降壓，保護腎臟有效南京軍區(qū)福州總院腎內(nèi)科林沁絡(luò)活喜?分子結(jié)構(gòu)長效DHP/CCB在伴高血壓慢性腎臟疾病中的臨床應(yīng)用高血壓與慢性腎臟疾病慢性腎臟疾病患者降壓藥物的選擇CCB在腎科降壓治療的地位降壓天使——絡(luò)活喜K/DOQI.AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290.高血壓：腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一損傷高血壓蛋白尿其他GFR高血壓蛋白尿其他腎衰

高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥50％～75％的慢性腎病患者同時伴有高血壓高血壓也是腎病進展和心血管疾病的危險因素高血壓與CKD密切相關(guān)易患因素進展因素并發(fā)癥糖尿病大量蛋白尿CVD高血壓高血壓貧血老年血糖控制不良骨病CKD家族史吸煙

種族血脂異常

其他：腎體積減少，藥物，自身免疫性疾病等藥物使用

Leveyetal.AnnInternMed.2003;139;137-147USRDS.1999AnnualDateReport.Avaliableat:.血壓降低減少腎衰事件發(fā)生SBP降低腎衰事件的降低2-15mmHg35%16-20mmHg40%>20mmHg60%ArchInternMed1993;s76-s71血壓控制對糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69;P<0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均動脈壓MAP(mmHg)未治療的高血壓MogensenCE.JInternMed.2003Jul;254(1):45-66.9項糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究血壓多高就應(yīng)開始治療？發(fā)生終末腎衰危險性“多重危險因素干擾試驗”(MRFIT)與血壓正常者(120/80mmHg)比較：血壓正常偏高者(135/85mmHg)——高2倍高血壓Ⅲ級(180～209/110～119mmHg)或高血壓Ⅳ級(＞210/120mmHg)——高12倍從血壓正常偏高起即應(yīng)進行降壓治療！

盡早！2007ESC/ESH高血壓指南/中國高血壓防治指南2004修訂版

合并腎病的高血壓個體≤130/80mmHgWHO/ISH高血壓防治指南蛋白尿＜1g/d的個體 ≤130/80mmHg蛋白尿≥1g/d的個體≤125/75mmHgGiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.保護腎臟－需要更嚴格的血壓控制目標腎功能不全患者的降壓治療

腎功能不全是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素防止腎功不全進展的兩項基本要求：嚴格控制血壓(≤130/80mmHg，若尿蛋白≥1g/d，則應(yīng)更低)；降低尿蛋白水平，使其盡可能接近正常。

為了達到目標血壓，通常需要聯(lián)用多種降壓藥物高血壓與慢性腎臟疾病慢性腎臟疾病患者降壓藥物的選擇CCB在腎科降壓治療的地位降壓天使——絡(luò)活喜SystolicBP

(mmHg)平均使用的降壓藥物個數(shù)1UKPDS 144ABCD 132MDRD 127HOT 139AASK 127Trial234IDNT 140**Inadditiontostudydrug.BP=bloodpressure.

AdaptedfromAbbottKetal.JClinPharmacol.2004;44:431-438andLewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860.(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)腎性高血壓需要3種以上降壓藥物聯(lián)合用藥我國腎實質(zhì)性高血壓用藥情況的調(diào)查28.7%15.6%三種以上藥物38.2%40%二種藥物33.3%44%單一藥物血壓達標（%）%降壓藥物我國腎實質(zhì)性高血壓用藥情況的調(diào)查鈣通道阻滯劑44%ACE抑制劑 40.4%利尿劑 11.9%

受體阻滯劑

2.6%

受體阻滯劑

0.9%AT1受體拮抗劑 0.2%

長效降壓、平穩(wěn)達標腎臟保護易于聯(lián)合配伍對糖、脂肪、尿酸代謝有益/無害者腎衰、透析時使用不受限CKD理想降壓藥物鈣通道阻滯劑P<0.005ACEICCB利尿劑收縮壓下降（mmHg）AmJHypentens2001,14:241b阻滯劑常用降壓藥：CCB降壓最有效0-5-10-15-20NSNS最新歐洲高血壓指南:

CCB擁有最多的推薦聯(lián)合!ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.

眾多證明ACEI/ARB優(yōu)于對照組的試驗中，CCB在其中起了重要作用：RENNAL：77.9%聯(lián)用CCBMICROHOPE：46.3%聯(lián)用CCBHOPE:83%聯(lián)用CCBNEPHROS:ACEI+CCB半量聯(lián)合比2種單藥足量治療更能有效控制血壓、延緩腎功能進展CCB是ACEI和ARB的常用配伍藥物JulianaCN,etal.DiabetesCare.2004;27:874-9.NEnglJMed.2000;342:145-53.高血壓與慢性腎臟疾病慢性腎臟疾病患者降壓藥物的選擇CCB在腎科降壓治療的地位降壓天使——絡(luò)活喜雙氫吡啶CCB能否治療CKD高血壓？CCB擴張入球小動脈＞出球小動脈，導致囊內(nèi)壓增高和腎損害動物實驗數(shù)據(jù)及多個大型臨床研究給予了新啟迪：傳統(tǒng)認為

但有無保護作用的關(guān)鍵是能否將血壓降至目標值CCB在CKD患者降壓作用的新觀點無蛋白尿及GFR>60ml/min的患者?CCB應(yīng)該作為一線降壓藥選用?能夠減緩腎功能的進展

GFR降低但不伴有蛋白尿?CCB也作為一線降壓藥?部分患者需聯(lián)合ACEI或ARBJAmSocNephrol16:S64-S66,2005INSIGHT/ALLHAT/AASK再分析研究：CCB對腎臟保護作用的機制全身有效降壓背景下腎小球內(nèi)灌注壓明顯下降CKD時入球動脈已代償性擴張CCB以擴張入球小動脈為主，但也不同程度擴張出球小動脈動物模型證明用CCB后腎小球跨膜壓并不上升EpsteinM.CardiovascularDrugReviews,1994,12:344-356改善腎血流動力學，CCB一般不會導致高灌注CCB對腎臟保護作用的機制減少腎臟肥大調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著EpsteinM.CardiovascularDrugReviews,1994,12:344-356非血流動力學腎臟保護作用長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識長效CCB是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一如果存在ACEI或ARB使用禁忌時，應(yīng)該首選CCB來降壓治療長效CCB降壓明確，在保護腎功能、腎衰治療中具有重要地位ChineseGeneralPractice,2006.20.JensKristianMadsonJK;NephrolDialTransplant1998；13:2327-34 對照組 非洛地平組RPF：腎血漿流量GFR：腎小球濾過率6周12周6周12周300250150200RPF(ml/min)100300250150200100N=31N=30P<0.05N=27N=24P<0.01N=24P=0.05GFR(ml/min）5040302050403020N=31N=30N=27NS原因：CsA腎EC直接毒性ET為主的縮血管物質(zhì)釋放Ca++內(nèi)流細胞內(nèi)Ca++↑高血壓腎損傷內(nèi)皮細胞CCBCCB對腎臟保護作用環(huán)孢霉素A腎毒性CCB對腎臟保護作用造影劑腎毒性原因：造影劑腎血管強烈收縮對腎小管上皮直接毒性腎灌注↓ARFCCB：可以使腎血管擴張抑制Ca++內(nèi)流后，對腎小管EC有保護作用對造影劑導致的ARF的保護作用CCB對腎臟保護作用急性腎小管壞死缺血-毒素腎小管上皮細胞損傷旁分泌（TGF-α，HGF，IGF-1）內(nèi)分泌（HGF）自分泌（IGF-1，EGF，HGF，）腎小管上皮細胞再生細胞分化和形態(tài)發(fā)生腎功能恢復CCB急性腎衰腎小管上皮細胞增殖修復途徑抑制Ca++內(nèi)流CCB是糾正促紅素所導致高血壓的最佳選擇CRF為安慰劑組CRF/EPO為單獨應(yīng)用促紅素組CRF/F為單獨應(yīng)用波依定組C/E/F為聯(lián)合應(yīng)用促紅素和波依定組NiZMetal.Hypertension1998;32:724-9腎功能受損的小鼠模型接受不同的治療后治療血壓的變化血壓（mmHg）*P<0.01**P<0.05各組n=6CRF/EPOCRFC/E/FCRF/FNL6＊***********××××××＊＊＊＊＊＊543210100110120130140150150170180高血壓與慢性腎臟疾病慢性腎臟疾病患者降壓藥物的選擇CCB在腎科降壓治療的地位降壓天使——絡(luò)活喜199019931996199420002004200220032005絡(luò)活喜（苯磺酸氨氯地平）問世TOMHS：絡(luò)活喜顯著降低輕中度高血壓患者血壓，具有良好的安全性和耐受性CAPE：絡(luò)活喜顯著降低慢性穩(wěn)定性心絞痛患者有癥狀和無癥狀心肌缺血發(fā)作，作用可維持24小時以上PRAISE：絡(luò)活喜能安全用于伴重度心衰的高血壓患者PREVENT：絡(luò)活喜顯著減緩CAD患者頸動脈IMT進展，降低冠脈心血管事件ALLHAT：絡(luò)活喜在廣泛的高血壓患者群有一致的降壓效果和心血管獲益；絡(luò)活喜安全性得到最可靠的證實IDNT：絡(luò)活喜明顯降低2型糖尿病腎病患者心肌梗死的發(fā)生率VALUE：絡(luò)活喜降壓作用優(yōu)于新型ARB纈沙坦，并可顯著減少心肌梗死發(fā)生率CAMELOT/NORMALISE：絡(luò)活喜對穩(wěn)定CAD的患者能進一步顯著減少心血管事件，IVUS直觀證實可減緩冠狀動脈粥樣硬化進展ASCOT：以絡(luò)活喜為基礎(chǔ)的新型降壓聯(lián)合用藥方案顯著優(yōu)于以β阻滯劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)降壓聯(lián)合用藥方案絡(luò)活喜?

:全球處方量第一的長效CCB用最多的證據(jù)奠定了CCB在高血壓治療中的地位

氯噻酮

氨氯地平

賴諾普利

氨氯地平

賴諾普利

vs氯噻酮 vs氯噻酮 P值基線N 14,492 8,589 8,577eGFR 77.6 78.0 77.7

(mL/min/1.73m2)4年時N 8,316 4,924 4,621eGFR 70.0

75.1 70.7 <.001 .03(mL/min/1.73m2)ALLHAT：氨氯地平延緩高血壓患者腎功能惡化

顯著優(yōu)于賴諾普利和氯噻酮* BaselinemeanestimatedGFRwas78mL/min/1.73m2. ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.

血肌酐(mol/L)血尿酸(mol/L)JuliusSetal.Lancet2004;363:2022–31.373373394373360365370375380385390395400纈沙坦氨氯地平101101108103969810010210