第六章雜環(huán)類藥物的分析

TheAnalysisofHeterodrugs

第一節(jié)概述雜環(huán):環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有其他非碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)叫做雜環(huán).非碳原子,又稱雜原子,如N,S,O.共性:

(1)雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多的一大類藥物.(2)多為五元環(huán)或六元環(huán),單環(huán)或并合環(huán).(3)雜環(huán)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定,不易開環(huán),其性質(zhì)受雜原子種類、數(shù)目、位置影響.(4)雜環(huán)上取代基性質(zhì)較活潑,常用于分析.(5)含氮雜環(huán),其堿性的強(qiáng)弱往往用于分析.本章重點(diǎn)介紹吡啶類吩噻嗪類苯并二氮雜卓類.

第二節(jié)吡啶類藥物分析一、結(jié)構(gòu)分析1.

結(jié)構(gòu)：本類藥物均有吡啶環(huán)吡啶

異煙肼尼可剎米2.性質(zhì)：（1）母核能與金屬鹽反應(yīng)生成有色沉淀（2）堿性:吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質(zhì)，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）異煙肼:酰肼基有強(qiáng)還原性,且能與羰基縮合,氧化還原滴定或比色測定；（4）尼可剎米:酰胺基堿性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,用于鑒別或凱氏定N直接蒸餾測定。二、鑒別：1.

母核反應(yīng)：（1）與金屬離子反應(yīng)生成有色沉淀

a.異煙肼,尼可剎米+HgCl2→白色沉淀↓b.異煙肼+CuSO4→紅棕色↓（Cu2O）尼可剎米+CuSO4+硫氰酸鉀→淡綠色絮狀沉淀（2）開環(huán)反應(yīng)：適用于a,a’未取代，b,γ為烷基或羧基取代的。a.

戊烯二醛反應(yīng)（k?nig反應(yīng)）b.2，4-二硝基氯苯反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）2.酰肼基團(tuán)的反應(yīng)

常用的氧化劑：I2、Br2、KBrO3、AgNO3（1）還原反應(yīng)：（2）縮合反應(yīng)：與芳醛縮合形成腙，如香草醛、水楊醛、二甲氨基苯甲醛黃色λmax=380nm3.

與酸堿共熱，以降解產(chǎn)物鑒別用紅色石蕊試紙檢查1.

氧化還原滴定法：常用氧化劑有：碘、溴、溴酸鉀、高錳酸鉀、重鉻酸鉀、NaNO2、硫酸鈰等。其中碘量法，溴量法，溴酸鉀法最常用。（1）剩余碘量法：三、含量測定：以異煙肼為例。操作：

原理：CONHNH2N+2I2+5NaHCO330min38-40度

COONaN+N2+4NaI+5CO2+4H2OI2（過）+2Na2S2O32NaI+Na2S4O6討論：a.本法簡便,但因碘氧化力較弱,反應(yīng)不易完全。常因反應(yīng)時(shí)間、溫度不同有所差異；b.用于制劑分析時(shí),含有還原性賦形劑時(shí)有干擾；c.化學(xué)計(jì)量關(guān)系：(1:4)0.1mol/LI2≈3.429mgC6H7N3(2)剩余溴量法：

原理：0.1mol/LBr2

（溴酸鉀3g+溴化鉀15g→水1000ml）在稀HCl反應(yīng)條件下：KBrO3+5KBr+6HCl→Br2+6KCl+3H2O操作：

Br2（過）+KI→I2+2KBrI2+Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6討論：ChP63版曾用本法測定異煙肼a.酸度0.70～0.86mol/L，所測結(jié)果一致，高、低都會使結(jié)果偏低；b.放置時(shí)間15～30min；c.滴定溫度﹤30℃；d.測定應(yīng)在25min內(nèi)完成(3)溴酸鉀法：

操作：

原理：

等當(dāng)點(diǎn):稍過量的Br2討論：a.緩緩滴定并充分振搖,防止局部濃度過高終點(diǎn)提前；b.到終點(diǎn)后,補(bǔ)加一滴指示劑,如顏色褪去即可,否則未到終點(diǎn)；c.ChP77、85、90、95、2000均采用本法測定異煙肼（片）；d.化學(xué)計(jì)量關(guān)系：3/2T=0.01667×3/2×137.14=3.4292.比色測定：利用開環(huán)反應(yīng)或酰肼基團(tuán)與試劑呈色測定3.非水滴定法：利用吡啶環(huán)的堿性，進(jìn)行非水滴定第三節(jié)吩噻嗪類藥物分析一、結(jié)構(gòu)分析共同點(diǎn)：（1）硫氮雜蒽母核；（2）含兩個(gè)雜原子多環(huán)共軛體系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亞砜；（4）與金屬離子絡(luò)合，生成有色物，可比色測定不同點(diǎn)：R，R’取代基不同RR’鹽類藥名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl鹽酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl鹽酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl鹽酸異丙嗪二、鑒別1、特征的紫外吸收：具有三個(gè)峰值205nm、254nm和300nm附近，兩個(gè)谷220nm和280nm附近；若被氧化則有四個(gè)吸收峰，可用于判斷樣品中有無氧化物。2.顯色反應(yīng)：

(1)氧化劑：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2

(2)（可用于比色測定）三、含量測定

1、非水堿量法：吩噻嗪類藥物母核上氮原子堿性極弱,不能進(jìn)行滴定,10位取代基上N原子為堿性,可在非水介質(zhì)中以高氯酸標(biāo)準(zhǔn)液，以CV為指示劑。

2、鈰量法：

原理:適當(dāng)pH下,用硫酸鈰氧化吩噻嗪進(jìn)