2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院翁孝剛病理生理學(xué)機(jī)制演化

從“三重奏”到“惡兆八重奏”T2DM的病理生理機(jī)制最初為肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取削減引發(fā)的胰島素反抗胰島β細(xì)胞功能受損DeFronzo教授認(rèn)為除了這三個(gè)方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過(guò)程三重奏不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素反抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增加，游離脂肪酸〔FFA〕釋放入血增多，成為T(mén)2DM的第4種病理生理機(jī)制FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位,它能夠引起β細(xì)胞胰島素分泌缺陷增加肝糖輸出削減肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取精粹的五重奏——腸促胰素〔GLP-1〕作用減弱腸促胰島素效應(yīng)減弱IGT及T2DM患者餐后GLP-1分泌削減糖依靠性胰島素釋放肽(GIP)水平上升使得GLP-1類(lèi)似物應(yīng)運(yùn)而生鋒利參差的六重奏

割裂的七重奏胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者根底胰高血糖素水平增高,會(huì)導(dǎo)致根底肝糖輸出增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸取增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸取與鈉依靠性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸取增加中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂下丘腦在調(diào)整能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。爭(zhēng)論顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且到達(dá)最大抑制的時(shí)間明顯延遲。DeFronzo教授將全部這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱(chēng)為糖尿病生理病理“惡兆八重奏”“八重奏”進(jìn)一步提示了2型糖尿病病理生理的簡(jiǎn)潔性,為臨床用藥帶來(lái)了新的思考T2DM治療現(xiàn)狀——血糖把握不抱負(fù)T2DM以胰島素反抗及β細(xì)胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。β細(xì)胞功能在病程中漸漸衰退,但初始衰退遠(yuǎn)早于預(yù)期。有爭(zhēng)論覺(jué)察,處于IGT階段的患者,β細(xì)胞功能喪失已高達(dá)80%。T2DM治療現(xiàn)狀——血糖把握不抱負(fù)蓋德(Gaede)等爭(zhēng)論覺(jué)察,僅有15%的患者到達(dá)糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%的把握目標(biāo)UKPDS爭(zhēng)論隨訪6年后覺(jué)察,現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能轉(zhuǎn)變T2DM自然病程2023年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ADOPT爭(zhēng)論顯示,羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計(jì)失敗率分別為15%、21%和34%現(xiàn)行T2DM治療策略對(duì)血糖把握的總體效果不抱負(fù)。

T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案

T2DM血糖把握不抱負(fù)的緣由現(xiàn)行方案保守,遵循“階梯式”原則,血糖長(zhǎng)期把握不佳,當(dāng)患者不得不使用胰島素治療時(shí),β細(xì)胞功能已嚴(yán)峻衰退未實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷β細(xì)胞功能衰竭的新藥胰島素作為治療的最終手段,無(wú)視早期胰島素治療可使患者盡快到達(dá)良好的血糖把握,消退葡萄糖毒性作用,局部恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌,疼惜胰島β細(xì)胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。T2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授認(rèn)為需用多種藥物聯(lián)合訂正T2DM的多種病理生理缺陷對(duì)T2DM的治療應(yīng)當(dāng)基于的病因,而不只是簡(jiǎn)潔的降低HbA1c必需在T2DM自然病程早期賜予干預(yù),阻擋β細(xì)胞功能衰竭T2DM治療新模式

基于病理生理機(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類(lèi)似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管疼惜作用，GLP-1類(lèi)似物和吡格列酮可以疼惜β細(xì)胞功能，二甲雙胍和GLP-1類(lèi)似物則能夠抵消TZD引起的體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔(dān)憂(yōu)發(fā)生低血糖等不良反響3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮好處，有望HbA1c<6.0%促進(jìn)胰島素分泌磺脲類(lèi)，格列奈類(lèi)雙胍類(lèi)，胰島素噻唑烷二酮類(lèi)增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類(lèi)延緩碳水化合物的吸取α糖苷酶抑制劑雙胍類(lèi)，胰島素噻唑烷二酮類(lèi)抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝降糖藥不同的根底：作用機(jī)制不同GLP-1在人體中的效用:腸促胰素調(diào)整血糖的作用機(jī)制心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類(lèi)/胰島素?zé)oUKPDS爭(zhēng)論：2型糖尿病防治新策略SELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn)平穩(wěn)Smooth早期Early長(zhǎng)期Long-term有效Effective聯(lián)合Combination降低總危急TotalRiskReduction平穩(wěn)把握血糖——Smooth降低高血糖避開(kāi)低血糖減輕血糖波動(dòng)低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C

水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪爭(zhēng)論FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2023,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001低血糖患者心臟缺血大事明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)爭(zhēng)論DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2023.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間大事數(shù)相比全部大事胸痛/心梗心電圖特殊發(fā)生大事數(shù)N/A低血糖無(wú)快速波動(dòng)的正常血糖高血糖**降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類(lèi)：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋(píng)?）降血糖藥：磺脲類(lèi)可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素早期把握血糖——Early消退胰島糖毒性削減微血管并發(fā)癥UKPDS30年?duì)幷撔陆Y(jié)果公布再次指引:VOL359NOSep早期嚴(yán)格血糖把握全面改善預(yù)后UKPDS完畢后隨訪結(jié)果

HbA1c的變化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲類(lèi)/胰島素

vs.常規(guī)治療ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2023;359(15):1618-20早期血糖把握所帶來(lái)的連續(xù)效應(yīng)(LegacyEffect)

強(qiáng)化治療(磺脲類(lèi)/胰島素)顯著削減大血管微血管大事綜合終點(diǎn) 1997 2007任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)

RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心梗

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2023;359(15):1618-20 對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，承受藥物進(jìn)展強(qiáng)化治療的患者,不但還能夠降卑微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),而且也能降低長(zhǎng)期大血管大事及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。提示應(yīng)及早進(jìn)展降糖治療。UKPDS爭(zhēng)論30年結(jié)果帶來(lái)的臨床啟發(fā)長(zhǎng)期把握血糖——Long-term

改善代謝記憶效應(yīng)訂正血管毒性作用VADT爭(zhēng)論：

心血管大事發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VADT爭(zhēng)論中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管大事風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系Steno-2爭(zhēng)論:13年結(jié)果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管大事59%NEnglJMed2023,358:580-91包含降壓，降脂，降糖的多因素干預(yù)治療策略有效——削減血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者的依從性

聯(lián)合——抑制血糖把握的障礙，疼惜胰島β細(xì)胞功能降低總危急——標(biāo)準(zhǔn)治療，各項(xiàng)達(dá)標(biāo)中國(guó)2型糖尿病的把握目標(biāo)〔中國(guó)指南〕指

標(biāo)目標(biāo)值血糖（mmol/L）

空腹4.4～6.1非空腹4.4～8.0HbA（%）<6.5血壓（mmHg）<130/80TC（mmol/L）<4.5HDL-C（mmol/L）>1.0TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）<2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男女<2.5（22mg/g）<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/天）主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）150飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI<24中國(guó)2型糖尿病防治指南-治療流程患者依從性差時(shí)推舉用一天一次的磺脲類(lèi)藥物飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>