Incretin調(diào)節(jié)藥物GLP-1類似物DPP-IV抑制劑注射口服給藥途徑GLP-1升高HbA1c效果體重副作用β細胞量持續(xù)性降低約1％體重減輕惡心增加？餐時性降低0.5-0.8％不確定？增加？兩類藥物的臨床比較BoyleandFreeman.JAmOsteopathAssoc.2007;107(suppl3):S10-S16目錄降糖藥物治療新靶點Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV抑制劑

Amylin類Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動劑吸入式胰島素AmylinAmylin是由胰島β細胞分泌的一種含37個氨基酸的多肽作為胰島素作用的補充，可以調(diào)節(jié)餐后葡萄糖吸收入血的速度但溶解度低，且有聚合傾向主要作用機制：減慢胃腸道排空及對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放EdelmanSV,etal.IntJClinPract.2006,60:1647–1653.Amylin及胰島素在餐后血糖平衡中的調(diào)節(jié)機制Amylin胰腺胰島素抑制餐后胰升糖素肝臟血糖組織腦減少食物攝入減緩營養(yǎng)吸收增加葡萄糖處理胃KleppingerELandVivianEM.AnnPharmacother2003;37:1082-9.Pramlintide（普林蘭肽）Amylin的25,28,29位脯氨酸取代類似物可溶且無聚合傾向推薦作為1型及2型糖尿病人餐時胰島素的補充與胰島素合用，可以改善總體血糖降低餐后血糖及血糖波動減少過度進食并有潛在減輕體重的作用KleppingerELandVivianEM.AnnPharmacother2003;37:1082-9.EdelmanS,etal.DiabetesCare2006,29:2189–2195.Pramlintide的作用（與基線值相比）MarreroDG,etal.DiabetesCare,2007,

30:210–216.終點安慰劑組Pramlintide組P值nA1c（％）體重（kg）平均每日胰島素劑量（％）餐時基礎(chǔ)總量平均餐后血糖(mg/dL)136-0.45±0.071.28±0.25-2.20±3.3318.88±6.804.44±3.39172.7±2.1130-0.37±0.07-1.50±0.33-19.05±5.1713.18±6.071.24±8.57151.3±2.2NS<0.0001<0.0005NS<0.005<0.01常見不良反應(yīng)不良事件發(fā)生率（％）事件發(fā)生頻率*惡心嘔吐腹瀉低血糖輕度中度嚴重

0－6個月

0－3個月

3－6個月29.57.25.412.04.27.21.200.600.670.04±0.020.05±0.040.03±0.03*事件數(shù)/患者年（均值±SE）KarlD,etal.DiabetesTechnolTher.2007,9:191-9.pramlintide臨床應(yīng)用注意事項可作為優(yōu)化胰島素治療仍不能達標的糖尿病人餐時胰島素的補充，可與二甲雙胍或促泌劑合用可能增加胰島素低血糖發(fā)生風險，應(yīng)慎重選擇合適病人：HbA1c<9％，應(yīng)加強自我血糖監(jiān)測對胰島素治療方案依從性良好，且對胰島素應(yīng)用非常熟練沒有無意識性低血糖史，6個月以內(nèi)無重度低血糖事件無胃病或合并應(yīng)用促胃腸蠕動的藥物餐前皮下注射，注射部位應(yīng)離胰島素注射部位至少2英寸應(yīng)采取逐步調(diào)整的步驟起始Pramlintide治療，起始劑量在1型及2型糖尿病人不同。起始時餐時胰島素劑量應(yīng)減少50％，并嚴格監(jiān)測血糖，調(diào)整胰島素劑量來優(yōu)化血糖。EdelmanSV,etal.IntJClinPract.2006,60:1647–1653.pramlintide臨床應(yīng)用評價目前尚未明確證實其明顯的應(yīng)用優(yōu)勢。增加餐時胰島素劑量更為簡便。為避免持續(xù)體重增加，pramlinitide可作為餐時胰島素的補充起一定作用。需要進一步對患者生活質(zhì)量及接受度進行評價。TaylorJRandCampbellKM.

JFamPract.2007;56(3):207-15.目錄降糖藥物治療新靶點Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV抑制劑

Amylin類Pramlintide（普林蘭肽）其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動劑吸入式胰島素選擇性KATP通道開放劑（PCO）2型糖尿病人胰島素第一時相分泌不足使肝糖生成增加，繼而導(dǎo)致β細胞分泌胰島素過多與2型糖尿病人糖耐量減退、β細胞功能衰竭有關(guān)與高血壓、炎癥、高脂血癥及動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)二氮嗪（Diazoxide）:目前用于高血壓危象的治療。通過抑制β細胞KATP通道，降低胞膜電壓及Ca2＋濃度，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。改善胰島素瘤和胰島母細胞瘤患者的高胰島素血癥。改善肥胖及糖尿病前期動物模型的高胰島素血癥，減輕體重、預(yù)防2型糖尿病。與胰島素聯(lián)合，可誘導(dǎo)β細胞休息，預(yù)防或延緩新發(fā)T1DM的進展。但SUR1選擇性不高，可能因血管副作用導(dǎo)致嚴重水腫、頭痛。BondoHJ,etal.Curr.Med.Chem.2004,11,1595–1615.AizawaT,etal.PharmacolExpTher.1995,275,194.BjorkE,etal.Diabetes.1996,45,1427.內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)及其受體拮抗劑內(nèi)源性大麻素及其受體統(tǒng)稱為EC系統(tǒng),調(diào)節(jié)食物攝取存在于大腦、參與體重控制的外周部位及邊緣系統(tǒng)和下丘腦短時間未進食后再攝食必須激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)EC系統(tǒng)主要是激活大麻素1（CB1）受體的結(jié)果給予肥胖動物選擇性CB1受體拮抗劑可減輕體重在下丘腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食物攝入增加胃腸道的飽腹感抑制周圍脂肪組織前脂肪細胞的增殖,增加脂聯(lián)素生成,減少脂肪分解增加骨骼肌對葡萄糖的攝取JensenMD.AmJMed,2007,120(9A):S25–S32目前唯一進入臨床的選擇性CB1受體拮抗劑——Rimonabant（利莫那班）一種烷基氨甲酰類似物已應(yīng)用傳統(tǒng)口服降糖藥的T2DM患者給予Rimonabant治療1年后：顯著降低HbA1c水平0.7%體重下降5.3kg,腰圍減少5.2cmHDL-C水平增加，TG水平降低符合代謝綜合征定義的患者減少副作用：惡心、頭暈、腹瀉、嘔吐、低血糖、疲勞,多輕微且短暫但因抑郁或焦慮而停止治療的幾率分別是對照組的2.5倍和3倍2006年獲歐盟批準上市，但因?qū)π睦韱栴}的副作用推遲了在FDA的申請ScheenAJ,etalfortheRIO-DiabetesStudyGroup.Lancet,2006,368(9548):1660.FernandezJR,etal.CurrOpinInvestigDrugs,2004,5:430.ChristensenR,etal.Lancet.2007,370:1706-13過氧化物酶增殖物活化受體

（PPAR）家族配體受體效應(yīng)貝特類降脂藥噻唑烷二酮類脂肪酸PPARαPPARγPPARδ脂蛋白表達過氧化酶體增殖脂質(zhì)合成糖代謝saltiolAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-69.PPARα/γ雙激動劑PPARα/γ同時激動可互為補充，預(yù)防動脈硬化抑制炎癥因子的產(chǎn)生促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，減少泡沫細胞形成直接抑制粥樣斑塊處平滑肌細胞遷移和增殖，降低斑塊的不穩(wěn)定性減輕脂質(zhì)紊亂，促進FFA吸收和分解，降低甘油三酯及總膽固醇水平目前發(fā)現(xiàn)的雙激動劑有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20種，已證實它們的上述作用。但研究發(fā)現(xiàn)，PPARα/γ雙激動劑可能導(dǎo)致心、肝、腎功能異常及動物致癌性，很多藥物的研究已終止。ZahradkaP,etal.JPharmacolExpTher,2006,317:651～659.LiAC,etal.JClinInvest,2004,114:1564～1576.BalakumarP,etal.PharmacolRes,2007,56:91–98.目錄藥物治療新靶點Incretin腸促胰島素擬似物（incretinmimetics）DDP-IV抑制劑普林蘭肽其它降糖藥KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑——RimonabantPPARαγ雙激動劑吸入式胰島素吸入胰島素發(fā)展史1924年，第一篇關(guān)注吸入胰島素的文章發(fā)表1971年，Wigley在兔子身上發(fā)現(xiàn)了吸入胰島素的降糖作用，繼而在健康人及糖尿病人身上得到證實多種短效吸入胰島素給藥系統(tǒng)已經(jīng)上市或處于臨床研發(fā)階段，長效制劑也在研發(fā)中DeGalan,etal.2006,64:319-325種類胰島素類型劑量單位劑量線性關(guān)系A(chǔ)ERxiDMSExuberaAIRTechnosphere液體胰島素干粉胰島素干粉胰島素胰島素加藥物載體1U1mg及3mg2U及6U未知是否是未知吸入胰島素在肺部的吸收肺臟是良好的藥物吸收部位表面積大（成人約100m2）膜通透性高血流豐富最佳顆粒大小是1.5-2.5pm較大的顆粒沉積于氣管支氣管較小的顆粒易被呼出大約6-10％的吸入胰島素經(jīng)過呼吸道粘膜進入體循環(huán)，屏氣不影響其生物利用度。SetterSM,etal.ClinTherapeutics,2007,29:795-813.Exubera?胰島素吸入器重組DNA（rDNA）來源噴霧胰島素干粉大而輕的粉末顆粒60％為胰島素裝在小的水泡里室溫下是穩(wěn)定的霧狀胰島素平均直徑約3μm，易于在小泡沉積兩種