonstrateddistinctionsbyarm,andbothregimensdemonstratedtolerability./content/109932-132貝伐與培美的頭對頭比較：ERACLEERACLE首要研究終點：QOL；次要研究終點：ORR、toxicity、QOLovertime。Galetta,etal.ASCO2013.Abstract8071.QOLindexTxdifference,meanchangefrombaseline(95%CI)P-valueEQ5D-I0.15[0.01–0.29]NREQ5D-VAS1.82[?8.60–12.24].73最佳協(xié)作方式探討1：AVAPERL首要研究終點：PFSPreviously

untreatedstageIIIBorIVnon-squamous

NSCLC(n=362)Bevacizumab7.5mg/kgq3w+pemetrexedBevacizumab7.5mg/kgq3wBevacizumab7.5mg/kgq3w+cisplatin75mg/m2+pemetrexed500mg/m2x4PDTrialcommenced2009Barlesi,etal.ESMO2010R11a研究結(jié)果:貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞進行原藥維持是一種優(yōu)化策略Barlesi,etal.EMCC2011.A.Rittmeyer,etal.ASCO2013.HR,0.58P<.0001HR,0.57P<.0001HR,0.88P=.32HR,0.87P=.2910.2m3.7m7.4m15.9m19.8m13.2m17.1m6.6m治療直至PD治療直至PD主要終點：OS最佳協(xié)作方式探討2：E5508貝伐珠單抗

15mg/kg+培美曲塞500mg/m2q3w貝伐珠單抗

15mg/kg貝伐珠單抗15mg/kgq3w

+卡鉑+紫杉醇R4周期既往未經(jīng)治療IIIB或IV期非鱗癌NSCLC

(n=1,282)1:1:1PI:SRamalingamNCT01107626培美曲塞

500mg/m2q3w治療直至PD★▲一線/維持聯(lián)用不同化療能否能進一步優(yōu)化整體治療策略

？最佳協(xié)作方式探討3：AvaALL主要終點：OS入組主要終點:OSPD1SOC2*

+

貝伐珠單抗SOC3?

+

貝伐珠單抗SOC4

±

貝伐珠單抗SOC2*SOC3?SOC4PD3隨機1:1PD2IIIB/IV期非鱗癌NSCLC接受含鉑兩藥(4–6周期)+貝伐珠單抗聯(lián)合>2周期貝伐珠單抗維持治療n=600Gridelli,etal.ClinLungCancer2011*SOC2:二線治療NSCLC的有適應(yīng)癥的藥物?SOC3及以上：研究者選擇具有適應(yīng)癥的藥物(standardofcare)如何最大化利用血管靶向聯(lián)合不同化療價值，平衡各線化療篩選的影響？小結(jié)培美曲塞、貝伐珠單抗帶來NSCLC生存顯著改善，但主要獲益人群數(shù)據(jù)集中在非鱗癌（此篇中未展示）。貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線療效相似。非直接比較顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合GC/PC一線優(yōu)于培美曲塞順鉑一線，提示貝伐珠單抗一線維持治療模式有優(yōu)勢。培美曲塞與貝伐單抗不存在“你有我無”，在貝伐珠單抗一線維持治療模式中，需要評估更換化療方案的不同價值?？偨Y(jié)晚期NSCLC未選擇人群的生存現(xiàn)狀亟需改善,改變傳統(tǒng)三代化療藥給藥模式或藥物劑型可能實現(xiàn)部分優(yōu)化。鱗癌患者可能從nab-PC，S-1治療中得到獲益改善?？隙ㄘ惙ブ閱慰挂痪€維持應(yīng)用模式優(yōu)勢，一線應(yīng)用可聯(lián)合多個含鉑雙藥方案，療效相似。對于NS-NSCLC，培美曲塞或貝伐珠單抗均有效，兩者的協(xié)作模式有待進一步優(yōu)化，需要結(jié)合維持/多線策略。-BEYOND研究結(jié)果更新-

一項研究貝伐珠單抗對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇/卡鉑

一線治療中國晚期非鱗非小細胞肺癌患者

隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期研究CaicunZ,etal.CaicunZhou,etal.2014

APLCC專業(yè)資料僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考NP-AVS-2014.11-008ValidUntil2016.11研究背景在既往的全球研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療可以提高未經(jīng)選擇的晚期非鱗非小細胞肺癌患者的OS1

和PFS1–3

在大部分高加索人群患者中觀察到的療效